王鳳燕 侯健 張道強(qiáng) 宮琪 劉傳杰 韓志浩青島大學(xué)附屬威海市中心醫(yī)院消化科，威海 600；青島市即墨區(qū)人民醫(yī)院CT-MR中心，青島 6600；青島大學(xué)附屬威海市中心醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)研究室，威海 600；青島大學(xué)附屬威海市中心醫(yī)院影像科，威海 600

惡性梗阻性黃疸是指惡性腫瘤壓迫或侵犯肝內(nèi)或肝外膽管，導(dǎo)致膽道狹窄、膽汁排泄受阻、血清膽紅素含量上升，最終出現(xiàn)黃疸［1-2］。其主要原因?yàn)槠鹪从谝认佟⒛懝?、壺腹周圍的惡性腫瘤［3］，以及淋巴瘤和轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)等［4］。此病因起病隱匿，早期診斷較為困難，所以出現(xiàn)癥狀時(shí)多為晚期，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)［5］，生存率較低［6-7］。

對(duì)于那些不能耐受傳統(tǒng)外科手術(shù)的患者，可以選擇一種創(chuàng)傷小、預(yù)后好的治療方法［8-10］，那就是經(jīng)皮肝穿膽道引流術(shù)（percutaneous transhepatic cholangio drainage，PTCD）。它不僅可大大降低傳統(tǒng)外科手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率［11-12］，而且可顯著延長(zhǎng)患者生存期［13-14］。然而，PTCD作為一項(xiàng)有創(chuàng)的治療手段，術(shù)后也會(huì)產(chǎn)生一些并發(fā)癥，其中最常見(jiàn)的并發(fā)癥為膽系感染，發(fā)生率為15%～46%［15-16］，若處理不當(dāng)，進(jìn)而會(huì)導(dǎo)致術(shù)后急性死亡。因此，對(duì)其危險(xiǎn)因素進(jìn)行早期辨識(shí)和及時(shí)介入，臨床價(jià)值不言而喻。

目前，部分學(xué)者就危險(xiǎn)因素進(jìn)行了相關(guān)研究，但所涉及的因素種類繁多且缺乏共性，甚至部分因素存在明顯爭(zhēng)議。查閱中外文數(shù)據(jù)庫(kù)，未發(fā)現(xiàn)相關(guān)主題的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta分析。因此，本研究旨在通過(guò)meta分析，匯總惡性梗阻性黃疸患者PTCD術(shù)后發(fā)生膽道感染的危險(xiǎn)因素，進(jìn)而為有效預(yù)防提供數(shù)據(jù)支撐。

資料與方法

1、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究對(duì)象為惡性梗阻性黃疸PTCD術(shù)后患者；暴露因素為危險(xiǎn)因素；疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)為術(shù)后膽系感染；研究類型包括病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)法從文中提取有效結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)；重復(fù)文獻(xiàn)；無(wú)法獲取全文；無(wú)術(shù)后膽系感染診斷標(biāo)準(zhǔn)；質(zhì)量差、可信度低（如：統(tǒng)計(jì)結(jié)果錯(cuò)誤）。

2、文獻(xiàn)檢索

檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)（PubMed、Embase、Cochrane、Web of Science）、中文數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM、CNKI、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)），時(shí)間設(shè)定為：建庫(kù)以來(lái)至2022年4月，由2名研究者獨(dú)立完成。

中文檢索詞：腫瘤、癌癥、惡性腫瘤、惡性、瘤；膽汁淤積、梗阻、阻塞、膽管梗阻、膽管阻塞；黃疸、黃花菜銹病、黃銹病；經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)、PTCD、經(jīng)皮經(jīng)肝膽管引流、經(jīng)皮肝穿刺膽管引流、經(jīng)皮經(jīng)肝膽管引流術(shù)、經(jīng)皮肝穿刺膽管引流術(shù)、經(jīng)皮肝穿刺膽道引流；術(shù)后、手術(shù)后；感染、炎癥、發(fā)熱、急相反應(yīng)；危險(xiǎn)因素、影響因素、病因、相關(guān)因素。

英文檢索詞：neoplasms/tumor/neoplasm/neoplasia/cancer/malignant neoplasm/malignancy/malignancies/neoplasm，malignant/cholestasis/cholestases/biliary stasis/bile duct obstruction/duct obstruction，bile/obstruction，bile duct/jaundice/icterus/hemolytic jaundice/postoperative period/period，postoperative/postoperative periods/risk factors/factor，risk/risk factor/population at risk/populations at risk/score，risk/risk factor score/score，risk factor。

