任似夢(mèng)，吳曉月，韓寶瑾，金嘉悅，張文政，劉 杰＊＊

（1. 中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院 北京 100053；2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 北京 100029）

1 引言

2020 年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，在各種癌癥當(dāng)中，結(jié)直腸癌（Colorectal Cancer, CRC）在世界范圍內(nèi)發(fā)病率居第3位（10.0%），病死率居第2位（9.4%）[1]，在我國發(fā)病率居第2 位（12.2%），且顯示出了年輕化的趨勢(shì)。O′Gorman 等[2]對(duì)496 名結(jié)直腸癌幸存者癥狀負(fù)擔(dān)的研究顯示，在治療結(jié)束后的第1年，結(jié)直腸癌幸存者可能會(huì)出現(xiàn)多種中度到重度的全身癥狀，包括腹瀉、腹脹、排便頻繁、尿頻、腹痛、惡心嘔吐和乏力，某些癥狀可以持續(xù)存在。疲勞、失眠和胃腸脹氣是結(jié)直腸癌幸存者在確診后九個(gè)月到三年內(nèi)最常見的癥狀，這些癥狀和其他癥狀往往同時(shí)出現(xiàn)，既往李桂[3]、胡豐陽[4]、李萍[5]、陳丹丹[6]等人的研究亦顯示結(jié)直腸癌患者癥狀相互關(guān)聯(lián)形成癥狀群，影響患者的功能狀態(tài)及生活質(zhì)量。

30%-40%的結(jié)直腸癌患者初治時(shí)即為Ⅲ期，手術(shù)切除是Ⅲ期結(jié)直腸癌最主要的治療方法，然而Ⅲ期患者腫瘤侵犯周圍組織范圍較大，浸潤深度較深，存在不同程度的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，均為術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移最終導(dǎo)致死亡的高危因素，顯著降低了5 年生存率[7-9]。探索有效治療手段，以減少Ⅲ期結(jié)直腸癌患者術(shù)后癥狀負(fù)擔(dān)，提高生存質(zhì)量，減少術(shù)后患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，改善預(yù)后是臨床研究的重點(diǎn)。

既往多項(xiàng)研究[10-12]顯示，中醫(yī)藥具有多部位、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)，將中醫(yī)藥運(yùn)用于多種癥狀的改善、對(duì)腫瘤的多層次的調(diào)控作用能減少結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，減輕患者癥狀負(fù)擔(dān)，提高患者生活質(zhì)量[13]。將癥狀群作為評(píng)價(jià)指標(biāo)引入中醫(yī)腫瘤研究領(lǐng)域，可以彌補(bǔ)以往使用單個(gè)指標(biāo)評(píng)估方法的不足，有助于全面評(píng)價(jià)中醫(yī)藥療效[14]。并且將癥狀群與中醫(yī)辨證關(guān)聯(lián)，使中醫(yī)辨證分型數(shù)據(jù)化，為今后探索不同癥狀群患者預(yù)后，以期從患者自身角度通過癥狀監(jiān)控監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展，具有重要意義。

2 研究方法

2.1 方法

我們使用2010 年8 月-2013 年8 月期間從中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院等國內(nèi)10 家三甲醫(yī)院收集的Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后患者的臨床資料進(jìn)行分析。研究通過倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)編號(hào)：2016XLA121-2）。

2.2 研究人群

2010 年8 月-2013 年8 月期間參加的140 名患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①III期結(jié)直腸癌術(shù)后患者；②年齡在18-77歲（含18、77 歲）；③自愿參加本研究，簽署知情同意書，依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn)：一般資料調(diào)查表及中醫(yī)證候評(píng)分表數(shù)據(jù)缺失者。

2.3 觀察指標(biāo)

2.3.1 人口學(xué)和臨床特征

使用一般資料調(diào)查表收集參與者的人口學(xué)資料以及疾病資料，包括性別、年齡、疾病類型。

2.3.2 癥狀負(fù)擔(dān)

本研究中的癥狀評(píng)估使用研究者參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[15]及既往文獻(xiàn)自行設(shè)計(jì)的中醫(yī)證候評(píng)分表。該量表由大便干結(jié)、便溏、大便規(guī)律改變、便血、大便粘液、食欲不振等15個(gè)條目組成，每個(gè)條目的評(píng)分從0-3分，數(shù)字越大表示患者癥狀負(fù)擔(dān)越嚴(yán)重。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。對(duì)患者一般資料、癥狀的發(fā)生率和嚴(yán)重程度≥2分的癥狀發(fā)生率采用相對(duì)數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述；采用探索性因子分析法（主成分分析和最大方差正交旋轉(zhuǎn)法）對(duì)發(fā)生率＞25%的癥狀提取癥狀群，其中定義癥狀群中各癥狀的成分載荷＞0.50；采用信度分析對(duì)癥狀群內(nèi)各癥狀的內(nèi)部一致性進(jìn)行檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＞0.05。

