田茂強(qiáng)，趙靜，楊冰竹，雷文婷，陳靜，李娟，郎長(zhǎng)會(huì)，束曉梅

離子通道與多種細(xì)胞的電活動(dòng)相關(guān)，導(dǎo)致癲癇及運(yùn)動(dòng)障礙的基因多數(shù)與離子通道相關(guān)[1]。編碼Na+通道α1亞基的SCN1A基因(OMIM* 182389)主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)，參與神經(jīng)遞質(zhì)釋放及調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞興奮性，是較早發(fā)現(xiàn)的與癲癇相關(guān)的基因之一，該基因突變常導(dǎo)致Dravet綜合征，使用Na+通道阻滯劑治療可使該綜合征患者癲癇發(fā)作加重[2]。有研究顯示SCN1A突變還可導(dǎo)致非Dravet綜合征癲癇，甚至非癇性發(fā)作，但缺乏特征性基因型-表型關(guān)系，導(dǎo)致臨床診斷困難[3]。本文報(bào)道1例SCN1A基因突變，表現(xiàn)為癲癇及非癇性發(fā)作、經(jīng)Na+通道阻滯劑治療部分有效的患者，總結(jié)其臨床癥狀、遺傳學(xué)及腦電圖(EEG)特征，以拓寬臨床醫(yī)生對(duì)SCN1A突變基因型-表型關(guān)系的認(rèn)識(shí)。

1 病例報(bào)告

患兒，男，9月余，因“反復(fù)發(fā)作性癥狀9個(gè)月”就診。患兒共有3種發(fā)作類型，第一種發(fā)作類型在出生3 d即出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為睡眠中突然肢體屈曲，雙上肢上抬，呼吸暫停，伴或不伴口周發(fā)紺，持續(xù)1～2 min緩解，緩解后劇烈哭鬧，7～10次/d。同期EEG未見(jiàn)明顯發(fā)作期圖形(20日齡)?？紤]診斷：(1)癲癇可疑；(2)陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙可疑。試用維生素B6(50 mg/d)治療5 d無(wú)效，加用丙戊酸鈉口服液25 mg/(kg·d)治療1月余，患兒發(fā)作性癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)。復(fù)查EEG(54日齡)捕獲到2次發(fā)作，發(fā)作期EEG表現(xiàn)為癥狀前2～4 s出現(xiàn)中線區(qū)(Fz、Cz、Pz)低波幅9 Hz～10 Hz快波節(jié)律(圖1，A-B)，考慮為癲癇性發(fā)作。排除其他病因后確診為癲癇，故加用奧卡西平聯(lián)合抗驚厥治療，加量至27 mg/(kg·d)時(shí)發(fā)作減少至2～3次/d，最長(zhǎng)可3 d無(wú)發(fā)作。

注：A～B為第1種發(fā)作類型發(fā)作期EEG[癥狀前數(shù)秒先出現(xiàn)低波幅快波節(jié)律(虛線框標(biāo)示)，發(fā)作期干擾太大無(wú)法判斷]，C～D為第2種發(fā)作類型發(fā)作期EEG[監(jiān)測(cè)到肢體抖動(dòng)兩下兩次(箭頭所示)，均為非癇性發(fā)作]。圖1 患兒不同時(shí)期發(fā)作期EEG

個(gè)人史G2P2，足月剖腹產(chǎn)，患兒出生時(shí)體質(zhì)量4 900 g，無(wú)窒息搶救史。家族史陰性。

輔助檢查：血常規(guī)、血糖、肝腎功能、電解質(zhì)及血乳酸正常，血尿代謝篩查無(wú)異常；心臟彩超(-)、心電圖正常。頭顱磁共振 (4月齡)正常。

結(jié)合患兒早發(fā)癲癇，無(wú)結(jié)構(gòu)、急性炎癥及代謝紊亂病因，因此考慮癲癇病因?yàn)橄忍煨钥赡苄源螅?jīng)遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書，采集患兒及父母外周血進(jìn)行基因全外顯子測(cè)序。結(jié)果顯示(3月齡)SCN1A雜合突變(NM_001165963.4:c.485C>T(p.Thr162Ile)，父母該位點(diǎn)為野生型(圖2)，為新生突變。該變異在ClinVar數(shù)據(jù)庫(kù)中有1次疑似致病性收錄[4]，在ExAC、gnomAD、千人基因組亞洲人群數(shù)據(jù)庫(kù)中沒(méi)有收錄，3種變異預(yù)測(cè)軟件(SIFT、Polyphen2及MutationTaster)提示該變異為有害性突變。經(jīng)ACMG(美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì))評(píng)級(jí)，該突變被評(píng)為疑似致病性突變(PS2+PM2+PP2+PP3)。

