趙柳燕 宋守君 薛海波

1濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，濱州 256603；2濱州醫(yī)學院煙臺附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，煙臺 264000

近年來，甲狀腺癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)逐年增加的趨勢［1］。根據(jù)病理類型甲狀腺癌可分為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）、未分化型甲狀腺癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC）以及甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）。DTC包括了乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）和濾泡狀甲狀腺癌（follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC）。大多數(shù)DTC患者經(jīng)過標準治療（包括手術(shù)、131I治療以及促甲狀腺素抑制治療）預后良好，但仍有部分發(fā)生局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移。在這些患者中，有2/3的患者由于甲狀腺細胞基底膜中鈉/碘轉(zhuǎn)運體（sodium iodide symporter，NIS）表達功能障礙甚至喪失，逐漸失去攝碘能力，被稱為放射性碘難治性分化型甲狀腺癌（radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer，RAIR-DTC），其10年生存率低于10%［2］。MTC患者因缺乏NIS［3］，無法從131I治療中獲益，故其主要治療方法為手術(shù)切除。對于發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移而無法手術(shù)的MTC患者而言，5年生存率為28%［4］。ATC是一種罕見并且極具侵襲性的甲狀腺惡性腫瘤，僅占所有甲狀腺癌的1%～2%，其5年生存率僅為7%［4］。對于RAIR-DTC、MTC和ATC而言，常規(guī)治療方法難以取得滿意的療效，預后不良，因此被稱為難治性甲狀腺癌。

難治性甲狀腺癌患者如何進行后續(xù)治療已成為臨床關注的難點和熱點。隨著分子生物技術(shù)的進步以及對甲狀腺癌發(fā)生和發(fā)展機制認識的加深，分子靶向藥物逐漸成為重要的治療手段。近年來，針對甲狀腺癌血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）［5］、RET基因［6］、BRAF基因［7］等靶點的藥物相繼問世，并在一定程度上獲得了顯著的臨床應用價值。相比于傳統(tǒng)化療藥物，甲狀腺癌的分子靶向治療具有高選擇性、毒性譜窄、毒性反應程度輕等優(yōu)點。本研究采用meta分析方法，系統(tǒng)評價分子靶向藥物治療難治性甲狀腺癌的療效和安全性。

資料與方法

1、檢索策略

計 算 機 檢 索PubMed、Embase、the Cochrane Library、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺以及中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)。檢索時限從建庫至2022年4月13日。對于“甲狀腺癌”主要采用主題詞與自由詞結(jié)合的檢索方式；對于干預措施，在“ClinicalTrails.gov”數(shù)據(jù)庫對曾經(jīng)在甲狀腺癌上嘗試過的相關化合物進行了廣泛搜索。中文檢索詞為“甲狀腺癌”“甲狀腺腫瘤”“凡徳他尼”“卡博替尼”“索拉非尼”“侖伐替尼”“安羅替尼”“阿帕替尼”等；英文檢索 詞 為“thyroid cancer”“vandetanib”“cabozantinib”“sorafenib”“l(fā)envatinib”“anlotinib”“apatinib”“donafenib”等。

2、文獻納入與排除標準

2.1、納入標準 ⑴研究類型：臨床隨機對照試驗（randomize controlled trial，RCT）；⑵研究對象：年齡≥18歲人群，性別不限，國籍不限；⑶干預措施：試驗組接受分子靶向藥物治療，對照組接受安慰劑治療；⑷結(jié)局指標：客觀緩解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、無進展生存期（progression-free survival，PFS）、3級及以上不良事件（adverse events，AEs）的發(fā)生率。

2.2、排除標準 ⑴非臨床研究；⑵非RCT研究；⑶研究對象或者干預措施不符合要求的文獻；⑷重復發(fā)表、數(shù)據(jù)不完整或者無法提取的文獻。

3、文獻篩選和資料提取

由2名評價員參照納入與排除標準獨立完成篩選文獻和提取資料，并交叉核對。若遇到分歧，集體討論解決或者由第三方獨立裁定。文獻篩選時首先閱讀文獻和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內(nèi)容主要包括第一作者、發(fā)表時間、樣本量及結(jié)局指標等。

4、文獻質(zhì)量評價

參照Cochrane偏倚風險評估工具的評估標準［8］，對入選的文獻進行風險評估。Cochrane風險偏倚評估工具共包括7項條目：隨機序列生成、分配序列隱藏、對受試者和研究人員實施盲法、對結(jié)果測量者實施盲法、結(jié)局數(shù)據(jù)不完整、選擇性報告以及其他偏倚。每個條目以“低風險”“高風險”“不清楚”進行評價。以上數(shù)據(jù)均有2名評價員按照標準進行獨立評估。