3 結(jié)果

140 例Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后患者中，71 例（51%）為女性，34 例（24%）年齡＞65 歲，結(jié)腸癌患者66 例（47%），直腸癌患者69 例（49%），結(jié)直腸癌患者5例（4%）。

3.1 Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后患者癥狀負(fù)擔(dān)

Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后患者癥狀發(fā)生率前5位的癥狀依次是神疲乏力（79%）、大便規(guī)律改變（65%）、腹脹（59%）、疼痛（57%）、脅肋脹痛（53%），術(shù)后＜6 個(gè)月嚴(yán)重程度≥2 分的癥狀發(fā)生率前5 位的依次是大便規(guī)律改變（22%）、便溏（19%）、食欲不振（14%）、面色晄白（11%）、神疲乏力（8%）、少氣懶言（8%）；術(shù)后6個(gè)月-1年嚴(yán)重程度≥2 分的癥狀發(fā)生率前5 位的依次是神疲乏力（44%）、大便干結(jié)（36%）、大便規(guī)律改變（30%）、少氣懶言（16%）、便溏（8%）、自汗（8%）；術(shù)后＞1 年嚴(yán)重程度≥2 分的癥狀發(fā)生率前5 位的依次是神疲乏力（33%）、食欲不振（33%）、便溏（30%）、大便規(guī)律改變（23%）、自汗（23%）、腹脹（23%）（表1）。

表1 Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后患者癥狀發(fā)生率及嚴(yán)重程度（n=140）

3.2 Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后患者共表達(dá)癥狀

經(jīng)統(tǒng)計(jì)，有44%的患者存在2個(gè)及以上癥狀評(píng)分≥2 分的癥狀。其中，18%的患者同時(shí)經(jīng)歷神疲乏力和大便干結(jié)，16%的患者同時(shí)經(jīng)歷神疲乏力和大便規(guī)律改變，12%的患者同時(shí)經(jīng)歷神疲乏力和少氣懶言。

3.3 Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后患者前10 位癥狀發(fā)生率間的Spearman秩相關(guān)分析

除大便干結(jié)與自汗，大便規(guī)律改變和少氣懶言，便血和食欲不振，食欲不振和疼痛之外，其余各癥狀間均存在正相關(guān)。其中便血和大便粘液，便血和疼痛，神疲乏力和少氣懶言，神疲乏力和疼痛，自汗和腹脹，腹脹和脅肋脹痛成高度正相關(guān)（相關(guān)系數(shù)＞0.5）（表2）。

表2 Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后患者前10位癥狀發(fā)生率間的Spearman秩相關(guān)分析

3.4 Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后患者癥狀群分布

對(duì)發(fā)生率＞25%的14 個(gè)癥狀進(jìn)行探索性因子分析，KMO=0.818，χ2=806.630，P＜0.001。根據(jù)碎石圖和因子載荷＞0.5，共提取4 個(gè)因子，累計(jì)方差貢獻(xiàn)率67%。

大便干結(jié)、便血、疼痛、神疲乏力組成因子1，命名為氣虛癥狀群，方差貢獻(xiàn)率20.26%，Cronbach′s α 系數(shù)0.97。食欲不振、心悸心慌、面色晄白、少氣懶言組成因子2，命名為陽虛癥狀群，方差貢獻(xiàn)率17.06%，Cronbach′s α 系數(shù)0.99。腹脹、脅肋脹痛、自汗組成因子3，命名為氣滯癥狀群，方差貢獻(xiàn)率15.91%，Cronbach′s α 系數(shù)0.99。大便規(guī)律改變、便溏、大便粘液組成因子4，命名為排泄相關(guān)癥狀群，方差貢獻(xiàn)率14.20%，Cronbach′s α系數(shù)0.95。（表3）

表3 Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后患者癥狀群因子分析結(jié)果

4 討論

本研究首次聚焦Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后患者癥狀負(fù)擔(dān)及中醫(yī)癥狀群進(jìn)行研究，應(yīng)用具有中醫(yī)特色的中醫(yī)證候評(píng)分表評(píng)估癥狀負(fù)擔(dān)，分析癥狀集群，將其與中醫(yī)辨證相聯(lián)系，為后期探索中醫(yī)藥治療優(yōu)勢(shì)人群提供數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

