廖黎黎 徐勝男 許光輝 汝磊

骨關(guān)節(jié)炎 ( osteoarthritis，OA ) 是一種主要累及膝關(guān)節(jié)的退行性疾病，主要特征是關(guān)節(jié)軟骨逐步退化和滑膜液特性改變，導(dǎo)致彈性黏度降低。年齡在 60 歲以上男性發(fā)病率為 10%，女性發(fā)病率為13%。迄今為止，尚未有治療策略能夠逆轉(zhuǎn)膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎 ( knee osteoarthritis，KOA ) 軟骨退化和改變其疾病自然進程。治療主要目標(biāo)是有效降低膝關(guān)節(jié)疼痛、改善關(guān)節(jié)活動能力和功能障礙，主要治療方法包括物理治療、口服藥物治療、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射療法、微創(chuàng)關(guān)節(jié)鏡治療和關(guān)節(jié)置換術(shù)。透明質(zhì)酸是滑膜液和軟骨主要成分，調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)微環(huán)境穩(wěn)態(tài)。因此，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸鈉可以增加 KOA 患者關(guān)節(jié)潤滑和滑膜液黏度、促進正常透明質(zhì)酸合成、抑制蛋白多糖降解、鎮(zhèn)痛和抗炎等作用。KOA 診療指南推薦關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸鈉，同時也推薦糖皮質(zhì)激素治療 KOA。此外，100 多萬例 KOA 患者研究數(shù)據(jù)顯示，38% 的 KOA 患者會接受關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素治療。最新薈萃分析證實，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素能早期降低膝關(guān)節(jié)疼痛并改善功能。因此，國內(nèi)學(xué)者將透明質(zhì)酸鈉與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用。但是，對聯(lián)合治療方案研究缺乏更多臨床數(shù)據(jù)且該研究未進行臨床對照研究。因此，選取我院在 2020 年 10 月至 2021 年 1 月收治的 KOA患者進行臨床隨機對照研究，報道如下。

資料與方法

一、納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 年齡 ≥ 65 歲者；( 2 ) 符合KOA 診斷標(biāo)準(zhǔn)者；( 3 ) Kellgren-Lawrence 分級Ⅱ～Ⅲ 級者；( 3 ) 既往經(jīng)外敷、按摩等物理治療無效者；( 4 ) 至少 3 個月時間存在有癥狀 KOA 表現(xiàn)者；( 5 ) 膝關(guān)節(jié)疼痛視覺模擬評分 ( visual analogue scale，VAS ) ≥ 3 分者。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 糖皮質(zhì)激素過敏者；( 2 ) 局部或全身感染，近期接種減毒活疫苗者；( 3 ) 控制不良的 2 型糖尿病者；( 4 ) 風(fēng)濕性疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎等者；( 5 ) 凝血障礙，使用抗凝劑，使用雙重抗血小板治療者；( 6 ) 膝關(guān)節(jié)既往創(chuàng)傷或手術(shù)史或惡性腫瘤等者；( 7 ) 過度內(nèi)翻 / 外翻膝關(guān)節(jié)畸形，肥胖 [ 體質(zhì)量指數(shù) ( body mass index，BMI ) ≥ 30 ] 者；( 8 ) 數(shù)據(jù)缺失或不完整者。

二、一般資料

本研究共納入 60 例 KOA 患者。根據(jù) 1∶1 隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組，每組各 30 例。兩組患者臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (＞ 0.05 )( 表 1 )。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過。

表 1 兩組患者臨床資料比較 ( n = 30 )Tab.1 Comparison of clinical data of the two groups ( n = 30 )

三、方法

超聲檢查：患者平臥，充分暴露患側(cè)膝關(guān)節(jié)，探頭檢查膝關(guān)節(jié)表面及髕上囊，勿擠壓膝關(guān)節(jié)滑膜。觀察膝關(guān)節(jié)滑膜形態(tài)及反應(yīng)，測量關(guān)節(jié)積液量。為保證試驗結(jié)果一致性，超聲檢查均由 1 人操作。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射：患者仰臥位，膝關(guān)節(jié)伸直，髕骨上緣與髕骨內(nèi)外側(cè)緣的交點為兩點，斜向髕股關(guān)節(jié)中心，常規(guī)消毒，鋪巾，5 ml 注射器按超聲觀察到的進針方向邊進針邊回抽，超聲引導(dǎo)下，以 45°角穿刺，超聲下見到穿刺針準(zhǔn)確到達(dá)穿刺部位。穿刺進入關(guān)節(jié)腔后抽出關(guān)節(jié)積液，保持原位不變注入藥物，注射完畢后消毒敷料貼覆蓋穿刺部位，被動活動膝關(guān)節(jié)數(shù)次，使藥物均勻分布于關(guān)節(jié)軟骨及滑膜表面。若雙側(cè) KOA，根據(jù)較嚴(yán)重一側(cè)治療。觀察組：第 1 周注射透明質(zhì)酸 1 支 ( 玻璃酸鈉注射液，25 mg / 2.5 ml )；第 2 周注射透明質(zhì)酸 1 支 + 糖皮質(zhì)激素 1 支 ( 地塞米松磷酸鈉注射液，5 mg / 1 ml )；第3 周注射透明質(zhì)酸 1 支。對照組：第 1 周注射透明質(zhì)酸 1 支 ( 玻璃酸鈉注射液，25 mg / 2.5 ml )；第 2 周注射透明質(zhì)酸 1 支；第 3 周注射透明質(zhì)酸 1 支。

