孟彬彬，張蕾，吳鋒，繆世軍

（1.南通市第二人民醫(yī)院耳鼻咽喉科，江蘇南通 226002；2.南通市第二人民醫(yī)院影像科，江蘇南通 226002；3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬蘇州九龍醫(yī)院，江蘇蘇州 215028）

鼻咽癌是我國(guó)高發(fā)頭頸部惡性腫瘤之一，統(tǒng)計(jì)資料顯示，超過80%的鼻咽癌發(fā)生于中國(guó)，嚴(yán)重影響公民健康[1]。放療是鼻咽癌的首選治療方式，可將放射劑量最大限度地集中于靶區(qū)，殺滅腫瘤細(xì)胞[2]。 近年來調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity modulated radiation therapy, IMRT）技術(shù)的應(yīng)用，增加了腫瘤病灶的照射劑量且減少了周圍危及器官的受照射劑量，顯著提高了鼻咽癌患者的生存率和生活質(zhì)量。常規(guī)磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）通常用于鼻咽癌治療前TNM 分期，鮮有應(yīng)用于療效評(píng)估。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像（dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging, DCEMRI）是一種反映腫瘤組織血管通透性與血流灌注的影像技術(shù)，可在分子水平對(duì)腫瘤進(jìn)行評(píng)價(jià)，目前，已應(yīng)用于對(duì)多種惡性腫瘤的診斷及放射治療效果的評(píng)估[3-5]。本研究分析DCE-MRI 對(duì)初診鼻咽癌患者IMRT 預(yù)后的評(píng)估效果，以期為臨床提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年1月—2021年12月南通市第二人民醫(yī)院收治的鼻咽癌患者82 例作為研究對(duì)象。其中，男性54 例，女性28 例；年齡32～75 歲，平均（64.58±8.41）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～75 歲；②初次確診，經(jīng)病理診斷證實(shí)；③92 福州分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳa 期；④血常規(guī)及肝、腎、肺功能正常；⑤卡氏（Karnofsky, KPS）評(píng)分≥70 分；⑥均行IMRT。排除標(biāo)準(zhǔn)：①一般情況差，無法平臥；②存在嚴(yán)重并發(fā)癥或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；③心、肝、腎、腦等主要器官嚴(yán)重功能障礙；④存在放射治療禁忌證；⑤放射治療期間發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或因其他原因無法堅(jiān)持完成放療者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 DCE-MRI 檢查方式采用3.0 T Skyra MRI掃描儀（德國(guó)西門子股份公司），應(yīng)用Turbo FLASH序列，以T2WI 橫斷位為參考，選取病灶最大層面作為中心。設(shè)置掃描參數(shù)：重復(fù)時(shí)間（repetition time, TR）/回波時(shí)間（echo time, TE）：199 ms/1.05 ms；縱向弛豫時(shí)間（longitudinal relaxation time, T1）：100 ms；視野（field of view, FOV）：260 mm×210 mm；矩陣：128×96；翻轉(zhuǎn)角度：200°；層厚：6 mm；間距：1.2 mm；層數(shù)：10；時(shí)間分辨率：4 s；成像時(shí)間：360 s，共計(jì)90 個(gè)時(shí)相。第5 個(gè)時(shí)相掃描完成后經(jīng)肘前靜脈以4 mL/s 的速率團(tuán)注二乙烯三胺五乙酸釓（Gd-DTPA），總量0.2 mmol/kg。最后行常規(guī)增強(qiáng)T1WI 橫斷位、冠狀位及矢狀位掃描，增強(qiáng)掃描用脂肪抑制T1WI 掃描。采用nordic ICE 軟件處理DCE-MRI 原始數(shù)據(jù)，將多翻轉(zhuǎn)角與掃描序列圖像導(dǎo)入后，取顱內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段，在血管中勾畫圓形動(dòng)脈輸入函數(shù)（artery input function, AIF）感興趣區(qū)（region of interest, ROI），獲取該區(qū)域中時(shí)間濃度曲線，然后根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)Extended Tofts Linear 雙室模型，在病灶最大截面上勾畫出ROI，計(jì)算反映血管通透性及血管內(nèi)外間隙容積的定量參數(shù)Ktrans、Kep、Ve、Vp。在西門子工作站上得出表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, ADC），勾畫ROI 時(shí)參照動(dòng)態(tài)圖像的ROI，由3 位醫(yī)師各自進(jìn)行ROI 勾畫，取結(jié)果的平均值。

