江文洋 王博 汪巍 朱鐵源 康敢軍 耿慶 林慧慶

諾卡菌是常見(jiàn)于土壤、植被、水源等環(huán)境中的病原體，可通過(guò)傷口、呼吸道等途徑傳播，最常感染肺部。肺移植術(shù)后皮疽諾卡菌感染罕見(jiàn)，國(guó)內(nèi)尚無(wú)報(bào)道。我們報(bào)道1例肺移植患者術(shù)后皮疽諾卡菌感染從出現(xiàn)到診治轉(zhuǎn)歸的全過(guò)程。

臨床資料

患者男性，57歲，因“活動(dòng)后呼吸困難9年，進(jìn)行性加重9個(gè)月”入院，既往從事煤炭工人工作，有吸煙、飲酒史，高血壓病史。初步診斷：塵肺，高血壓。2017年9月29日在全麻下行右單肺移植術(shù)(圖1)，2周后康復(fù)出院，接受三聯(lián)抗排斥治療：他克莫司、嗎替麥考酚酯、強(qiáng)的松。2017年11月23日因“活動(dòng)后胸悶、喘氣10天”入院，無(wú)發(fā)熱、咳嗽等不適。查血：WBC 6.78×109/L，N 60.8%，ALT 108U/L，AST 53U/L，Urea 11.11 mmol/L，Cr 89μmol/L?？古懦馑幬餄舛龋篎K506 10.2 ng/mL，MPA AUC 32.08 mg·h/L。不吸氧時(shí)動(dòng)脈血?dú)猓簆H 7.45，SaO289%，PaO254 mmHg，PaCO239 mmHg。肺功能：FEV1絕對(duì)值1.12 L，相對(duì)值42%。纖維支氣管鏡：左側(cè)各葉段支氣管扭曲變形，較多膿性分泌物，予以吸引送痰培養(yǎng)；右側(cè)支氣管吻合口肉芽形成并狹窄。痰培養(yǎng)：未見(jiàn)特異性致病菌。胸部CT可見(jiàn)右側(cè)移植肺上葉外帶近胸膜下斑片狀感染灶。使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3.0g，每8 h 1次靜脈注射，以及吸氧、化痰、霧化吸入、解痙等對(duì)癥支持治療，7天后胸悶、喘氣癥狀緩解，右肺感染灶消失(圖2)。同時(shí)，胸部CT可見(jiàn)左下肺基底段高密度小結(jié)節(jié)形成，直徑約0.4 cm(圖3A)。加用鹽酸莫西沙星0.4 g，每日1次靜脈注射，治療7天，胸部CT可見(jiàn)左下肺結(jié)節(jié)增大，直徑約1.3 cm(圖3B)?；颊邽槊庖咭种茽顟B(tài)、常規(guī)抗菌治療效果不佳，考慮真菌感染不除外，停用嗎替麥考酚酯、調(diào)整他克莫司用量，使FK506濃度降低為8.0 ng/mL以恢復(fù)部分免疫功能，并加用伏立康唑200 mg，每日2次口服，治療8天，胸部CT可見(jiàn)左下肺病變進(jìn)行性增大，直徑約3.4 cm(圖3C)。于CT引導(dǎo)下行經(jīng)皮肺穿刺送檢，細(xì)胞學(xué)涂片可見(jiàn)大量中性粒細(xì)胞，少許纖毛柱狀上皮細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，組織細(xì)胞；組織病理學(xué)HE染色可見(jiàn)肺泡間隔增寬，間質(zhì)纖維結(jié)締組織增生伴大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，部分區(qū)域組織壞死伴上皮樣細(xì)胞聚集，考慮為炎癥性病變；IHC染色：CD68(散在+)，CD163(散在+)，PKC(上皮+)，Ki-67(散在+)，特殊染色PAS(-)；組織病原菌培養(yǎng)：皮疽諾卡菌。診斷明確為皮疽諾卡菌感染，更改抗菌藥物為甲氧芐啶-磺胺異甲噁唑(TriMethoPrim/SulfaMethoXazole，TMP/SMX)960mg，每日2次口服，聯(lián)合利奈唑胺600mg，每12 h 1次靜脈注射，治療16天后胸部CT可見(jiàn)左下肺病變有所吸收(圖3D)。繼續(xù)該方案治療8天后，胸部CT可見(jiàn)左下肺病變明顯吸收(圖3E)。予辦理出院并更改利奈唑胺為口服，出院后因患者不能耐受口服利奈唑胺，故采用單藥TMP/SMX口服繼續(xù)治療總共3個(gè)月，胸部CT可見(jiàn)左下肺病變幾乎完全吸收(圖3F)，停用TMP/SMX。2021年6月29日隨訪，未見(jiàn)病變復(fù)發(fā)。

圖1 A：2017年9月28日術(shù)前胸部CT，可見(jiàn)雙肺高密度腫塊形成，伴散在小結(jié)節(jié)；B：2017年10月3日術(shù)后胸部CT，可見(jiàn)右側(cè)移植肺紋理清晰，無(wú)感染表現(xiàn)，壁層胸膜下可見(jiàn)引流管影

圖2 A：2017年11月23日胸部CT可見(jiàn)右側(cè)移植肺上葉外帶近胸膜下斑片狀感染灶；B：2017年11月30日胸部CT可見(jiàn)該感染灶經(jīng)過(guò)治療后消失