四、療效評估

1. 主要療效評估：采用西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎 ( Western Ontario McMaster University Osteoarthritis，WOMAC ) 指數(shù)評估患者術(shù)前、術(shù)后1 個月 ( T1，第 1 周注射完成后 1 個月 )、術(shù)后 3 個月( T2，第 1 周注射完成后 3 個月 )、術(shù)后 6 個月 ( T3，第 1 周注射完成后 6 個月 ) OA 嚴(yán)重程度。WOMAC指數(shù)由 24 個項目組成，分為 3 個分量表，分別測量疼痛 ( 5 個項目，評分范圍 0～20 分 )、僵硬 ( 2 個項目，評分范圍 0～8 分 ) 和身體功能 ( 17 個項目，評分范圍 0～68 分 )。將 3 個歸一化的子量表值相加，得到歸一化的 WOMAC 總分，評分越高骨關(guān)節(jié)炎程度越嚴(yán)重。改善率 = [ 術(shù)后評分 ( T1、T2 及 T3 ) -術(shù)前評分 ] / 術(shù)前評分×100%。改善率有效評價標(biāo)準(zhǔn)：＜ 25% 為無效，≥ 25% 為有效。

2. 次要療效評估：Lequesne 指數(shù) ( Lequesne index ) 評估患者病情及膝關(guān)節(jié)功能狀態(tài)。Lequesne指數(shù)包括 3 個部分內(nèi)容：疼痛或不適評分，分?jǐn)?shù)范圍 0～8 分，臨床癥狀疼痛越重則分?jǐn)?shù)越高；行走距離評分，分?jǐn)?shù)范圍 1～8 分，行走越困難則分?jǐn)?shù)越高；每日活動能力評分，分?jǐn)?shù)范圍 0～8 分，活動能力越受限則分?jǐn)?shù)越高。總分范圍 1～24 分，分?jǐn)?shù)越高表示病情程度和功能狀態(tài)情況越嚴(yán)重?；颊邔δ繕?biāo)膝關(guān)節(jié)的整體評價 ( patient global assessment，PTGA ) 是評估最近 1 周內(nèi)患者對疾病病情活動性的總體主觀評價，0 分代表完全活動，總體病情評估非常好到 10 分的病情高度活動，總體病情評估非常差。此外，對患膝進行屈膝活動度檢查。次要療效評估時間點為術(shù)前、T1、T2、T3。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、兩組患者臨床效果評估

觀察組在 T1 時間點，WOMAC-疼痛、WOMAC-僵硬、WOMAC-功能、WOMAC-總分、Lequesne 指數(shù)、PTGA 分?jǐn)?shù)低于對照組 (＜ 0.05 )，屈膝活動度高于對照組 (＜ 0.05 ) ( 表 2 )。

表 2 兩組患者臨床效果評估 ( n = 30 )Tab.2 Comparison of clinical outcomes between the two groups( n = 30 )

二、兩組患者治療前后改善率評估

在 T1 時間點，觀察組改善率高于對照組 (＜0.05 ) ( 表 3 )。

表 3 兩組患者治療前后改善率比較 ( n = 30 )Tab.3 Comparison of improvement rate before and after treatment in two groups of patients ( n = 30 )

三、兩組患者治療前后 WOMAC-總分差值比較

在 T2、T3 與 T1 時間點，觀察組 WOMAC-總分差值低于對照組 (＜ 0.05 )；在 T3 與 T2 時間點，觀察組患者 WOMAC-總分差值低于對照組患者 (＜0.05 ) ( 圖 1 )。

四、典型病例超聲檢查隨訪結(jié)果

觀察組患者能在術(shù)后 1 個月看到膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)積液明顯減少，滑膜反應(yīng)減輕；而在對照組中，膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)積液減少速度不及觀察組患者，還能觀察到較輕程度滑膜反應(yīng)。在術(shù)后 6 個月超聲檢查隨訪結(jié)果中，觀察組患者與對照組患者膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)積液及滑膜反應(yīng)均減輕 ( 圖 2 )。

