劉岳琪，宿軍慧，曹君杰，王雅雯，谷洪順，喬延江＊＊，徐 冰＊＊

（1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥信息學(xué)系 北京 102400；2. 北京市科委中藥生產(chǎn)過程控制與質(zhì)量評(píng)價(jià)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室北京 102400；3. 教育部中藥制藥與新藥開發(fā)關(guān)鍵技術(shù)工程研究中心 北京 102400；4. 北京采瑞醫(yī)藥科技研究院 北京 100094）

進(jìn)入21世紀(jì)，日本的經(jīng)濟(jì)戰(zhàn)略由“技術(shù)立國”轉(zhuǎn)變?yōu)椤爸R(shí)產(chǎn)權(quán)立國”，促使制藥企業(yè)更加重視專利。日本藥品外圍專利制度、創(chuàng)新的仿制戰(zhàn)略及專利先行戰(zhàn)略的建立大大推動(dòng)了日本漢方藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展[1]。專利申請(qǐng)活動(dòng)反映漢方藥企業(yè)開展技術(shù)創(chuàng)新的積極性，而專利內(nèi)容則代表了企業(yè)最新科技成果。陳朝暉[2]統(tǒng)計(jì)了1976 年至2003 年間，在美國申請(qǐng)的中藥專利，通過中美兩國專利數(shù)據(jù)對(duì)比，為我國中藥新藥開發(fā)提供參考。郭德海等[3]總結(jié)了1985 年至2006 年間日本在華申請(qǐng)的中藥發(fā)明專利，深入分析了日本醫(yī)藥企業(yè)的在華專利戰(zhàn)略。翁麗紅等[4]檢索了1980 年至2012 年間，日本津村（含津村順天堂）的商標(biāo)、專利等知識(shí)產(chǎn)權(quán)，對(duì)津村知識(shí)產(chǎn)權(quán)戰(zhàn)略進(jìn)行了系統(tǒng)分析。張芙婧等[5]整理了2009-2014年間，中日兩國的中藥PCT專利，為中藥企業(yè)國際專利布局提供參考。這些文獻(xiàn)為進(jìn)一步研究日本漢方藥的專利保護(hù)政策[6]、國際化路徑[7]、產(chǎn)業(yè)管理現(xiàn)狀[8]、以及中醫(yī)藥傳承與保護(hù)[9-10]提供了重要依據(jù)。

日本漢方藥生產(chǎn)主要集中在日本津村制藥公司、Kracie 公司等18 家企業(yè)[11]。津村制藥公司生產(chǎn)129 個(gè)醫(yī)療用漢方醫(yī)藥品（相當(dāng)于我國的處方藥），占日本醫(yī)療用漢方藥制劑市場(chǎng)份額的80%以上[12]，其主要產(chǎn)品有：六君子湯、葛根湯、半夏瀉心湯等[13]。日本津村歷來是漢方藥專利研究的重點(diǎn)，但近年來對(duì)其申請(qǐng)專利的系統(tǒng)回顧較少。Kracie公司是日本一般用漢方醫(yī)藥品（相當(dāng)于我國的非處方藥）市場(chǎng)占有率最大的企業(yè)，除漢方藥業(yè)務(wù)外，還生產(chǎn)日化產(chǎn)品和健康食品等，其產(chǎn)品有：當(dāng)歸芍藥散片、漢方葛根湯提取物EX 片、薏苡元素美白藥片、八味地黃丸A 等[14]。目前尚未見Kracie公司漢方制劑專利研究的報(bào)道。本文擬對(duì)日本津村制藥公司和Kracie制藥公司近十年申請(qǐng)的專利技術(shù)內(nèi)容進(jìn)行綜述，分析日本漢方處方藥和漢方非處方（over the counter，OTC）藥醫(yī)藥企業(yè)的技術(shù)創(chuàng)新性趨勢(shì)和研發(fā)方向。在我國鼓勵(lì)大健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展的環(huán)境下，期待為中藥經(jīng)典名方和相關(guān)健康產(chǎn)品的開發(fā)提供借鑒。

1 專利資料來源

日本專利特許局廳于2015 年3 月啟用了新的專利信息服務(wù)平臺(tái)J-PlatPat[15]，該平臺(tái)收錄了自1885 年以來所有公布的日本特許專利（相當(dāng)于我國的發(fā)明專利）、實(shí)用新案專利（相當(dāng)于我國的實(shí)用新型專利）和意匠專利（即外觀設(shè)計(jì)專利）的電子文獻(xiàn)。本文通過檢索日本專利信息平臺(tái)J-PlatPat，網(wǎng)址：https://www.jplatpat.inpit.go.jp/[16]，檢索2008 年至2020 年間津村制藥公司申請(qǐng)的專利文獻(xiàn)，獲得特許和實(shí)用新案專利共43 項(xiàng)；檢索2008 年至2020 年間Kracie 公 司申請(qǐng)的專利文獻(xiàn)，獲得特許和實(shí)用新案專利共52項(xiàng)。