結(jié)直腸癌患者的癥狀可以導(dǎo)致嚴(yán)重的痛苦，影響機(jī)體各種功能及康復(fù)?，F(xiàn)代綜合應(yīng)用多種治療手段使得患者生存期延長，癌癥相關(guān)癥狀的長期持續(xù)存在變得更加普遍[16]。認(rèn)識(shí)這些癥狀并采取適當(dāng)方法加以干預(yù)，對(duì)減輕患者癥狀負(fù)擔(dān)，提高患者的生活質(zhì)量具有重要意義[17]。目前已有研究對(duì)結(jié)直腸癌患者癥狀負(fù)擔(dān)進(jìn)行調(diào)查并提取癥狀群[18]：李桂等[3]使用安德森癥狀量表－胃腸道腫瘤模塊中文版（MDASI-GI）對(duì)110 例術(shù)后化療結(jié)直腸癌患者進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，苦惱、食欲差、悲傷、疲勞、惡心、睡眠不安和瞌睡為此患者主要癥狀，聚類分析得出消化道－心理癥狀群、病感癥狀群、嘔吐－麻木癥狀群、腹瀉－口腔相關(guān)癥狀群、疼痛－腹脹癥狀群共5個(gè)癥狀群；胡豐陽[4]使用中文版記憶癥狀評(píng)估量表（MSAS-Ch）對(duì)198例直腸癌術(shù)前放化療患者進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)發(fā)生率前五位的癥狀分別是乏力、腹瀉、惡心、沒有食欲、疼痛，探索性因子分析法得出能量不足癥狀群、其他副反應(yīng)相關(guān)癥狀群、心理相關(guān)癥狀群、胃腸道癥狀群以及神經(jīng)相關(guān)癥狀群五個(gè)癥狀群。本次研究顯示，Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后患者癥狀發(fā)生率前5 位的癥狀依次是神疲乏力、大便規(guī)律改變、腹脹、疼痛、脅肋脹痛，探索性因子分析提取癥狀群與之前研究的結(jié)果亦存在一定差異，考慮可能與疾病類型、疾病分期、治療階段、量表選擇以及統(tǒng)計(jì)分析方法不同有關(guān)[19]。此外大便規(guī)律改變、便溏、神疲乏力均為術(shù)后三個(gè)時(shí)間段患者嚴(yán)重程度≥2 分癥狀發(fā)生率前五位的癥狀，值得我們關(guān)注。

本研究中癥狀群1（大便干結(jié)、便血、疼痛、神疲乏力）可歸納辨證為氣虛癥狀群，癥狀群2（食欲不振、心悸心慌、面色晄白、少氣懶言）可歸納辨證為陽虛癥狀群。結(jié)直腸癌屬于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)“腸覃”“積聚”“臟毒”鎖肛痔”等疾病范疇。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為結(jié)直腸癌的發(fā)生以正氣虛損為內(nèi)因，邪毒入侵為外因，兩者相互影響，正氣虛損，易招致邪毒入侵，更傷正氣，且正氣既虛，無力抗邪，致邪氣留戀，氣、瘀、毒留滯腸道，壅蓄不散，大腸傳導(dǎo)失司，日久則積生于內(nèi)，發(fā)為癌瘤。而晚期則多為正虛邪實(shí)，正虛又以脾腎（氣）陽虛、氣血兩虛、肝腎陰虛多見[20]。本研究納入人群皆為Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后患者，手術(shù)切除對(duì)患者是一種有效的治療手段，然中醫(yī)認(rèn)為手術(shù)耗氣傷血，手術(shù)的創(chuàng)傷、臟腑的缺失或缺損均可導(dǎo)致臟腑功能減退，氣血津液耗損[20]，氣虛推動(dòng)無力，則出現(xiàn)大便干結(jié)，固攝血液失司故可見便血，患者新近失血，外創(chuàng)伐氣，氣血虛弱，無法榮養(yǎng)臟腑經(jīng)絡(luò)，不榮則痛，故可見疼痛。氣虛日久傷及脾腎陽氣，運(yùn)化無力，則食欲不振，氣血生化乏源，血不養(yǎng)心則悸而煩，故可見食欲不振、心悸心慌、面色晄白、少氣懶言陽氣虛損癥狀。這提示我們Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后患者在辨證時(shí)要重視本虛之內(nèi)因，治療不可一味祛邪，致使正氣更加虛損?！稅盒阅[瘤中醫(yī)診療指南》[20]結(jié)直腸癌篇中認(rèn)為手術(shù)階段辨證分型以氣血虧虛、脾胃虛弱為主，故圍手術(shù)期治療以扶正為主，祛邪為輔，以補(bǔ)氣養(yǎng)血、健脾養(yǎng)胃為主要治療原則，與本研究結(jié)果與之相似。