圖 1 兩組患者治療前后 WOMAC-總分差值比較Fig.1 Comparison of WOMAC-total score difference between the two groups before and after treatment

圖 2 a：對照組患者，女，67 歲，左側(cè) KOA，Kellgren-Lawrence分級 Ⅱ 級，超聲檢查左側(cè)膝關(guān)節(jié)，腔內(nèi)示 4.6 cm×1.6 cm 液暗區(qū)，邊界清，內(nèi)透聲欠佳，滑膜增厚，滑膜面毛糙；b：術(shù)后 1 個月檢查左側(cè)膝關(guān)節(jié)，腔內(nèi)示 2.8 cm×0.7 cm 液暗區(qū)，邊界欠清，形態(tài)不規(guī)則，內(nèi)透聲良好，滑膜面稍毛糙，欠光滑；c：術(shù)后 6 個月檢查左側(cè)膝關(guān)節(jié)，周圍探及少許液暗區(qū)，內(nèi)透聲良好，滑膜未見增厚；d：觀察組患者，女，71 歲，右側(cè) KOA，Kellgren-Lawrence 分級 Ⅲ 級，超聲檢查右側(cè)膝關(guān)節(jié)，腔內(nèi)示 4.4 cm×1.4 cm 液暗區(qū)，邊界清，內(nèi)透聲欠佳，滑膜輕度增厚；e：術(shù)后 1 個月檢查右側(cè)膝關(guān)節(jié)，腔內(nèi)示 1.4 cm×0.4 cm 液暗區(qū)，邊界欠清，形態(tài)不規(guī)則，內(nèi)透聲良好，滑膜面欠光滑；f：術(shù)后 6 個月檢查右側(cè)膝關(guān)節(jié)，周圍探及少許液暗區(qū)，內(nèi)透聲良好，滑膜未見增厚Fig.2 a: The control group, female, 67 years old, left KOA, Kellgren-Lawrence grade Ⅱ. Ultrasound examination of the left knee joint. The cavity showed a 4.6 cm × 1.6 cm dark liquid area, clear boundary, poor internal sound transmission, thickened membrane and rough synovial surface; b: The left knee joint was examined 1 month after the operation; the cavity showed a 2.8 cm × 0.7 cm dark liquid area, unclear boundary,irregular shape, good sound transmission and slightly rough synovial surface; c: The left knee joint was examined 6 months after the operation; less dark fluid area was detected around it; the internal sound transmission was good, and the synovial membrane was not thickened; d: Observation group, female, 71 years old, right KOA, Kellgren-Lawrence grade Ⅲ. Ultrasound examination of the right knee joint. The cavity showed 4.4 cm × 1.4 cm dark liquid area, clear boundary, poor internal sound transmission, thickened membrane and rough synovial surface; e: The right knee joint was examined 1 month after the operation; the cavity showed a 1.4 cm × 0.4 cm dark liquid area, the boundary was not clear, the shape was irregular, the internal sound transmission was good, and the synovial surface was not smooth; f: The right knee joint was examined 6 months after the operation. Less dark fluid area was detected around it; the internal sound transmission was good, and the synovial membrane was not thickened

討 論

在缺乏根治性方法的情況下，KOA 對我國醫(yī)療保健構(gòu)成重大經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。與手術(shù)方法相比，保守治療措施被用來減輕膝關(guān)節(jié)疼痛程度、改善其功能和延遲手術(shù)，這些治療方法費用更低，住院時間更短；也被證明是安全和有效地改善 KOA 癥狀。這項研究旨在探討超聲引導(dǎo)下對關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療 KOA 效果，并與單獨注射透明質(zhì)酸進行臨床對照。正如預(yù)期那樣，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素能早期減輕 KOA 疼痛程度及改善膝關(guān)節(jié)功能。但在中期時，并沒有表現(xiàn)出任何臨床優(yōu)勢。本研究結(jié)果可為關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療 KOA 的臨床應(yīng)用提供參考。