2 日本津村制藥公司專利

圖1 為日本津村制藥公司近十年申請(qǐng)專利布局：有關(guān)生藥栽培的專利數(shù)量約占16.3%，質(zhì)量控制相關(guān)專利約占83.7%，質(zhì)量控制相關(guān)專利包含生藥鑒別、微生物限度和農(nóng)藥殘留檢查、成分分析技術(shù)和生物測(cè)定，占比分別為14.0%、19.4%、44.4%和22.2%。該結(jié)果表明日本津村制藥公司圍繞漢方制劑產(chǎn)品全過程質(zhì)量控制，構(gòu)建了堅(jiān)實(shí)的專利技術(shù)體系。從漢方制劑的源頭——生藥進(jìn)行質(zhì)量把控，圍繞生藥栽培、鑒別、微生物限度和農(nóng)藥殘留檢查、對(duì)照品制備、成分分析技術(shù)、生物活性測(cè)定等方面，對(duì)漢方制劑質(zhì)量進(jìn)行全面控制。

圖1 日本津村制藥公司近十年申請(qǐng)專利布局

2.1 生藥栽培

津村制藥公司近十年生藥栽培專利涉及人參、茯苓、黃芩、豬苓等品種。其中圍繞人參栽培技術(shù)有2項(xiàng)專利，如：為防止人參連作障礙，且不易受到日照、土壤等影響，節(jié)約成本，其在2012 年發(fā)明一種利用非循環(huán)流水和特殊栽培床栽培人參的方法[17]，將人參苗固定在由沙子、礫石和小石子中一種或多種組成的顆粒種植床上，并且使人參苗的根圈中的一部分經(jīng)常接觸非循環(huán)的流水；2015 年發(fā)明了一種室內(nèi)種植人參的系統(tǒng)[18]，其特點(diǎn)是采用一個(gè)多層架子，將人參苗斜種，該系統(tǒng)還可以控制溫度、光源和土壤含水量等環(huán)境條件。圍繞茯苓、黃芩、豬苓、黃連栽培技術(shù)共有4 項(xiàng)專利。2014 年發(fā)明了在細(xì)菌床上添加銨鹽作為基質(zhì)，促進(jìn)菌絲生長，從而使茯苓產(chǎn)量優(yōu)良且對(duì)環(huán)境污染小的培養(yǎng)方法[19]；針對(duì)黃芩種子人工采摘成本高的問題，2016 年發(fā)明一種低成本大量獲取黃芩種子的方法[20]；2016 年發(fā)明一種可以通過提高蜜環(huán)菌和豬苓共生率來縮短豬苓栽培期的栽培方法[21]；2018 年發(fā)明了一種有害元素含量低于常規(guī)，且小檗堿含量穩(wěn)定的日本黃連水培法[22]。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，津村制藥公司醫(yī)療用漢方制劑銷售額位居前十的處方有：大建中湯、補(bǔ)中益氣湯、六君子湯、抑肝散、加味逍遙散、麥門冬湯、芍藥甘草湯、牛車腎氣丸、柴苓湯和小青龍湯，這些處方均有十億日元級(jí)銷售額且呈逐年遞增態(tài)勢(shì)[23]。上述處方藥味組成[24]見表1，表中可見這些處方中常用生藥品種有：人參、茯苓、甘草、黃芩和豬苓等，與該公司申請(qǐng)的生藥栽培專利技術(shù)中的生藥品種具有較強(qiáng)關(guān)聯(lián)性。

表1 津村制藥公司銷售額前十的制劑處方及組成

藥用植物的栽培除涉及種子種苗、生長環(huán)境、培育方法等方面外，與田間管理和病蟲害防治也是分不開的。津村制藥曾在2008 年發(fā)明一種在田間利用二氧化碳進(jìn)行害蟲防治的方法及害蟲防治裝置[25]。

2.2 質(zhì)量控制

實(shí)施全過程質(zhì)量控制是日本漢方藥長久保持高品質(zhì)的關(guān)鍵。2008 年以來，津村制藥在漢方制劑質(zhì)量控制方面申請(qǐng)了36 項(xiàng)專利，其中生藥鑒別5 項(xiàng)、微生物限度和農(nóng)藥殘留檢查7 項(xiàng)、成分分析方法16 項(xiàng)、生物測(cè)定方法8項(xiàng)。

2.2.1 生藥鑒別

通過核基因序列或葉綠體基因序列鑒定生藥，是漢方藥原料鑒別類專利的主要技術(shù)內(nèi)容之一。津村制藥公司申請(qǐng)了5 項(xiàng)相關(guān)專利，如采用分子生物技術(shù)對(duì)鉤藤屬類藥用植物進(jìn)行鑒別的方法[26-27]、識(shí)別李屬植物種類的方法[28]、鑒定生藥未被異源植物污染的技術(shù)[29]、設(shè)計(jì)包含薄荷、麻黃在內(nèi)的26 種基礎(chǔ)植物的特定區(qū)域的引物組和使用該引物組的生藥鑒別方法[30]，能夠準(zhǔn)確區(qū)分該供試生藥是否為目標(biāo)生藥。

在生藥鑒別申請(qǐng)專利中，鉤藤屬生藥占比約40%，該生藥存在于表1 所載抑肝散處方、以及津村制藥公司高銷量漢方“ツムラ釣藤散（ツムラチョウトウサン）”處方，開發(fā)鉤藤生藥鑒別對(duì)其有一定的輔助作用。

2.2.2 微生物限度和農(nóng)藥殘留檢查

為保障漢方藥產(chǎn)品的安全，津村制藥公司加強(qiáng)了微生物污染控制和管理。2008 年申請(qǐng)了一種添加酸性物質(zhì)和活性炭的微生物培養(yǎng)基的培養(yǎng)方法[31]，能夠檢測(cè)具有抗菌作用的樣品中所含的目標(biāo)細(xì)菌。因上述方法存在難以準(zhǔn)確地識(shí)別和測(cè)量微生物數(shù)量的問題，故在2015年發(fā)明了一種新的添加（甲基）丙烯酸的微生物培養(yǎng)基檢測(cè)方法[32]，同時(shí)也擴(kuò)大了微生物的檢測(cè)范圍。

農(nóng)藥殘留影響漢方藥的安全性和國際聲譽(yù)，曾受民眾和日本厚生省的關(guān)注。該部分專利申請(qǐng)時(shí)間基本在十年前，共計(jì)5項(xiàng)，表明生藥或制劑中的農(nóng)藥殘留的問題較早的得到津村制藥的重視。5 項(xiàng)專利通過不同的工藝高回收率地純化和分析生藥樣品中的殘留農(nóng)藥。分別為：高回收率去除含有酯結(jié)構(gòu)的殘留農(nóng)藥的工藝[33]；通過調(diào)整乙腈和水的體積比等方式，提高污染物的去除率[34]；針對(duì)芍藥、牛蒡等生藥，設(shè)計(jì)了包括采用乙腈-水為溶劑進(jìn)行提取的工序、水溶性雜質(zhì)去除工序、醋酸乙酯添加工序、以及脂溶性雜質(zhì)去除工序等的殘留農(nóng)藥純化法[35]；較為安全的二硫代氨基甲酸鹽類農(nóng)藥的分析方法[36]；定量分析二硫代氨基甲酸鹽類農(nóng)藥殘留值的方法[37]。

2.2.3 成分分析技術(shù)

津村制藥于2012 年開發(fā)了5 個(gè)有關(guān)指紋圖譜（Fingerprint，F(xiàn)P）的發(fā)明專利，以通過計(jì)算機(jī)實(shí)現(xiàn)漢方制劑的整體質(zhì)量評(píng)價(jià)及多組分藥物的質(zhì)量評(píng)價(jià)。分別為：圖案及多成分物質(zhì)評(píng)價(jià)程序[38]；創(chuàng)建包含三維信息的FP 程序及裝置[39]；根據(jù)參考圖案的峰實(shí)現(xiàn)目標(biāo)圖案每個(gè)峰的準(zhǔn)確歸屬裝置[40]；集合數(shù)據(jù)（如液相色譜、氣相色譜、核磁共振譜等）的相似性評(píng)價(jià)程序及裝置[41]；通過比較和評(píng)估圖案綜合特征量、FP 集成特征量的評(píng)價(jià)程序及裝置[42]。通過這些多組分物質(zhì)評(píng)價(jià)程序和裝置，能進(jìn)一步提高多組分藥物質(zhì)量評(píng)價(jià)的可靠性和精確度，并提高評(píng)價(jià)效率。

此外，津村制藥近十年來持續(xù)申請(qǐng)有關(guān)對(duì)照品制備的專利[34-44]，其中包括蛇床子處方、日本藥典白術(shù)復(fù)方等多個(gè)日本漢方藥處方的指標(biāo)組分，如表2所示。

表2 津村制藥化學(xué)對(duì)照品制備專利總結(jié)

2.2.4 生物測(cè)定

利用生物測(cè)定方法實(shí)現(xiàn)漢方藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)是津村制藥一直以來追求的目標(biāo)?；谏镄?yīng)的漢方藥生物活性測(cè)定,主要用于漢方藥質(zhì)量的有效性和安全性評(píng)價(jià)，經(jīng)檢索，圍繞抑肝散的整體質(zhì)量評(píng)估和受體激動(dòng)活性的生物測(cè)定共申請(qǐng)了5 項(xiàng)專利，大建中湯的相關(guān)生物測(cè)定法2 項(xiàng)，此外還有1 個(gè)利用蛋白質(zhì)芯片系統(tǒng)分析從而關(guān)聯(lián)漢方藥桂枝茯苓丸的有效性的方法[54]。

其中以抑肝散生物活性測(cè)定評(píng)價(jià)為例，2009 年申請(qǐng)了3 項(xiàng)專利，均為通過體外試驗(yàn)評(píng)價(jià)抑肝散整體質(zhì)量的生物測(cè)定方法[55-57]，分別為：測(cè)量特殊環(huán)境下培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞中線粒體活動(dòng)量、測(cè)量特殊培養(yǎng)基中細(xì)胞存活率、測(cè)量加入抑肝散前后標(biāo)記配體結(jié)合量之差，用以評(píng)價(jià)抑肝散的藥理活性和整體質(zhì)量。此外，還發(fā)明了2 種以標(biāo)記三磷酸鳥苷（Guanosine triphosphate，GTP）的結(jié)合量為基礎(chǔ)，不同抑肝散的受體激動(dòng)活性的測(cè)定方法[58-59]，定量分析抑肝散藥理活性。以大建中湯的生物測(cè)定為例，通過測(cè)定上清液中5-羥色胺含量來評(píng)價(jià)參比制劑（具有臨床公認(rèn)藥理作用的大建中湯標(biāo)準(zhǔn)試劑）與試驗(yàn)制劑（加入大建中湯制劑）等效的生物活性測(cè)定技術(shù)[60]，從而達(dá)到控制大建中湯質(zhì)量的目的；通過客觀指標(biāo)（即病人腸道菌群并測(cè)定腸道中擬桿菌和第一微管的比值（BM/FM））[61]來預(yù)測(cè)大建中湯的臨床效果。

3 Kracie制藥公司專利

Kracie制藥公司的產(chǎn)品研發(fā)注重新的漢方制劑提案，充分滿足消費(fèi)者需求，追求使用方便性，如易飲用，讓更多人將漢方制劑作為生活的一部分[6]，在預(yù)防與衰老相關(guān)的身體變化和功能退化上做出了貢獻(xiàn)。本部分綜述了Kracie制藥公司近十年申請(qǐng)的與改善機(jī)體相關(guān)的專利，以及一些產(chǎn)品功效和功能的評(píng)價(jià)方法，如：“溫里作用”評(píng)價(jià)方法等。

3.1 功能性制劑和組合物

根據(jù)Kracie 制藥公司申請(qǐng)的45 項(xiàng)功能性制劑和組合物專利的應(yīng)用領(lǐng)域，將其漢方藥品分為三個(gè)方面，包括改善生活有關(guān)專利、抗癌癥專利以及預(yù)防老齡化有關(guān)專利，占比分別為42.2%、37.8% 和20.0%（圖2）。

圖2 Kracie制藥公司的漢方藥品應(yīng)用領(lǐng)域及重點(diǎn)發(fā)展方向

3.1.1 改善生活產(chǎn)品

本類產(chǎn)品可分為改善睡眠障礙、保健酒精飲料、預(yù)防和治療幻覺癥、改善牙齒健康、抑制疼痛和瘙癢、改善厭食、改善皮膚、及預(yù)防和治療高尿酸血癥和痛風(fēng)8類。

（1） 改善睡眠障礙

睡眠障礙普遍存在于各年齡層人群中，2008 年，Kracie 制藥公司發(fā)明以二十二碳六烯酸（Docosahexaenoic acid，DHA）為有效成分的組合物及含有其的飲食物、化妝品及醫(yī)藥品，能夠改善睡眠障礙、特別是改善起床時(shí)的疲勞感[62]。

（2） 保健酒精飲料

酒中所含的各種釀造成分、提取物和微量營養(yǎng)素具有營養(yǎng)滋補(bǔ)作用，能使身體變暖，促進(jìn)血液循環(huán)。2013 年，申請(qǐng)一種只需在家中與水性介質(zhì)短時(shí)間混合，即可獲得含酒精氣味低、透明度好、更易飲用的保健酒精飲料粉末的發(fā)明專利[63]，使不擅長飲用含酒精的飲料的人群更易接受。

（3） 預(yù)防和治療幻覺癥

2015 年，發(fā)明一種含有白術(shù)和蒼術(shù)的有效成分如白術(shù)內(nèi)酯II，白術(shù)內(nèi)酯III 和蒼術(shù)酮等的新型抗幻劑，能夠防治幻覺癥狀[64]。

（4） 改善口腔健康

齲齒和牙周疾病是口腔的兩種主要疾病，并且是人群中普遍發(fā)生的疾病，沒食子兒茶素、沒食子酸酯在口腔相關(guān)疾病中發(fā)揮重要療效。為了預(yù)防改善牙周病疾病，代替澀、苦味強(qiáng)的表沒食子兒茶素沒食子酸酯，基于茶黃素和茶黃素的沒食子酸酯對(duì)作為牙周疾病病因的基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的抑制作用，申請(qǐng)了風(fēng)味好、且對(duì)人體安全的相關(guān)組合物及飲品的專利[65]；為了預(yù)防改善齲齒，提供了一種對(duì)葡萄糖轉(zhuǎn)移酶抑制性優(yōu)異的物質(zhì)，可以代替澀、苦味強(qiáng)的表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯的口腔用組合物[66]。2019 年，發(fā)明了通過添加枸杞果，改善潰瘍等口腔疾病可用的哺乳動(dòng)物胎盤組合物飲料風(fēng)味的技術(shù)[67]。

（5） 改善疼痛和瘙癢

從不同生藥中提取活性成分制成疼痛抑制劑和瘙癢抑制劑，共計(jì)2 項(xiàng)專利。分別為：2015 年，從金銀花、甘草、肉桂皮等中篩選出的活性成分，因具有抑制神經(jīng)生長因子（Nerve growth factor，NGF）誘導(dǎo)的背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglion，DRG）的作用，故制成了能夠抑制神經(jīng)突增生，并且能夠抑制由于初級(jí)感覺神經(jīng)延長而引起的疼痛敏感性和瘙癢超敏性的神經(jīng)突起伸長抑制劑、疼痛抑制劑和瘙癢抑制劑[68]；2016 年，對(duì)2015 年的神經(jīng)突起伸長抑制劑、疼痛抑制劑及瘙癢抑制劑技術(shù)進(jìn)行更新[69]，區(qū)別在于從不同生藥中提取活性成分，該活性成分是從櫻皮、荊芥、柴胡和鉤藤中的至少一種提取物。

（6） 改善厭食

在漢方醫(yī)學(xué)理論的指導(dǎo)下，申請(qǐng)3項(xiàng)專利，為治療厭食癥提供新的有效藥物和治療方案。2011 年，提供一種從理氣藥、解表藥、活血藥、清熱藥等漢方處方藥混合物中熱水提取法提取的具有香氣的組合物，可以改善煩躁，抑郁，頭痛，腹瀉，胃痛，厭食等癥狀[70]，通過呼吸系統(tǒng)或消化道的途徑發(fā)揮作用。2018 年，提供以人參為有效成分的饑餓激素信號(hào)（生長素釋放肽信號(hào)）增強(qiáng)劑[71]，包括人參中的人參二醇、原人參二醇、人參三醇和原人參三醇。2019 年，從人參營養(yǎng)湯（包含人參、當(dāng)歸、地黃、白術(shù)、茯苓等）中提取的有效成分具有激活神經(jīng)肽Y（Neuropeptide Y，NPY）的作用，能促進(jìn)鈣流入細(xì)胞并進(jìn)一步增強(qiáng)饑餓激素作用，提供一種新型NPY神經(jīng)元活化劑[72]，從而改善改善厭食癥。

（7） 改善皮膚

皮膚是人體最大的器官之一，人們對(duì)美麗的追求也不止于使用化妝品護(hù)膚，也開始注重體內(nèi)調(diào)節(jié)。Kracie制藥公司也把改善皮膚狀態(tài)的制劑及口服食品作為研發(fā)重點(diǎn)，在2009 年至2017 年間，主要通過發(fā)明新的組合制劑或添加新的抑制劑，申請(qǐng)了用于改善皮膚質(zhì)地和抑制皮膚衰老的漢方專利共7項(xiàng)[73-79]，其中專利核心技術(shù)為發(fā)明不同生藥提取物為有效成分，如櫻樹皮、生姜、哺乳動(dòng)物胎盤等傳統(tǒng)生藥的提取物。

（8） 預(yù)防和治療高尿酸血癥和痛風(fēng)

黃嘌呤氧化酶抑制劑可降低體內(nèi)黃嘌呤氧化酶的活性，從而預(yù)防和治療高尿酸血癥、痛風(fēng)。2014 年，提供抑制次黃嘌呤和黃嘌呤產(chǎn)生尿酸的酶黃嘌呤氧化酶的活性，對(duì)高尿酸血癥、痛風(fēng)和高尿酸血癥附帶的腎臟、心臟疾病和代謝綜合征等的預(yù)防和治療有效的藥劑[80]。

3.1.2 抗癌癥產(chǎn)品

2009 年至2017 年，通過申請(qǐng)芳香化酶抑制劑類、新型組合物、新型藥劑、新型食品及新型工藝五類專利，來增強(qiáng)患者體內(nèi)抗腫瘤能力，為臨床治療腫瘤疾病提供了新的輔助治療藥物。