5、統(tǒng)計分析

采用RevMan5.4軟件進行meta分析。各研究間異質(zhì)性采用I2檢驗，若I2＜50%，認為納入研究間具有同質(zhì)性，選擇固定效應模型進行數(shù)據(jù)合并；反之，則認為納入研究間存在異質(zhì)性，采用隨機效應模型進行數(shù)據(jù)合并。對于ORR、DCR以及AEs（≥3級）發(fā)生率的分析，采用相對危險度（relative risk，RR）表示效應量；對于生存數(shù)據(jù)PFS的分析，采用風險比（hazard ratio，HR）表示效應量，區(qū)間估算均采用95%置信區(qū)間（confidence interval，CI），P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

1、文獻檢索結(jié)果

根據(jù)文獻檢索策略共獲得4806篇文獻，剔除重復文獻1508篇，通過閱讀題目及摘要剔除2824篇文獻，通過閱讀全文剔除466篇，最終納入8篇文獻。文獻篩選流程見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

圖1 關于分子靶向藥物治療難治性甲狀腺癌的文獻的檢索篩查圖

2、文獻質(zhì)量評價

采用RevMan5.4軟件的Cochrane風險偏倚評估工具對納入的8項RCT研究進行質(zhì)量分析，評價結(jié)果見圖2。由圖可知，納入的8項研究的文獻質(zhì)量較高。

圖2 8篇關于分子靶向藥物治療難治性甲狀腺癌的文獻的質(zhì)量評估

3、meta分析結(jié)果

3.1、ORR納入的8項研究均報道了ORR，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P＜0.00001，I2=81%，故采用隨機效應模型進行meta分析，結(jié)果顯示，分子靶向藥物的RR=14.19（95%CI4.12～48.93），見圖3。

圖3 分子靶向藥物治療難治性甲狀腺癌客觀緩解率的meta分析結(jié)果

3.2、DCR有7項研究評估了DCR，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P=0.0006，I2=75%，故采用隨機效應模型進meta分析，結(jié)果顯示，RR=1.40（95%CI1.20～1.63），見圖4。

圖4 分子靶向藥物治療難治性甲狀腺癌疾病控制率的meta分析結(jié)果

3.3、PFS納入的8項研究均報道了PFS。異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P＜0.00001，I2=84%，故采用隨機效應模型進行meta分析，結(jié)果顯示，HR=0.35（95%CI0.25～0.51），見圖5。

圖5 分子靶向藥物治療難治性甲狀腺癌無進展生存期的meta分析結(jié)果

3.4、AEs（≥3級）發(fā)生率 有6項研究報道了嚴重程度≥3級AEs發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P＜0.00001，I2=85%，故采用隨機效應模型進行meta分析，結(jié)果顯示，RR=3.85（95%CI2.90～7.10），見圖6。分子靶向藥物的主要AEs（≥3級）包括腹瀉、高血壓、疲勞、手足綜合征、食欲下降以及體質(zhì)量下降等，見表2。我們發(fā)現(xiàn)分子靶向藥物均可導致腹瀉和高血壓，腹瀉發(fā)生率最高的是卡博替尼（15.9%），高血壓發(fā)生率最高的是侖伐替尼（最高達62.1%）；除凡德他尼外，其余均出現(xiàn)了手足綜合征，發(fā)生率最高的是索拉非尼（20.3%）；疲勞、食欲下降和體質(zhì)量下降的發(fā)生率相似。進一步分析顯示，分子靶向藥物發(fā)生AEs的概率與安慰劑相比分別為：腹瀉8.40倍（95%CI4.20～16.77，P＜0.00001），高血壓10.18倍（95%CI6.00～17.28，P＜0.00001），疲勞4.03倍（95%CI2.15～7.56，P＜0.0001），手 足 綜 合 征24.01倍（95%CI7.99～72.14，P＜0.00001），食欲下降5.51倍（95%CI1.94～15.62，P=0.001），體質(zhì)量下降8.04倍（95%CI3.00～21.57，P＜0.0001），見圖7。

圖6 分子靶向藥物治療難治性甲狀腺癌3級及以上不良事件發(fā)生率的meta分析結(jié)果

圖7 分子靶向藥物治療難治性甲狀腺癌主要不良事件的meta分析結(jié)果

表2 分子靶向藥物治療難治性甲狀腺癌的主要不良事件發(fā)生率

討論

絲裂原活化蛋白激酶/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase）［17］、磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B）［18］等信號通路在難治性甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。分子靶向藥物通過與信號通路上的相關靶點結(jié)合，阻斷細胞內(nèi)相應的信號通路，從而抑制腫瘤細胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成，并促進腫瘤細胞凋亡。因此，分子靶向藥物的發(fā)展為難治性甲狀腺癌帶來新的曙光。