3、文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取

按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，由2人獨(dú)立進(jìn)行篩選、資料提取，如果遇到意見(jiàn)分歧，通過(guò)協(xié)商解決，必要時(shí)聽(tīng)取第三方意見(jiàn)。提取數(shù)據(jù)：第一作者姓名、發(fā)表年份、標(biāo)題、研究類型、對(duì)照來(lái)源、感染組例數(shù)、對(duì)照組例數(shù)、總例數(shù)、術(shù)后感染發(fā)生率、危險(xiǎn)因素（有2篇及以上的文獻(xiàn)報(bào)道才進(jìn)行合并效應(yīng)量）。

4、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)和質(zhì)量控制

根據(jù)2名評(píng)估人員，利用文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）對(duì)擬納入的文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，并達(dá)成共識(shí)。評(píng)估的內(nèi)容可劃分為3個(gè)方面：一是研究群體選擇，二是組間可比性，三是暴露因素測(cè)量。2名評(píng)估人員在不同時(shí)間抽取文獻(xiàn)的原始數(shù)據(jù)，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算、合并、對(duì)比、修正。

5、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，利用CochraneQ檢驗(yàn)與I2相結(jié)合對(duì)異質(zhì)性檢驗(yàn)進(jìn)行分析，如果P＞0.05或I2＜50%，認(rèn)為同質(zhì)，選擇固定效應(yīng)模型；如果P≤0.05或I2≥50%，認(rèn)為異質(zhì)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，合并OR值及其95%CI，合并后P＜0.05的因素與術(shù)后膽系感染有關(guān)。之后進(jìn)行敏感性分析，如果改變模型后，結(jié)果無(wú)實(shí)質(zhì)改變（出現(xiàn)相反結(jié)論），則表明結(jié)果較為穩(wěn)定。

結(jié)果

1、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

從8大數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索到122篇文獻(xiàn)。先閱讀題目及摘要，剔除個(gè)案、綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)meta分析、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、研究?jī)?nèi)容不吻合和內(nèi)容重復(fù)的文獻(xiàn)，初步獲得14篇文獻(xiàn)。閱讀全文后，根據(jù)研究?jī)?nèi)容是否吻合、數(shù)據(jù)是否符合研究等標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步篩選，最終納入6篇中文文獻(xiàn)（病例總數(shù)819例，病例組237例，對(duì)照組582例）。文獻(xiàn)篩選過(guò)程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

2、納入文獻(xiàn)基本資料及質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)均為病例對(duì)照研究，運(yùn)用NOS對(duì)納入文獻(xiàn)的3個(gè)方面進(jìn)行全面的評(píng)估。結(jié)果顯示，其中高質(zhì)量（≥7分）文獻(xiàn)4篇，見(jiàn)表1。

表1 惡性梗阻性黃疸PTCD術(shù)后膽系感染危險(xiǎn)因素納入文獻(xiàn)基本資料

3、主要危險(xiǎn)因素的meta分析結(jié)果

根據(jù)納入文獻(xiàn)的研究?jī)?nèi)容以及可參考的文獻(xiàn)數(shù)，選擇了年齡≥60歲、既往膽道手術(shù)史、術(shù)前肝功能C級(jí)、膽道外引流留置＞1個(gè)月、高位膽道梗阻和膽道再狹窄6個(gè)危險(xiǎn)因素進(jìn)行meta分析，見(jiàn)表2。

表2 惡性梗阻性黃疸PTCD術(shù)后膽系感染危險(xiǎn)因素meta分析結(jié)果

3.1、各因素對(duì)惡性梗阻性黃疸PTCD術(shù)后膽系感染的影響

3.1.1、年齡≥60歲P=0.04，I2＞50%，存在明顯異質(zhì)。因?yàn)橹挥?篇文獻(xiàn)，所以無(wú)法進(jìn)行亞組分析或回歸分析，故采用隨機(jī)效應(yīng)合并效應(yīng)量，Z=1.57，P=0.12，提示“年齡≥60歲”不是惡性梗阻性黃疸PTCD術(shù)后膽系感染發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)應(yīng)OR值的95%CI橫跨無(wú)效豎線，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖2。

圖2 年齡≥60歲與惡性梗阻性黃疸經(jīng)皮肝穿膽道引流術(shù)術(shù)后膽系感染發(fā)生的森林圖

3.1.2、既往膽道手術(shù)史P=0.38，I2=0，無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)合并，Z=4.49，P＜0.05，提示“既往膽道手術(shù)史”是惡性梗阻性黃疸PTCD術(shù)后膽系感染發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)圖3。