圖2 患兒本家系SCN1A一代測(cè)序峰圖

發(fā)現(xiàn)SCN1A致病性突變后停用奧卡西平，患兒發(fā)作加重，每日7～8次。同時(shí)出現(xiàn)新的發(fā)作類型：第2種發(fā)作類型表現(xiàn)為多在睡眠中出現(xiàn)的驚跳樣動(dòng)作，單下或連續(xù)數(shù)下，復(fù)查EEG證實(shí)為非癇性發(fā)作(圖1，C-D)；第3種發(fā)作類型為過(guò)度運(yùn)動(dòng)：突然雙側(cè)肢體“使勁”樣動(dòng)作或伴下肢蹬踏，伴呻吟和(或)哭鬧，可持續(xù)約40～50 min左右，不伴面色青紫，此種發(fā)作共2～3次，EEG未捕獲到此種發(fā)作?？紤]診斷為SCN1A譜系?。?1)癲癇，局灶性發(fā)作繼發(fā)全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作；(2)陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。治療上予奧卡西平小劑量加回[20 mg/(kg·d)]，發(fā)作明顯減少。因癲癇未控制及較多的運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)作，故就診于外院，予減停丙戊酸鈉及奧卡西平，加用左乙拉西坦[44 mg/(kg·d)]抗驚厥治療，但第2種發(fā)作類型仍較頻繁,第3種發(fā)作類型偶發(fā)，故漸加用托吡酯及氯巴占聯(lián)合抗癲癇治療。隨訪至9月齡(2022年3月1日)，近2個(gè)月未觀察到第1種發(fā)作類型，第2種發(fā)作類型每2～3 d發(fā)作1次。發(fā)育落后明顯，以運(yùn)動(dòng)落后顯著，抬頭可，仍不能獨(dú)坐，能逗笑，追聲追物可。體格檢查：頭圍44 cm，體質(zhì)量9.5 kg，抬頭可，無(wú)特殊面容，皮膚無(wú)色素脫失斑、牛奶咖啡斑，心肺腹無(wú)異常，四肢肌張力稍高，病理征陰性。目前用藥劑量為左乙拉西坦5 mL/d[52.6 mg/(kg·d)]、托吡酯75 mg/d[7.8 mg/(kg·d)]及氯巴占7.5 mg/d[0.78 mg/(kg·d)]。

2 討論

SCN1A定位于2q24.3，編碼神經(jīng)元電壓門控Na+通道 Nav1.1，具有4個(gè)同源結(jié)構(gòu)域(DI-DIV)，每個(gè)結(jié)構(gòu)域包含6個(gè)跨膜區(qū)(S1-S6)，其中S4為電壓感受區(qū)，該區(qū)域的突變通常導(dǎo)致功能缺失(loss of function,LOF)而產(chǎn)生較重的癲癇表型如Dravet綜合征[2,5-6]。在動(dòng)物模型研究中也證實(shí)SCN1A通過(guò)LOF性突變影響GABA 能神經(jīng)元功能而導(dǎo)致癲癇[5-6]。關(guān)于SCN1A突變效應(yīng)的研究顯示除LOF致病外，功能獲得性 (gain of function,GOF) 以及混合效應(yīng)突變也可導(dǎo)致SCN1A譜系病[3]。SCN1A疾病譜系病包括嚴(yán)重的癲癇如Dravet 綜合征、嬰兒癲癇伴游走性局灶性發(fā)作、輕型自限性癲癇、藥物反應(yīng)性癲癇如全面性癲癇伴熱性驚厥加癥(GEFS+)，還可伴多種類型的非癇性運(yùn)動(dòng)障礙[7-10]。本文患兒雖然為早發(fā)癲癇，但患兒無(wú)熱敏感現(xiàn)象，癲癇發(fā)作對(duì)藥物反應(yīng)良好，分析可能的原因?yàn)樵撏蛔冊(cè)谕ǖ赖腄I的S2區(qū)，為非電壓感受區(qū)而導(dǎo)致較輕的癲癇表型，但該患兒伴有發(fā)育落后及難以控制的非癇性肌陣攣樣發(fā)作，仍需繼續(xù)延長(zhǎng)隨訪時(shí)間以觀察患兒病情進(jìn)展。