1.2.2 IMRT根據(jù)ICRU50 號(hào)與ICRU60 號(hào)報(bào)告勾畫靶區(qū)。原發(fā)灶大體腫瘤體積、高危臨床靶體積、低危臨床靶體積處方劑量分別為66.65～69.75 Gy、60.00～66.65 Gy、54.00～55.80 Gy，均分30～31 次執(zhí)行。

1.2.3 近期療效評(píng)價(jià)IMRT 結(jié)束后3 個(gè)月根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1 進(jìn)行評(píng)價(jià)[6]。完全緩解：所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解：所有目標(biāo)病灶直徑總和比基線減少≥30%；疾病進(jìn)展：目標(biāo)病灶最大直徑總和比基線增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定：目標(biāo)病灶變化介于部分緩解與疾病進(jìn)展之間。將完全緩解患者視為治愈，設(shè)置為良好組；將部分緩解、疾病穩(wěn)定視為殘留，與疾病進(jìn)展同設(shè)置為不良組。

1.2.4 臨床資料收集患者臨床資料，包括年齡、性別構(gòu)成、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、家族史、高血壓、糖尿病、高脂血癥、貧血、病理類型、原發(fā)灶大小、T 分期、N 分期、咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、顱神經(jīng)損傷、顱底骨質(zhì)破壞、頸動(dòng)脈鞘區(qū)受侵、聯(lián)合化療

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；繪制受試者工作特征（ROC）曲線；影響因素的分析采用多因素逐步Logistic 回歸模型。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 IMRT前后DCE-MRI掃描結(jié)果

IMRT 前病灶T1WI 呈均勻或不均勻低信號(hào)，T2WI 呈不均勻高信號(hào)；腫塊不均勻強(qiáng)化，病灶側(cè)咽隱窩消失，咽旁間隙消失或模糊，增強(qiáng)后可清楚地觀察到病灶的范圍、形態(tài)及鄰近組織侵犯情況；IMRT 后行DCE-MRI，52 例病灶消失（63.41%），且殘留病灶邊界變得清晰，侵犯范圍縮小。良好組患者52 例，不良組30 例。見圖1。

圖1 IMRT前后DCE-MRI掃描結(jié)果

2.2 兩組IMRT 前DCE-MRI 參數(shù)比較

良好組與不良組Ktrans、Kep比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），不良組較良好組縮短；良好組與不良組Ve、Vp比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組IMRT前DCE-MRI參數(shù)比較 （±s）

表1 兩組IMRT前DCE-MRI參數(shù)比較 （±s）

組別良好組不良組t 值P 值n Ve Vp 52 30 Ktrans/min 0.29±0.03 0.18±0.02 17.896 0.000 Kep/min 0.83±0.12 0.59±0.06 10.223 0.000 0.49±0.05 0.50±0.06 0.810 0.420 0.88±0.09 0.90±0.10 0.931 0.355

2.3 兩組臨床資料比較

兩組年齡、性別構(gòu)成、BMI、家族史、高血壓、糖尿病、高脂血癥、病理類型、N 分期、顱神經(jīng)損傷、顱底骨質(zhì)破壞、頸動(dòng)脈鞘區(qū)受侵、聯(lián)合化療比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組貧血、原發(fā)灶大小為超腔、T 分期、咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），不良組較良好組升高。見表2。

表2 兩組臨床資料的比較

2.4 影響初診鼻咽癌患者IMRT 預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素

以預(yù)后不良（無= 0，有= 1）為因變量，以貧血、原發(fā)灶大小、咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、T 分期、Ktrans和Kep為自變量（賦值見表3），進(jìn)行多因素逐步Logistic 回歸分析，α入=0.05，α出=0.10。結(jié)果顯示：貧血[=1.732（95% CI：1.269，2.194）]，原發(fā)灶大小為超腔[=1.489（95% CI：1.254，1.724）]，咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[=2.659（95% CI：2.013，3.305）]，T 分期為T3、T4[=3.504（95% CI：1.987，5.022）]，Ktrans[=5.865（95% CI：3.145，8.585）]和Kep[=3.142（95% CI：2.412，3.873）]均為初診鼻咽癌患者IMRT 預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表4。