圖3 既往膽道手術(shù)史與惡性梗阻性黃疸PTCD術(shù)后膽系感染發(fā)生的森林圖

3.1.3、術(shù)前肝功能C級(jí)P=0.66，I2=0，無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)合并，Z=6.01，P＜0.05，提示“術(shù)前肝功能C級(jí)”是惡性梗阻性黃疸PTCD術(shù)后膽系感染發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)圖4。

圖4 術(shù)前肝功能C級(jí)與惡性梗阻性黃疸經(jīng)皮肝穿膽道引流術(shù)術(shù)后膽系感染發(fā)生的森林圖

3.1.4、膽道外引流留置＞1個(gè)月P=0.88，I2=0，無(wú)異質(zhì)性，運(yùn)用固定效應(yīng)合并，Z=8.59，P＜0.05，提示“膽道外引流留置＞1個(gè)月”是惡性梗阻性黃疸PTCD術(shù)后膽系感染發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)圖5。

圖5 膽道外引流留置＞1個(gè)月與惡性梗阻性黃疸經(jīng)皮肝穿膽道引流術(shù)術(shù)后膽系感染發(fā)生的森林圖

3.1.5、高位膽道梗阻P=0.04，I2＞50%，異質(zhì)性明顯，因?yàn)橹挥?篇文獻(xiàn)，所以無(wú)法進(jìn)行亞組分析或回歸分析，采用隨機(jī)效應(yīng)合并，Z=3.35，P＜0.05，提示“高位膽道梗阻”是惡性梗阻性黃疸PTCD術(shù)后膽系感染發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)圖6?！暗臀荒懙拦Ｗ琛钡奈墨I(xiàn)數(shù)量少于2篇，無(wú)法合并效應(yīng)量，故無(wú)法進(jìn)一步分析。

圖6 高位膽道梗阻與惡性梗阻性黃疸PTCD術(shù)后膽系感染發(fā)生的森林圖

3.1.6、膽道再狹窄P=0.01，I2＞50%，異質(zhì)性明顯，因?yàn)橹挥?篇文獻(xiàn)，所以無(wú)法進(jìn)行亞組分析或回歸分析，故采用隨機(jī)效應(yīng)合并，Z=2.79，P＜0.05，提示“膽道再狹窄”是惡性梗阻性黃疸PTCD術(shù)后膽系感染發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)圖7。

圖7 膽道再狹窄與惡性梗阻性黃疸經(jīng)皮肝穿膽道引流術(shù)術(shù)后膽系感染發(fā)生的森林圖

3.2、敏感性分析 通過(guò)改變數(shù)據(jù)模型的方式進(jìn)行敏感性分析，其中，“年齡≥60歲”因素的分析結(jié)果發(fā)生實(shí)質(zhì)性改變，P=0.002，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明這個(gè)因素不穩(wěn)定，有待進(jìn)一步關(guān)注；其他因素的統(tǒng)計(jì)結(jié)果無(wú)實(shí)質(zhì)性改變，較為穩(wěn)定。見(jiàn)表2。

討論

在膽道介入治療過(guò)程中，膽系感染常常發(fā)生［23-24］。牛洪濤等［21］認(rèn)為PTCD術(shù)后膽系感染更容易發(fā)生于惡性腫瘤患者，因其身體一般狀況較差［25］。首先，大多數(shù)患者處于惡性腫瘤中晚期，同時(shí)往往具有高齡、營(yíng)養(yǎng)不良、凝血功能降低等特點(diǎn)；其次，在病程進(jìn)展過(guò)程中，膽源性肝損害導(dǎo)致高膽紅素血癥［26］，進(jìn)而刺激細(xì)胞毒性反應(yīng)的發(fā)生；再者，惡性腫瘤患者自身的細(xì)胞和體液免疫受損［27］，進(jìn)一步削弱了其免疫能力［28-29］。

“既往膽道手術(shù)”病史的患者發(fā)生術(shù)后膽系感染的概率是無(wú)既往膽道手術(shù)史患者的4.42倍。范小斌等［17］、牛洪濤等［21］認(rèn)為，膽道手術(shù)屬于侵入性操作，會(huì)導(dǎo)致膽道黏膜、免疫屏障不同程度破壞，抗感染能力下降，外界或膽汁已經(jīng)存在的細(xì)菌進(jìn)入膽道會(huì)增加感染的發(fā)生；同時(shí)，膽總管壺腹部功能受損，增加了膽汁菌癥的發(fā)生概率，更容易導(dǎo)致術(shù)后膽道感染的發(fā)生［30］。