芳香化酶是將雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的酶，可使雄性激素減少或雌性激素增加，抑制該酶，不僅對(duì)治療絕經(jīng)后女性的乳腺癌有效，還對(duì)男性更年期障礙和內(nèi)臟脂肪蓄積引起的代謝綜合征等性荷爾蒙依賴性疾病的預(yù)防和治療有效。2009年至2014年，首次從淫羊藿、紅景天、夏枯草、細(xì)辛、芍藥、甘草、千里光、艾葉、山茱萸、大黃、地黃等36 種天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)具有抑制芳香化酶的活性的提取物，并證實(shí)了淫羊藿中所含的淫羊藿苷、水飛薊中所含水飛薊賓的芳香化酶抑制活性，共申請(qǐng)了8項(xiàng)專利[81-88]，通過對(duì)淫羊藿苷、水飛薊賓進(jìn)行化學(xué)修飾開發(fā)新的芳香化酶抑制劑。

圍繞牛蒡提取物為有效成分，共申請(qǐng)9項(xiàng)專利，包含新型藥劑及組合物等5 項(xiàng)、制備工藝相關(guān)4 項(xiàng)。分別為：2013 年，發(fā)明一種對(duì)胰腺癌新型抗癌劑[89]；2014年，提供一種新型的抗癌干細(xì)胞劑以及用于抗癌干細(xì)胞作用的容器裝食品[90]；2015 年，提供了一種含有牛血清白蛋白和吉西他濱的抗癌劑[91]；2017 年，發(fā)明了利用牛蒡提取物中的活性成分對(duì)隨機(jī)伸長的異常血管網(wǎng)絡(luò)的形成進(jìn)行抑制，從而增強(qiáng)未成熟和脆弱的血管壁的方法[92]；同年，提供了一種提高放射線治療效果抗癌劑、放射線增感劑及食品組合物[93]。牛蒡提取物中的活性成分既有抗癌功效也有改善血流狀態(tài)等多種功能，哺乳動(dòng)物的胎盤提取物也對(duì)抑制衰老引起的血管脆性有作用，Kracie 制藥公司以牛蒡提取物開發(fā)的制劑數(shù)量較多，其關(guān)于牛蒡提取物的制備工藝共申請(qǐng)4 項(xiàng)。如通過β-葡萄糖苷酶提純肌動(dòng)蛋白酶，加入乙醇進(jìn)行提取濃縮及干燥等一系列后處理獲得的高含量肌原蛋白的牛蒡提取物制備工藝[94-96]；制備特殊肌動(dòng)蛋白含量比的牛蒡提取物工藝[97]。

3.1.3 預(yù)防老齡化產(chǎn)品

Kracie預(yù)防老齡化產(chǎn)品根據(jù)其功能可分為預(yù)防和治療代謝綜合征、預(yù)防和治療癡呆及預(yù)防和治療多種老年疾病三類。

（1） 預(yù)防和治療代謝綜合征

高脂血癥是一種常見而多發(fā)的代謝性疾病，是引起心腦血管疾病的重要因素，常見于中老年人，但隨著飲食結(jié)構(gòu)的改變及飲酒量的上升，青年人的患病率也在逐年增高。Kracie 制藥公司于2008 年，開發(fā)一種化合物（脂肪吸收抑制劑）[98]，使用該化合物的組合物或產(chǎn)品對(duì)肥胖和高脂血癥具有預(yù)防及改善的作用；2009 年，提供血液中中性脂肪濃度上升抑制劑及具有中性脂肪吸收抑制效果的飲食品[99]。

（2） 預(yù)防和治療癡呆癥

以漢方醫(yī)學(xué)理論為基礎(chǔ)，使用現(xiàn)代制藥技術(shù)申請(qǐng)了3項(xiàng)關(guān)于改善和治療癡呆癥的漢方制劑專利。分別為：2012 年，提供一種對(duì)癡呆癥的防治有效、含有利水藥或化濕藥的組合物及漢方制劑[100]；2015 年和2018年，分別申請(qǐng)了含有抑肝散加陳皮半夏的癡呆癥改善劑[101-102]。

（3） 預(yù)防和治療多種老年病

共申請(qǐng)4 項(xiàng)用于防治多種老年病的制劑專利，其中3項(xiàng)為抑制高鉀環(huán)境下的細(xì)胞死亡的組合物。2013年申請(qǐng)的包含奧德斯曼倍半萜衍生物為活性成分的組合物及制劑[103]，能改善阿爾茨海默癥、腦梗塞、心絞痛和糖尿病等多種老年疾病。同年對(duì)抑制高鉀環(huán)境下的細(xì)胞死亡的組合物技術(shù)領(lǐng)域進(jìn)行了兩次技術(shù)更新，第一次更新的技術(shù)中的活性成分是羊毛甾烷型三萜類衍生物[104]；第二次更新的技術(shù)中包含的有效成分是固醇A、人參皂苷Rg1、藁本內(nèi)酯或麥角固醇[105]。2020 年，開發(fā)了一種抑制因衰老導(dǎo)致的慢性炎癥的抑制劑，包含的有效成分是乙醇胺和哺乳動(dòng)物胎盤提取物、哺乳動(dòng)物母乳或哺乳動(dòng)物肝臟提取物中含有的氨基酸[106]。

3.2 功效和功能評(píng)價(jià)方法

Kracie 制藥公司通過對(duì)抽象的證候定性、癥狀等進(jìn)行科學(xué)化的研究，如建立動(dòng)物模型，提供了相對(duì)客觀的評(píng)價(jià)測(cè)定方法及分類方法，合計(jì)7項(xiàng)，有助于提高漢方藥的質(zhì)量，使之更接近臨床應(yīng)用的實(shí)際情況。

①功效評(píng)價(jià)中包含“氣血水”平衡測(cè)定方法[107]、體質(zhì)分類方法[108]、“溫里作用”評(píng)價(jià)方法[109]共3 項(xiàng)。能夠客觀、準(zhǔn)確地通過測(cè)定血紅蛋白的氧飽和度、額部的皮下水分量和電解質(zhì)濃度等數(shù)據(jù)，對(duì)漢方醫(yī)學(xué)體質(zhì)分類系統(tǒng)進(jìn)行完善，對(duì)漢方醫(yī)學(xué)作用進(jìn)行科學(xué)化評(píng)價(jià)。②功能評(píng)價(jià)中包含疲勞度測(cè)定方法[110]、認(rèn)知功能的評(píng)價(jià)方法[111]共2項(xiàng)，通過對(duì)血紅蛋白氧飽和度、電解質(zhì)濃度的測(cè)量對(duì)人體功能進(jìn)行指標(biāo)量化。③動(dòng)物模型建立了抑郁癥動(dòng)物模型[112]、浮腫癥狀制作動(dòng)物模型[113]共2項(xiàng)，提供測(cè)定抗抑郁藥、浮腫治療藥物的藥理作用及有效性評(píng)價(jià)的方法。

4 討論

4.1 控制原料質(zhì)量和產(chǎn)品質(zhì)量

隨著日本漢方藥在日本國內(nèi)及海外的銷量增加，漢方藥的原料藥需求增加，既要滿足原料藥穩(wěn)定供應(yīng)，又要保證原料藥的質(zhì)量。津村制藥公司近年來加快實(shí)施漢方藥自主農(nóng)場(chǎng)建設(shè)并通過對(duì)生藥栽培的專利技術(shù)研究，努力實(shí)現(xiàn)生藥100%栽培化[15]，嚴(yán)格限制農(nóng)藥的使用，形成科學(xué)的可追溯體系。同時(shí)實(shí)施殘留農(nóng)藥、微生物、重金屬等安全性相關(guān)的檢查來確保原料藥的品質(zhì)。值得關(guān)注的是，近十年來，津村制藥公司在定量、定性的質(zhì)量分析技術(shù)上持續(xù)改進(jìn)，在多指標(biāo)或整體質(zhì)量評(píng)價(jià)方法，尤其是有效成分的化學(xué)對(duì)照品制備方面持續(xù)申請(qǐng)了多項(xiàng)專利。這些用于漢方藥質(zhì)控的化學(xué)對(duì)照品與中藥質(zhì)量標(biāo)志物（Q-marker）[114]的部分內(nèi)涵相似，為我國中藥材和中成藥質(zhì)量的研究和中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化的持續(xù)改進(jìn)提供了借鑒。

4.2 研發(fā)以個(gè)性化需求為導(dǎo)向的新產(chǎn)品

對(duì)漢方藥企業(yè)來說，處方藥的的增長空間甚小是面臨的行業(yè)困境，有研究預(yù)測(cè)OTC 用藥和保健品有望成為下一個(gè)增長空間[15]。Kracie 制藥公司主要致力于通過漢方藥來改善患者體質(zhì)，近年來申請(qǐng)了一些適應(yīng)癥更廣、使用方便性增加的漢方藥制劑和組合物，以及客觀評(píng)價(jià)漢方藥功效的方法。同時(shí)消費(fèi)者也期待著OTC 漢方藥盡可能地補(bǔ)充人們的日常生活。對(duì)于一個(gè)致力于預(yù)防和治療疾病的行業(yè)來說，Kracie 制藥公司所踐行的以人為中心的漢方制劑設(shè)計(jì)理念具有一定前瞻性，即以漢方醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，開發(fā)更多不同適應(yīng)癥的漢方制劑，為患者提供不同的治療選擇和體驗(yàn)。Kracie制藥公司的創(chuàng)新思路提示我國中藥和保健食品企業(yè)在新產(chǎn)品設(shè)計(jì)和開發(fā)中，應(yīng)以消費(fèi)者個(gè)性化需求為核心，深化中醫(yī)“治未病”理念，注重對(duì)機(jī)體的預(yù)防調(diào)節(jié)和治療功能，精準(zhǔn)滿足人體機(jī)能所需，不斷提升產(chǎn)品的核心競(jìng)爭(zhēng)力。

4.3 開發(fā)優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域新產(chǎn)品

日本OTC藥物以適應(yīng)癥分類進(jìn)行申報(bào)，包括15個(gè)適應(yīng)癥范圍，可根據(jù)組方規(guī)則進(jìn)行自由組方[115]。Kracie制藥公司的OTC業(yè)務(wù)主要圍繞一般用醫(yī)藥品中的第二類醫(yī)藥品。日本保健功能食品包括特定保健用食品、功能性標(biāo)示食品以及營養(yǎng)素功能食品三個(gè)類別[116]。在收集到的有關(guān)制劑和組合物的專利中，部分無法與實(shí)際上市的產(chǎn)品對(duì)應(yīng)，故在綜述中沒有與上述OTC 或保健食品分類進(jìn)行一一對(duì)應(yīng)。在當(dāng)今的老齡化社會(huì)，癌癥、精神性疾病、心腦血管疾病、代謝綜合征、自身免疫性疾病明顯增多，而化學(xué)藥在治療這些疾病方面存在一定局限性。從Kracie制藥公司近年來申請(qǐng)的專利來看，其利用漢方藥在一些慢性病方面的療效較好，針對(duì)老齡患者的優(yōu)勢(shì)越來越突顯，開發(fā)了多個(gè)新型組合物及產(chǎn)品。我國中藥企業(yè)應(yīng)積極開發(fā)中醫(yī)優(yōu)勢(shì)治療領(lǐng)域的中藥新產(chǎn)品，與化學(xué)藥品協(xié)調(diào)發(fā)展，積極擴(kuò)大臨床應(yīng)用和市場(chǎng)容量。

4.4 持續(xù)研發(fā)投入和加強(qiáng)專利布局

日本漢方藥企業(yè)能夠圍繞基礎(chǔ)性專利，搶先申請(qǐng)各有特色的實(shí)用新型專利等外圍專利，比如：津村制藥公司一年內(nèi)改進(jìn)并申請(qǐng)了第二個(gè)合成花椒麻素的的中間體制備方法相關(guān)的技術(shù)專利；Kracie 制藥公司僅芳香化酶抑制劑共申請(qǐng)了8 項(xiàng)相關(guān)專利，其不斷更新外圍小專利，從而構(gòu)筑其嚴(yán)密的專利網(wǎng)，防止競(jìng)爭(zhēng)者攻破自己的專利。日本漢方藥企業(yè)每年投入大量資金用于漢方藥產(chǎn)品的研究開發(fā)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在日本漢方科技體系中，企業(yè)的科技人員占科技人員總數(shù)的60%，企業(yè)投入的研發(fā)費(fèi)用占日本漢方藥研發(fā)投入的80%[117]。國內(nèi)中藥企業(yè)應(yīng)注重中藥基礎(chǔ)研究的投入，提高開展中藥產(chǎn)品的研發(fā)能力，升級(jí)為技術(shù)先進(jìn)的、擁有獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)體系的制藥企業(yè)，建立中藥民族品牌。同時(shí)，我們應(yīng)從日本漢方專利布局中總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，積極申請(qǐng)專利進(jìn)行法律保護(hù)，為更好地保護(hù)中藥企業(yè)研制者、經(jīng)營者、使用者的利益，開展并形成中藥相關(guān)的專利戰(zhàn)略布局，為中藥企業(yè)走向國際市場(chǎng)奠定基礎(chǔ)。

5 總結(jié)和展望

處方藥、OTC 用藥和保健品較為全面的反映了日本漢方產(chǎn)業(yè)的產(chǎn)品概貌。津村制藥公司以處方藥業(yè)務(wù)為主，為保證漢方藥質(zhì)量，在提高制劑質(zhì)量方面開展持續(xù)性工作，利用生物測(cè)定等先進(jìn)技術(shù)對(duì)漢方藥產(chǎn)品進(jìn)行整體質(zhì)量評(píng)價(jià)，也為使?jié)h方藥療效更加客觀化而做努力。Kracie制藥公司以O(shè)TC藥物和保健食品業(yè)務(wù)為主，漢方藥的專利重點(diǎn)為開發(fā)適應(yīng)癥更廣、使用方便性增加的漢方藥制劑及組合物。對(duì)日本漢方藥企業(yè)近十年申請(qǐng)的專利內(nèi)容進(jìn)行總結(jié)，提示未來對(duì)中藥新產(chǎn)品開發(fā)和已上市成藥的質(zhì)量改進(jìn)應(yīng)從消費(fèi)者需求出發(fā)，注重中藥資源的可持續(xù)利用，優(yōu)化中藥質(zhì)量控制技術(shù)，提高中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)涵，把提高品質(zhì)和消費(fèi)者認(rèn)可度作為中藥研發(fā)制造的主攻方向，使與國際市場(chǎng)接軌，更好地打開國際市場(chǎng)大門。