本研究中癥狀群3（腹脹、脅肋脹痛、自汗）可歸納辨證為氣滯癥狀群，結(jié)直腸癌患者術(shù)后胃腸道積氣過多、腸蠕動(dòng)減慢，可致腸腔脹氣、腹腔積液積氣而引起腹脹。既往Agasi-Idenburg[21]、Aprile[22]等多項(xiàng)研究均表示心理癥狀群（焦慮、疲乏、抑郁）是結(jié)直腸癌患者穩(wěn)定的癥狀群，而傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，氣滯多與情志抑郁相關(guān)，臟腑功能失調(diào)，肝氣失于疏泄故可見情志不暢，脅肋脹痛。且結(jié)直腸癌術(shù)后雖以正虛為主，然而氣虛日久無力推動(dòng)而致氣滯，滯于某一經(jīng)絡(luò)或局部，可出現(xiàn)相應(yīng)部位的脹滿。這表明對(duì)于結(jié)直腸癌術(shù)后患者的治療，要注意情緒癥狀的評(píng)估，在緩解病人軀體癥狀的同時(shí)給予情感支持，引導(dǎo)病人積極面對(duì)，中醫(yī)論治時(shí)除補(bǔ)益藥外可加用理氣、行氣之品，使諸藥補(bǔ)而不滯。

本研究中癥狀群4（大便規(guī)律改變、便溏、大便粘液）可歸納為排泄相關(guān)癥狀群，該癥狀群在既往研究普遍存在，但其組成癥狀存在差異。李萍[5]等研究表明，該癥狀群由腹脹、便秘、腹瀉組成，不同研究中癥狀群組成存在差異可能與疾病、治療階段、量表選擇以及統(tǒng)計(jì)分析方法等有關(guān)。結(jié)直腸癌患者手術(shù)會(huì)切除部分或大部分腸段，造成腸道功能改變和腸黏膜吸收面積減少[23]，影響患者的排泄功能，腹部手術(shù)前后禁食、營養(yǎng)物質(zhì)補(bǔ)給不足、電解質(zhì)紊亂，術(shù)后活動(dòng)下降等均會(huì)導(dǎo)致大便規(guī)律的改變[24]。迷走神經(jīng)切斷術(shù)，交感神經(jīng)切斷術(shù)等術(shù)后可引起反射性腸運(yùn)動(dòng)加快，胃腸運(yùn)動(dòng)抑制作用減弱，食物過快進(jìn)入腸道，滲透壓增高，腸液增多，且術(shù)后應(yīng)用5-氟尿嘧啶、甲氨喋呤和希羅達(dá)等化療患者，化療藥物可損傷腸道上皮，引起腸黏膜的萎縮或剝脫，小腸吸收面積減少，導(dǎo)致消化吸收障礙，腸液分泌增加均可引起腹瀉及大便粘液增多[20]。

這項(xiàng)研究的主要局限性包括：第一，本研究癥狀評(píng)估采用中醫(yī)證候評(píng)分表，為研究者參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[14]及既往文獻(xiàn)自行設(shè)計(jì)，其信效度有待驗(yàn)證。其癥狀條目有助于分析癥狀群與中醫(yī)證候關(guān)系，然而該量表更多關(guān)注患者軀體癥狀，未納入情緒相關(guān)癥狀評(píng)估；第二，本研究是對(duì)既往研究調(diào)查數(shù)據(jù)的分析，缺乏動(dòng)態(tài)分析癥狀分布和癥狀群隨時(shí)間的演變。

綜上所述，Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后患者癥狀發(fā)生率高，同時(shí)存在多個(gè)癥狀共表達(dá)。不同癥狀相互關(guān)聯(lián)形成多種癥狀群，值得進(jìn)一步研究與中醫(yī)證候之間的關(guān)系。未來研究應(yīng)綜合納入多維評(píng)價(jià)指標(biāo)，分析不同癥狀群患者預(yù)后情況，以期從患者自身角度通過癥狀監(jiān)控監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展，進(jìn)一步探索癥狀群與中醫(yī)辨證關(guān)系，使辨證分型邁向數(shù)據(jù)化，更客觀評(píng)價(jià)中醫(yī)藥療效，促進(jìn)針對(duì)癥狀群改善的中藥新藥研發(fā)。