“術(shù)前肝功能C級(jí)”的患者發(fā)生術(shù)后膽系感染的概率是其他肝功能分級(jí)的11.62倍。“Child-Pugh標(biāo)準(zhǔn)”是一種量化評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，其中，膽紅素和白蛋白是其2個(gè)重要的評(píng)分指標(biāo)?！癈級(jí)患者”術(shù)前高膽紅素血癥及低蛋白血癥，使患者的抗感染的能力顯著下降［19-21］，所以容易在PTCD術(shù)后并發(fā)膽道感染。這提示我們，可以考慮通過(guò)術(shù)前補(bǔ)充白蛋白、改善營(yíng)養(yǎng)狀況等方式來(lái)改善肝功能，從而降低膽道感染的發(fā)生。

“膽道外引流留置＞1個(gè)月”的患者發(fā)生術(shù)后膽系感染的概率是“膽道外引流留置≤1個(gè)月”的8.39倍。分析原因如下：第一，留置膽道外引流管作為一項(xiàng)侵入性操作，對(duì)周圍組織造成持續(xù)性破壞；第二，留置時(shí)間延長(zhǎng)導(dǎo)致生物膜的風(fēng)險(xiǎn)增加，它通過(guò)降低抗菌藥物的敏感性使機(jī)體發(fā)生感染［19-20］。這一結(jié)果表明，為了降低膽道感染的發(fā)生，情況穩(wěn)定后，盡快拔出外引流管是一種正確的選擇。

“膽道再狹窄”的患者發(fā)生術(shù)后膽系感染的概率是未出現(xiàn)膽道再狹窄的8.07倍。PTCD術(shù)后膽道再狹窄將導(dǎo)致膽道引流不暢，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，膽道內(nèi)細(xì)菌繁殖逐漸增多，更易于發(fā)生膽道感染［19-20］。這提示我們，應(yīng)該進(jìn)一步提高PTCD手術(shù)技巧，減少手術(shù)區(qū)域瘢痕形成，加強(qiáng)術(shù)后引流管護(hù)理，盡量降低膽道再狹窄的發(fā)生［31］。

不確定因素分析：首先，“年齡≥60歲”是否為獨(dú)立影響因素不確定。范小斌等［17］、朱飚等［18］均認(rèn)為年齡因素是術(shù)后膽系感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，初步分析無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是經(jīng)過(guò)敏感性分析之后，結(jié)果出現(xiàn)實(shí)質(zhì)性改變，所以這個(gè)因素的價(jià)值需要進(jìn)一步關(guān)注。其次，“膽道梗阻位置”是否是術(shù)后發(fā)生膽系感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，目前存在明顯爭(zhēng)議。彭波等［19］、滕春雨［20］認(rèn)為“高位膽道梗阻”是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，黃可等［22］的研究結(jié)論恰好相反，認(rèn)為“低位膽道梗阻”是獨(dú)立危險(xiǎn)因素?？赡芗{入文獻(xiàn)的樣本量小是導(dǎo)致這種結(jié)果的重要原因，因此，有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)。

當(dāng)然，本研究也存在一定的局限性：第一，納入因素種類多，情況復(fù)雜，無(wú)法對(duì)所有因素都匯總分析；第二，由于國(guó)內(nèi)外目前對(duì)此病的研究文獻(xiàn)有限，最終納入的文獻(xiàn)只有6篇，對(duì)于評(píng)估發(fā)表偏倚的意義不大，所以未進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，還有待今后多中心、大樣本、高質(zhì)量臨床研究加以驗(yàn)證。

綜上所述，惡性梗阻性黃疸患者PTCD術(shù)后發(fā)生膽系感染的危險(xiǎn)因素可以分為不可調(diào)整因素、可調(diào)整因素和不確定因素。不可調(diào)整的危險(xiǎn)因素包括既往膽道手術(shù)史?？烧{(diào)整的危險(xiǎn)因素包括術(shù)前肝功能C級(jí)、膽道外引流留置＞1個(gè)月、膽道再狹窄。不確定因素包括年齡≥60歲和膽道梗阻位置。針對(duì)這些危險(xiǎn)因素，采取相應(yīng)的預(yù)防措施，一定能夠有效降低PTCD術(shù)后膽系感染的發(fā)生。

作者貢獻(xiàn)聲明王鳳燕撰寫論文、對(duì)學(xué)術(shù)內(nèi)容的重要方面進(jìn)行關(guān)鍵修改等；侯健參與資料的整理與分析等；張道強(qiáng)參與資料的整理與分析等；宮琪參與資料的整理與分析等；劉傳杰參與資料的整理與分析等；韓志浩對(duì)最終要發(fā)表的論文版本進(jìn)行全面的審閱和把關(guān)等