表3 賦值表

表4 初診鼻咽癌IMRT患者預(yù)后不良影響因素的多因素逐步Logistic回歸分析參數(shù)

2.5 DCE-MRI參數(shù)對(duì)初診鼻咽癌患者IMRT預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC 結(jié)果顯示，Ktrans預(yù)測(cè)初診鼻咽癌患者IMRT預(yù)后不良的最佳截?cái)嘀禐?.22 min，預(yù)測(cè)預(yù)后不良的AUC 為0.728（95% CI：0.618，0.820），敏感性為80.00%（95% CI：0.754，0.846），特異性為82.69%（95% CI：0.792，0.862）；Kep預(yù)測(cè)初診鼻咽癌患者IMRT 預(yù)后不良的最佳截?cái)嘀禐?.71 min，預(yù)測(cè)預(yù)后不良的AUC 為0.746（95% CI：0.637，0.835），敏感性為76.67%（95% CI：0.698，0.836），特異性為75.00%（95% CI：0.671，0.829）；兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)預(yù)后不良的AUC 為0.762（95% CI：0.655，0.849），敏感性為76.67%（95% CI：0.712，0.821），特異性為88.46%（95%CI：0.804，0.965）。見表5和圖2。

表5 Ktrans、Kep單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)初診鼻咽癌患者IMRT預(yù)后的預(yù)測(cè)效能分析

圖2 Ktrans、Kep單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)初診鼻咽癌患者IMRT預(yù)后的ROC曲線

3 討論

鼻咽癌是鼻咽部上皮細(xì)胞被病菌感染所致的病變，位于顱底，且病變位置復(fù)雜，癌細(xì)胞容易發(fā)生浸潤(rùn)性擴(kuò)散，因此放療可在該病治療中獲取較好的效果。CT 與MRI 是臨床常用的影像學(xué)診斷技術(shù)，盡管可觀察到鼻咽部病灶形態(tài)、侵犯范圍及區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但在反映細(xì)胞功能學(xué)、分子生物學(xué)信息以及血流動(dòng)力學(xué)等方面存在一定難度，從而影響鼻咽癌局部分期的準(zhǔn)確性[7]。在治療前通常通過觀察病灶周圍惡性侵犯所導(dǎo)致的水腫或/和迂曲的靜脈叢對(duì)鼻咽癌進(jìn)行分期，DCE-MRI 可對(duì)其進(jìn)行較好的區(qū)分，水腫表現(xiàn)為病灶周圍無明顯的強(qiáng)化區(qū)，迂曲的靜脈叢則表現(xiàn)為與病灶周圍靜脈相連[8-9]。近年來MRI 功能成像、高場(chǎng)MRI 技術(shù)不斷進(jìn)步，DCE-MRI 定量參數(shù)、半定量參數(shù)更加豐富，為臨床提供了更多病灶微血管組織生成、周圍組織微循環(huán)灌注等信息，進(jìn)一步增加了評(píng)估方式的多樣性與準(zhǔn)確性。