對(duì)于常見(jiàn)的SCN1A突變導(dǎo)致癲癇一般不推薦使用Na+通道阻滯劑，因其可能加重癲癇發(fā)作。但研究發(fā)現(xiàn)基因突變效應(yīng)即功能型(LOF、GOF及混合性突變)決定表型及對(duì)治療反應(yīng)，對(duì)于GOF患者，Na+通道治療可能有效。目前已報(bào)道1 200多種SCN1A突變類型[11]，在這些突變中觀察到某些規(guī)律如截?cái)嘈酝蛔兂．a(chǎn)生LOF而導(dǎo)致Dravet綜合征，但這些突變?nèi)匀狈σ粚?duì)一基因型-表型關(guān)系，因?yàn)椴糠?LOF 也可導(dǎo)致良性傾向的癲癇如GEFS+[12]。而且，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)即便SCN1A錯(cuò)義GOF突變也可導(dǎo)致比Dravet綜合征更嚴(yán)重、早發(fā)的進(jìn)行性癲癇性腦病，伴運(yùn)動(dòng)障礙包括舞蹈手足徐動(dòng)、肌張力障礙及非癲癇性肌陣攣等，研究者認(rèn)為符合上述表現(xiàn)者被命名為發(fā)育性癲癇-運(yùn)動(dòng)障礙性腦病[3,13]。本文患兒起病早，伴腦病表現(xiàn)，雖然癲癇控制較好，但運(yùn)動(dòng)障礙控制差，發(fā)育落后明顯，符合發(fā)育性癲癇-運(yùn)動(dòng)障礙性腦病的表現(xiàn)。結(jié)合該患兒癲癇發(fā)作對(duì)奧卡西平治療部分有效，提示該錯(cuò)義突變可能為GOF。既往關(guān)于SCN2A的研究提示，3個(gè)月內(nèi)起病的患兒提示為GOF，對(duì)Na+通道阻滯劑有效，而起病年齡越晚則越可能是LOF[2,14]。目前關(guān)于SCN1A的研究還未發(fā)現(xiàn)類似規(guī)律，需在今后進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)突變功能型的研究，以得出相應(yīng)規(guī)律。

癲癇和陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙是由皮層、皮層-基底節(jié)連接或小腦功能短暫異常導(dǎo)致神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)障礙所致。這兩種短暫性、發(fā)作性疾病通常由通道離子基因突變引起[1,15]。SCN1A除在皮層高表達(dá)外，在基底節(jié)及小腦也有較高表達(dá)，這種腦區(qū)表達(dá)特點(diǎn)進(jìn)一步為SCN1A突變導(dǎo)致發(fā)育性癲癇-運(yùn)動(dòng)障礙性腦病提供了理論基礎(chǔ)。除SCN1A外，目前還報(bào)道了多個(gè)基因突變可導(dǎo)致癲癇合并運(yùn)動(dòng)障礙，包括SCN8A、DEPDC5、SLC16A2、PNKD、KCNMA1、SLC2A1、SCN2A及ATP1A2等[1]。由于癇性發(fā)作與非癇性發(fā)作常同時(shí)在該類患者中發(fā)生，加之低齡兒童EEG特點(diǎn)，導(dǎo)致識(shí)圖困難，進(jìn)一步加劇了鑒別的難度。本文患兒早期的發(fā)作性癥狀為癇性發(fā)作，但卻缺乏典型發(fā)作期圖形，提醒臨床醫(yī)生對(duì)于低齡兒發(fā)作需結(jié)合患兒發(fā)作癥狀仔細(xì)反復(fù)讀圖，尋找發(fā)作前后輕微的EEG變化。

總之，SCN1A基因型-表型關(guān)系值得深入研究，發(fā)育性癲癇-運(yùn)動(dòng)障礙性腦病，一種更為嚴(yán)重的癲癇性腦病，可能是SCN1A突變的表型之一。對(duì)于早發(fā)非Dravet綜合征型癲癇患者，可考慮盡早試用Na+通道阻滯劑治療。