關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射療法是治療 KOA 的一種非手術(shù)替代措施，透明質(zhì)酸和糖皮質(zhì)激素是兩種最常見注射藥物。在隨機對照試驗中，透明質(zhì)酸和糖皮質(zhì)激素的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射均顯示出較好治療效果。透明質(zhì)酸是一種糖胺聚糖分子，存在于膝關(guān)節(jié)內(nèi)，為滑膜液提供黏彈性。在 KOA 發(fā)生及進展過程中，滑膜液降解，表現(xiàn)為透明質(zhì)酸分布降低和平均分子量減少，與關(guān)節(jié)疼痛和功能障礙有關(guān)。注射透明質(zhì)酸可以提高關(guān)節(jié)腔潤滑度，改善關(guān)節(jié)生物力學(xué)。雖然已知透明質(zhì)酸在關(guān)節(jié)腔內(nèi)的停留時間只有 2～3 天，但注射后持續(xù)數(shù)周的治療效果延長效應(yīng)表明，一定有其它作用機制參與其中。大致機制：通過滑膜成纖維細(xì)胞刺激透明質(zhì)酸和細(xì)胞外基質(zhì)成分的內(nèi)源性合成，減少軟骨中蛋白多糖丟失和降低軟骨細(xì)胞凋亡，通過減少促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生降低透明質(zhì)酸降解，減少疼痛介質(zhì)合成及誘導(dǎo)；通過減震作用保護關(guān)節(jié)囊，提供的緩沖能吸收關(guān)節(jié)內(nèi)壓力和振動。糖皮質(zhì)激素治療 KOA 的大致機制：強大抗炎和免疫抑制作用，直接作用于核類固醇受體，中斷炎癥和免疫級聯(lián)；降低血管通透性，抑制炎癥細(xì)胞積聚、吞噬、中性粒細(xì)胞超氧化物、金屬蛋白酶和金屬蛋白酶激活物產(chǎn)生，阻止多種炎癥介質(zhì)合成和分泌；糖皮質(zhì)激素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可以保護關(guān)節(jié)軟骨，抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解并促進細(xì)胞外基質(zhì)分子合成，還能夠刺激軟骨細(xì)胞增生；通過抑制關(guān)節(jié)內(nèi)金屬蛋白酶合成，控制軟骨分解代謝。

研究表明，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素的短期益處比安慰劑或透明質(zhì)酸更有效，能早期緩解疼痛且持續(xù)長達(dá) 3 周。但透明質(zhì)酸在較長時間內(nèi)治療效果更優(yōu)越，臨床效果可持續(xù) 6～12 個月，這表明外源性透明質(zhì)酸引發(fā)的生物反應(yīng)有助于長期療效。但透明質(zhì)酸需要更長時間起效來緩解疼痛。雖然兩種干預(yù)措施單獨使用時存在時效或療效局限性，但聯(lián)合使用可充分緩解 KOA 患者癥狀。在這項研究中透明質(zhì)酸鈉與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用患者在 T1 時間點，WOMAC-疼痛、WOMAC-僵硬、WOMAC-功能、WOMAC-總分、Lequesne 指數(shù)、PTGA 分?jǐn)?shù)低于對照組患者，屈伸活動度高于對照組患者，之后隨訪點，兩組患者上述指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。表明，聯(lián)合使用措施能在早期有緩解 KOA 患者疼痛及改善膝關(guān)節(jié)功能，中期效果相當(dāng)。

通過 WOMAC-總分，本研究量化治療后的改善率，證實聯(lián)合使用措施在早期有更高改善率。T2、T3 與 T1 時間點 WOMAC-總分差值比較證實，聯(lián)合使用措施患者 WOMAC-總分差值低于對照組患者，而在 T3 與 T2 時間點，WOMAC-總分差值比較無統(tǒng)計學(xué)差異。這證明糖皮質(zhì)激素的臨床效果起效快，透明質(zhì)酸鈉臨床效果起效慢。值得一提的是，糖皮質(zhì)激素治療 KOA 一直存在爭議，雖然可以短期內(nèi)緩解疼痛，但可能具有潛在關(guān)節(jié)炎病變風(fēng)險。糖皮質(zhì)激素給藥對肌肉骨骼組織有不良影響，如減少膠原合成，抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，影響細(xì)胞活力。此外，雖然關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素并發(fā)癥不常見，但也存在關(guān)節(jié)感染，關(guān)節(jié)軟骨加速退化和軟骨下不全骨折風(fēng)險。因此，為了規(guī)避更多潛在不良風(fēng)險，讓患者獲益更多。聯(lián)合使用措施方案中，筆者只注射糖皮質(zhì)激素一次。這項研究并未根據(jù)膝關(guān)節(jié)體表定位盲穿注射藥物，而是超聲引導(dǎo)下關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，可顯著提高關(guān)節(jié)間隙內(nèi)注射準(zhǔn)確性，檢測滑膜反應(yīng)，直接提高患者的臨床結(jié)果和成本效益比。本研究存在幾個局限性。首先，這項研究作為初步探索性研究，樣本較少，對研究結(jié)果可能產(chǎn)生影響；其次，這項研究僅隨訪 6 個月，缺乏長期治療效果數(shù)據(jù)；最后，WOMAC 評分結(jié)果會受主觀體驗，使結(jié)果產(chǎn)生偏差。

綜上所述，本研究證實超聲引導(dǎo)下透明質(zhì)酸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療 KOA 的早期療效較好，優(yōu)于單獨關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸。