馬世興，李西勝

寶雞市中心醫(yī)院腎病科糖尿病科，陜西 寶雞 721008

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病常見慢性微血管并發(fā)癥，也是引起終末期腎衰竭的重要因素[1]。近年來隨著糖尿病發(fā)病率的升高，DN患病人數(shù)也逐年增加，患者臨床以腎小球濾過率降低、腎功能衰退、蛋白尿等為主要表現(xiàn)，嚴重影響其生命健康[2]。纈沙坦是臨床治療DN的常用藥物，可以改變腎小球結(jié)構(gòu)、緩解臨床癥狀，但其臨床療效具有個體差異性，部分患者療效不佳[3]。舒洛地特是具有抗凝、維持膜通透選擇性等作用的抗血小板聚集藥物，能通過調(diào)節(jié)血管功能改善腎臟病變，是臨床治療DN的藥物之一[4-5]?，F(xiàn)階段臨床研究發(fā)現(xiàn)，舒洛地特聯(lián)合纈沙坦對DN具有良好的治療效果[6]，但臨床關(guān)于兩者聯(lián)合用藥對DN患者腎保護作用及對糖脂代謝影響的報道較少?；诖?，本研究采用了舒洛地特聯(lián)合纈沙坦對DN患者進行治療，探討其對腎保護作用及糖脂代謝的影響，旨為治療DN提供一種新視角，現(xiàn)將結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年12月至2020年12月寶雞市中心醫(yī)院收治的98例DN患者作為研究對象。納入標準：(1)符合《糖尿病腎病防治專家共識》[7]中診斷標準；(2)年齡不低于18歲；(3)肌酐不超過265 μmol/L；(4)近期未接受激素、免疫抑制劑治療；(5)患者知情并簽署同意書。排除標準：(1)對舒洛地特、纈沙坦過敏者；(2)存著乳酸性酸中毒、糖尿病酮癥酸中毒等糖尿病急性并發(fā)癥者；(3)其他因素導(dǎo)致的腎損傷；(4)合并泌尿系統(tǒng)感染、糖尿病視網(wǎng)膜病變、感染性疾、內(nèi)分泌代謝性病、惡性腫瘤者；(5)妊娠或哺乳期婦女；(6)精神、認知功能嚴重障礙者；(7)其他重要臟器嚴重損傷者。按隨機數(shù)表法將患者分為觀察組和對照組，每組49例。觀察組中男性29例，女性20例；年齡38～70歲，平均(56.38±5.23)歲；病程3～10年，平均(4.89±1.02)年。對照組中男性31例，女性18例；年齡42～74歲，平均(55.94±4.86)歲；病程2～11年，平均(5.02±1.15)年。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 治療方法兩組患者均給予適量運動、控制飲食、血壓及血糖等基礎(chǔ)治療。對照組患者予以纈沙坦治療：口服纈沙坦(永信藥品工業(yè)(昆山)有限公司，H20030035)，80 mg/次，1次/d，連續(xù)治療12周。觀察組患者在對照組治療基礎(chǔ)上予以舒洛地特治療：口服舒洛地特(ALFASIGMA S.p.A，H20140120)，250 LSU/次，2次/d，連續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標與評價(檢測)方法(1)臨床療效：療效判定標準[8]：顯效：血清肌酐(Scr)水平下降＞50%，臨床癥狀基本消失；有效：Scr水平下降＞30%，臨床癥狀改善；無效：未達到上述標準。將有效率及顯效率之和視為臨床治療總有效率。(2)腎功能指標：在治療前后兩組患者晨起8∶00留取尿液樣本10 mL，存于干凈樣本收集容器，采用全自動生化分析儀(美國貝爾曼庫爾特公司，AU680)檢測24 h尿蛋白；在治療前后于清晨采集兩組空腹靜脈血約3 mL，離心后取上清液存于-20℃環(huán)境備用，采用全自動生化分析儀檢測尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)。(3)糖脂代謝指標：在治療前后于清晨采集兩組患者空腹靜脈血約3 mL，采用全自動生化分析儀檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)。(4)血管內(nèi)皮功能指標：在治療前后于清晨采集兩組患者空腹靜脈血約3 mL，離心后取上清液存于-20℃環(huán)境備用，采用全自動生化分析儀檢測內(nèi)皮素-1(ET-1)及一氧化氮(NO)。(5)不良反應(yīng)：統(tǒng)計并比較兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，組間比較行獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較行配對t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較觀察組患者的治療總有效率為93.88%，明顯高于對照組的79.59%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.037，P=0.045＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的腎功能指標比較治療前，兩組患者的24 h尿蛋白、BUN、Scr水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的24 h尿蛋白、BUN、Scr水平明顯低于治療前，且觀察組患者明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的腎功能指標比較(±s)