本研究結(jié)果顯示，與良好組比較，不良組IMRT 前Ktrans值、Kep值顯著降低，貧血，原發(fā)灶大小為超腔，T 分期為T3、T4，咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移構(gòu)成比均顯著升高，且經(jīng)Logistic 回歸分析顯示，貧血，原發(fā)灶大小為超腔，咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，T 分期為T3、T4，Ktrans、Kep均為初診鼻咽癌患者IMRT 預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。分析原因?yàn)椋孩俜ρ跫?xì)胞是腫瘤生長(zhǎng)過程中既可保持增殖活力又對(duì)放射線抗拒的細(xì)胞，約占腫瘤細(xì)胞的10%～20%，是放療效果的重要影響因素[10]。貧血將導(dǎo)致機(jī)體血氧含量減少，在該種情況下腫瘤細(xì)胞中乏氧細(xì)胞數(shù)量增加，加重了乏氧細(xì)胞對(duì)放療的抗性，降低療效。②鼻咽癌表現(xiàn)為浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，原發(fā)灶越大意味著發(fā)病時(shí)間越長(zhǎng)，疾病分期越晚，在IMRT 中靶區(qū)邊緣難以獲取有效照射劑量，從而影響療效。③T 分期增加是復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的高危因素，可較好地預(yù)測(cè)腫瘤短期內(nèi)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是IMRT 治療失敗的主要模式，與既往研究一致[11]。④鼻咽部淋巴結(jié)組織豐富，腫瘤細(xì)胞易轉(zhuǎn)移至頸深上組淋巴組織，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤病灶血氧供應(yīng)差，乏氧細(xì)胞比例增加，對(duì)放射線抗拒性較強(qiáng)，易發(fā)生殘留。⑤Ktrans是對(duì)比劑從血管內(nèi)到血管外細(xì)胞外間隙的容積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)，由腫瘤血流、內(nèi)皮通透性及表面積共同決定。高Ktrans提示要評(píng)估的組織類型具有較高的通透性，對(duì)比劑滲入血管外細(xì)胞外間隙幾乎不受限制，對(duì)血藥依賴性較強(qiáng)的放療更為敏感，此時(shí)Ktrans大致與單位體積組織的血流灌注相等。低Ktrans的區(qū)域因血管灌注及血管通透性較差，易發(fā)生缺血、壞死，放療敏感性也較差。目前有國(guó)外研究認(rèn)為Ktrans是預(yù)測(cè)放療預(yù)后的有效指標(biāo)，MARTENS 等[12]研究發(fā)現(xiàn)DCE-MRI 的高血管通透性（Ktrans）是頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者局部復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)指標(biāo)，治療前的Ktrans與療效明顯相關(guān)，高Ktrans提示預(yù)后良好。Kep衍生于Ktrans，是指對(duì)比劑從EES 回流至血管的速率，其值高提示存在于癌組織區(qū)域的微血管具有較高的通透性，對(duì)比劑回流至血管的速度加快。Ve表示對(duì)比劑在EES 的分布容積，與組織的病理結(jié)構(gòu)關(guān)系密切，Vp表示血管內(nèi)容積。目前臨床關(guān)于Ve、Vp與腫瘤療效的關(guān)聯(lián)研究尚存在一定分歧。LIU 等[13]在關(guān)于DCE-MRI 定量參數(shù)對(duì)局部晚期宮頸鱗狀細(xì)胞癌同步放化療療效預(yù)測(cè)的研究中發(fā)現(xiàn)，Ve、Vp與腫瘤消退率呈正相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)局部晚期宮頸鱗狀細(xì)胞癌治療反應(yīng)的潛在指標(biāo)。LI 等[14]采用DCE-MRI 和擴(kuò)散加權(quán)MRI 參數(shù)圖對(duì)乳腺癌新輔助化療的療效進(jìn)行預(yù)測(cè)的結(jié)果顯示，完全緩解患者與殘留患者治療前Ve、Vp比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中，良好組與不良組IMRT 前Ve、Vp比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往研究存在一定差異，分析原因可能與不同的治療方式、不同部位的腫瘤生物學(xué)行為等有關(guān)。

本研究ROC 曲線結(jié)果顯示，Ktrans、Kep預(yù)測(cè)初診鼻咽癌患者IMRT 預(yù)后不良的最佳截?cái)嘀捣謩e為0.22 min 和0.71 min，單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)預(yù)后不良的AUC 分別為0.728、0.746、0.762，提示Ktrans、Kep單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)初診鼻咽癌患者IMRT 預(yù)后均有較高的預(yù)測(cè)效能。因此，IMRT 前Ktrans、Kep可作為初診鼻咽癌患者近期療效評(píng)估指標(biāo)，為患者的個(gè)性化治療與治療方案修正提供依據(jù)。此外，DCEMRI 不會(huì)對(duì)人體造成電離輻射損傷，且影像豐富、清晰，有助于醫(yī)護(hù)人員準(zhǔn)確判斷病變性質(zhì)，安全可靠[15-16]。

綜上所述，DCE-MRI 參數(shù)Ktrans、Kep對(duì)初診鼻咽癌患者IMRT 預(yù)后具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，可為臨床個(gè)體化治療及治療方案的修正提供依據(jù)。