本文共納入8項研究，包括了凡徳他尼、卡博替尼、索拉非尼、侖伐替尼、安羅替尼和阿帕替尼6種分子靶向藥物。凡德他尼主要作用靶點為VEGFR、EGFR和RET；卡博替尼主要作用靶點為MET、RET、AXL、VEGFR2；索拉非尼主要作用靶點為VEGFR2、血小板衍生生長因子受體（platelet derived growth factor receptor，PDGFR）、RET、c-KIT；侖伐替尼主要作用靶點為VEGFR、成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）、PDGFR、RET、c-KIT；安羅替尼主要作用靶點為VEGFR、FGFR、PDGFR、c-KIT；阿帕替尼高度選擇性抑制VEGFR2。

本研究結(jié)果顯示，分子靶向藥物的ORR為安慰劑的14.19倍，表明分子靶向藥物在縮小腫瘤體積方面效果顯著。鑒于這一點，分子靶向藥物或許可以成為術(shù)前新輔助策略，以改善難治性甲狀腺癌患者的最終治療結(jié)局。已有案例報道，一些無法進行手術(shù)切除的甲狀腺癌患者經(jīng)過分子靶向藥物的治療后使得腫瘤縮小，從而重新獲得手術(shù)機會，并且預后良好［19］。故而，Huang等［20］開展了一項旨在評估安羅替尼在局部晚期甲狀腺癌術(shù)前新輔助治療中的療效及安全性的Ⅱ期臨床試驗，結(jié)果顯示，安羅替尼的ORR達76.9%（10/13）。另外，分子靶向藥物的DCR為安慰劑的1.4倍，說明分子靶向藥物可使患者的病情得到有效控制。PFS為藥物遠期療效指標之一。本研究顯示：與安慰劑相比，接受分子靶向藥物治療的難治性甲狀腺癌患者的疾病進展或死亡風險降低了65%。與Tsoli等［21］研究結(jié)果一致的是分子靶向藥物僅作為單一療法的效果已遠勝于安慰劑，并且在臨床實踐中反復得到證實［22］。隨著對腫瘤發(fā)病機制研究的不斷深入以及醫(yī)療技術(shù)水平的不斷進步，多種治療手段的有機結(jié)合將成為新的抗癌趨勢。分子靶向藥物也已邁入聯(lián)合治療的時代，發(fā)揮著其獨特的優(yōu)勢。例如，索拉非尼聯(lián)合坦羅莫司治療放射性碘難治性甲狀腺癌［23］、達拉非尼聯(lián)合曲美替尼治BRAFV600E突變的ATC［24］、侖伐替尼聯(lián)合彭布羅利珠單抗治療ATC以及低分化甲狀腺癌［25］等。

在安全性方面，分子靶向藥物的AEs（≥3級）發(fā)生率明顯高于安慰劑，是其3.85倍。而就每種分子靶向藥物的安全性而言，在發(fā)生與治療相關的AEs上存在一定的差異。Oba等［26］發(fā)現(xiàn)，索拉非尼發(fā)生手足綜合征的概率較高（≥3級：21%），侖伐替尼發(fā)生高血壓的概率較高（≥3級：28%），這與本研究的結(jié)果一致。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)卡博替尼發(fā)生腹瀉的概率較高。雖然分子靶向藥物AEs的發(fā)生率較高，但大部分患者通過調(diào)整劑量以及給予積極對癥治療均可使AEs有較好的控制［9-13］。已有研究者在調(diào)整藥物劑量［27］、給藥方式［28］等方面不斷進行探索，以期取得分子靶向藥物最大療效與最小毒性之間的平衡。

本研究存在一定的缺陷：⑴對性別、種族和基因突變類型等可能影響有效性的因素沒有進行分層分析，主要由于難以獲取準確的信息；⑵本文納入文獻相對較少，需要更多高質(zhì)量的多中心大樣本隨機對照研究進一步證實結(jié)論的可靠性；⑶由于缺乏隨機序列生成和分配隱藏的報告細節(jié)，故大多數(shù)RCT的偏倚風險不明確。

綜上所述，本研究通過meta分析證實分子靶向藥物治療難治性甲狀腺癌的療效可觀，并且有成為術(shù)前新輔助治療的可能性。此外，分子靶向藥物的大多數(shù)AEs可以通過調(diào)整藥物劑量或給予支持治療得到控制。目前多國已經(jīng)制定了針對常見不良事件的管理指南［29-30］，可以更為充分地保障應用分子靶向藥物的安全性。因此，對于手術(shù)、131I治療等常規(guī)治療無效的難治性甲狀腺癌患者來說，分子靶向藥物是可選擇的新的治療手段。

作者貢獻聲明趙柳燕：攥寫和修改論文；趙柳燕與宋守君：文獻查閱與翻譯，數(shù)據(jù)采集整理；薛海波：研究設計及論文書寫指導，統(tǒng)計分析與經(jīng)濟支持