表2 兩組患者治療前后的腎功能指標比較(±s)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

組別例數(shù)24 h尿蛋白(g) BUN(mmol/L) Scr(μmol/L)治療后65.84±8.65a 80.42±11.09a 7.257 0.001觀察組對照組t值P值49 49治療前3.25±0.78 3.32±0.71 0.465 0.643治療后1.51±0.33a 2.29±0.52a 8.865 0.000治療前7.81±1.57 7.76±1.64 0.154 0.878治療后4.22±0.96a 5.19±1.12a 4.603 0.001治療前92.34±12.51 92.68±13.08 0.131 0.896

2.3 兩組患者治療前后的糖脂代謝指標比較治療前，兩組患者的HbA1c、FPG、TG、TC比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的HbA1c、FPG、TG、TC明顯低于治療前，且觀察組患者明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的糖脂代謝指標比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的糖脂代謝指標比較(±s)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

組別例數(shù)HbA1c(%) FPG(mmol/L)TG(mmol/L)TC(mmol/L)治療后1.95±0.51a 3.28±0.84a 9.474 0.001觀察組對照組t值P值49 49治療前9.43±1.68 9.39±1.72 0.116 0.908治療后7.68±1.01a 8.75±1.34a 4.464 0.001治療前8.85±1.34 8.91±1.45 0.213 0.832治療后7.16±1.05a 7.98±1.13a 3.721 0.001治療前4.25±0.51 4.21±0.56 0.370 0.712治療前6.81±1.25 6.73±1.21 0.322 0.748治療后4.46±0.83a 5.42±0.91a 5.456 0.001

2.4 兩組患者治療前后的血管內(nèi)皮功能指標比較治療前，兩組患者的ET-1、NO水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的ET-1水平明顯低于治療前，且觀察組患者明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；治療后，兩組患者的NO水平明顯高于治療前，且觀察組患者明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的血管內(nèi)皮功能指標比較(±s)

表4 兩組患者治療前后的血管內(nèi)皮功能指標比較(±s)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

組別例數(shù)ET-1(ng/L) NO(μmol/L)觀察組對照組t值P值49 49治療前83.56±9.89 82.89±10.27 0.329 0.743治療后60.82±7.34a 71.72±8.92a 6.605 0.001治療前53.87±7.15 54.56±7.08 0.480 0.632治療后68.93±10.69a 59.24±8.34a 5.003 0.001

2.5 兩組患者的不良反應(yīng)比較治療期間，觀察組患者出現(xiàn)2例頭暈，3例惡心嘔吐，1例上腹痛，不良反應(yīng)總發(fā)生率為12.24%(6/49)；對照組患者出現(xiàn)2例頭暈，2例惡心嘔吐，不良反應(yīng)總發(fā)生率為8.16%(4/49)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.445，P＞0.05)。

3 討論

糖尿病是以慢性高血糖為特征性表現(xiàn)的代謝性疾病，該病患者常合并胰島素抵抗、高血壓與血脂代謝異常，可造成腎臟血流動力學(xué)障礙，從而導(dǎo)致DN[9]。糖尿病患者一旦出現(xiàn)腎臟損害，會造成持續(xù)性蛋白尿，病情不可逆轉(zhuǎn)，引起腎功能衰竭，甚至死亡[10]。研究表明，纈沙坦作為臨床常用的降壓藥，能調(diào)節(jié)血壓、降低胰島素抵抗、改善尿蛋白，但其療效不穩(wěn)定，治療無效的案例時有發(fā)生[11]。舒洛地特是治療血管性疾病的新型抗凝藥，可用于糖尿病多種并發(fā)癥的治療[12]。

DN患者血糖處于較高水平，導(dǎo)致腎小球基底膜上陰離子成分糖胺聚糖合成量減少，從而減弱生理性凈電荷屏障，增加血管通透性，引起蛋白尿。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的治療總有效率明顯高于對照組，治療后24 h尿蛋白、BUN、Scr水平明顯低于對照組，提示舒洛地特聯(lián)合纈沙坦治療可以提高DN患者的臨床療效，對腎功能具有保護作用。其原因可能是舒洛地特可通過補充糖胺聚糖含量，改善腎小球基底膜結(jié)構(gòu)，進而減少尿蛋白丟失，避免腎功能損傷加重[13]。此外，糖尿病患者終末期糖基化產(chǎn)物的累積，可使轉(zhuǎn)化生長因子過度表達，基質(zhì)蛋白合成過多，導(dǎo)致腎小球硬化，引起腎功能損傷。舒洛地特能夠通過與蛋白激酶C相互作用，抑制轉(zhuǎn)化生長因子的表達，從而減輕腎小球硬化，發(fā)揮腎臟保護作用。呂立強等[14]研究發(fā)現(xiàn)，舒洛地特對于早中期DN能發(fā)揮延緩腎功能減退的作用，也佐證了本研究結(jié)果。

DN患者常伴有微血管與大血管病變，可引起動脈粥樣硬化，導(dǎo)致機體血壓與各器官血流量異常，造成不同程度的器官損害。國外研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者血壓異常升高與胰島素抵抗密切相關(guān)，可影響患者糖脂代謝，加快病情進展[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療后的HbA1c、FPG、TG、TC水平明顯低于對照組，表明舒洛地特聯(lián)合纈沙坦治療能有效調(diào)節(jié)DN患者的糖脂代謝。這可能是因為舒洛地特可以通過降低血纖維蛋白原與極低密度脂蛋白水平而改善DN患者血液循環(huán)，降低血黏度，減少血管病變與動脈粥樣硬化，進而改善腎臟血流動力學(xué)，提高臨床療效，同時降低胰島素抵抗，調(diào)節(jié)糖脂代謝水平。

機體病理狀態(tài)下，腎臟固有細胞釋放大量IL-6、TNF-α等促炎因子，引起炎性損傷，加重血管內(nèi)皮功能損傷，導(dǎo)致?lián)p傷內(nèi)皮細胞釋放大量ET-1，而NO與ET-1共同作用維持血管舒張功能，當兩者平衡被破壞，血管處于持續(xù)收縮狀態(tài)，易引起腎血流動力學(xué)紊亂，促進DN的發(fā)生及發(fā)展[16]。有研究認為，舒洛地特可以通過上調(diào)NO及降低ET-1合成酶的表達改善血管內(nèi)皮功能[17]。本研究中觀察組患者治療后的ET-1水平明顯低于對照組，NO水平明顯高于對照組，與其研究結(jié)果一致，提示舒洛地特聯(lián)合纈沙坦治療可以有效改善DN患者的血管內(nèi)皮功能。血管內(nèi)皮細胞在正常狀態(tài)下表面存在連續(xù)的蛋白多糖復(fù)合物，當這些蛋白多糖復(fù)合物表達改變時會損傷血管功能，引起缺血再灌注損傷等病變。舒洛地特作為糖胺聚糖類藥物，能改善蛋白多糖復(fù)合物降解酶活性，修復(fù)蛋白多糖復(fù)合物，通過緩解炎癥反應(yīng)、抗凋亡等途徑改善血管內(nèi)皮功能障礙。本研究結(jié)果顯示兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明舒洛地特聯(lián)合纈沙坦治療不會增加不良反應(yīng)，安全性高。

綜上所述，在DN的治療中，舒洛地特聯(lián)合纈沙坦治療能發(fā)揮腎保護作用，調(diào)節(jié)糖脂代謝，改善血管內(nèi)皮功能，具有較高的安全性。但本研究尚存在不足，如納入研究對象較少、觀察時間有限，有待后續(xù)擴大樣本量、延長研究時間，以進一步明確舒洛地特聯(lián)合纈沙坦對DN的影響。