圖3 胸部CT可見(jiàn)皮疽諾卡菌感染從出現(xiàn)到轉(zhuǎn)歸的全過(guò)程，病灶從小結(jié)節(jié)逐漸增大形成腫塊，治療后逐步縮小，最終病灶吸收。A：2017年11月30日；B：2017年12月7日；C：2017年12月15日；D：2018年1月4日；E：2018年1月12日；F：2018年3月19日

討 論

諾卡菌是一種需氧革蘭氏陽(yáng)性、過(guò)氧化氫酶陽(yáng)性、部分抗酸的絲狀分支細(xì)菌，隸屬于放線菌目。1888年，獸醫(yī)Edmond Nocard首次在牛瘟病例中描述，并以其名字進(jìn)行命名，定義為諾卡菌屬。目前，已鑒定出皮疽諾卡、膿腫諾卡、巴西諾卡、泰國(guó)諾卡等種。環(huán)境中諾卡菌無(wú)處不在，主要感染肺，還可引起皮膚和軟組織感染、腦膿腫、血流感染或其他器官感染，通常發(fā)生在免疫功能低下的患者，如接受了實(shí)體器官移植的受者，或因其他原因接受免疫抑制藥物治療的患者[1]。本例患者肺部皮疽諾卡菌感染最初的CT表現(xiàn)，出現(xiàn)在住院治療期間，考慮院內(nèi)感染可能性大，由于同期未發(fā)現(xiàn)類似感染者，無(wú)法判斷是來(lái)自醫(yī)院環(huán)境，還是其他患者或醫(yī)務(wù)人員的人傳人感染。

已有文獻(xiàn)[2-6]報(bào)道，肺移植受者諾卡菌感染的發(fā)生率約為0.98%～3.4%，比其他實(shí)體器官移植更高，其中皮疽諾卡菌最常見(jiàn)，占25%～41.18%。中位發(fā)病時(shí)間在肺移植術(shù)后9.4～14.3個(gè)月，也有術(shù)后34.1個(gè)月的較長(zhǎng)中位時(shí)間的報(bào)道。諾卡菌肺部感染的癥狀是非特異性的，如咳嗽、呼吸困難、疲勞等，咯血罕見(jiàn)，胸部CT可見(jiàn)肺部局灶性實(shí)變、結(jié)節(jié)、腫塊或空洞，無(wú)明顯的區(qū)域或解剖分布，也可出現(xiàn)播散表現(xiàn)[1-3]。Husain等[4]認(rèn)為諾卡菌似乎傾向于發(fā)生在單肺移植患者的原生肺，約占75%。由于癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)的非特異性，且常規(guī)染色劑通常無(wú)法明確感染種類，確診需要依靠微生物培養(yǎng)[7]。本例感染發(fā)生在術(shù)后2個(gè)月，明顯短于文獻(xiàn)報(bào)道，可能由于患者術(shù)后短期內(nèi)因病返院治療期間出現(xiàn)了機(jī)會(huì)性感染，因此比自然發(fā)病時(shí)間更短。本例感染患者無(wú)癥狀，為胸部CT評(píng)估治療療效時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)原生肺局灶性、實(shí)性病灶，細(xì)胞學(xué)、組織病理學(xué)均考慮感染性病灶，但無(wú)法確診致病菌，最終通過(guò)組織病原菌培養(yǎng)確診，治療期間未發(fā)生播散。

按照加拿大多倫多肺移植小組發(fā)布的肺移植患者管理策略，肺移植術(shù)后常規(guī)使用TMP/SMX 480mg，每周一、三、五口服，可以有效預(yù)防卡氏肺孢子蟲肺炎。同時(shí)，TMP/SMX也是治療諾卡菌的有效藥物，文獻(xiàn)[2-3, 8-9]報(bào)道，諾卡菌對(duì)TMP/SMX、利奈唑胺、阿米卡星的敏感性幾乎100%。然而，術(shù)后常規(guī)使用TMP/SMX對(duì)諾卡菌感染的預(yù)防作用尚存爭(zhēng)議。Goodlet等[2]對(duì)586例肺移植患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)診斷諾卡菌感染前12周使用TMP/SMX是獨(dú)立的保護(hù)性因素；但多數(shù)研究者認(rèn)為預(yù)防性使用TMP/SMX并不能降低諾卡菌感染的發(fā)生率，如Husain等[4]報(bào)道的10例感染中，6例已經(jīng)預(yù)防性使用了TMP/SMX，Poonyagariyagorn等[5]報(bào)道的11例感染中，7例也預(yù)防性使用了TMP/SMX，Khan等[6]報(bào)道的4例感染中，全部都使用了TMP/SMX預(yù)防。這可能由于TMP/SMX對(duì)諾卡菌治療時(shí)藥物的劑量和使用頻率較預(yù)防時(shí)用藥更大、更頻繁，導(dǎo)致TMP/SMX治療時(shí)敏感，而預(yù)防時(shí)可能并無(wú)效果。目前，我院肺移植中心所在區(qū)域卡氏肺孢子蟲不是常見(jiàn)的感染病原，結(jié)合實(shí)際情況，我中心術(shù)后并未常規(guī)使用TMP/SMX，隨訪中也未發(fā)現(xiàn)肺卡氏肺孢子蟲感染病例[10]。本例患者最初采用經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，效果不佳，病變進(jìn)展，在確診后，采取TMP/SMX口服聯(lián)合利奈唑胺靜脈注射治療，出院后單藥TMP/SMX口服共3個(gè)月，取得了良好的效果，病灶吸收，近期隨訪未見(jiàn)復(fù)發(fā)。諾卡菌病死率約為18%～30%，其中皮疽諾卡菌病死率更高[2, 4-5]，因此，及時(shí)進(jìn)行病原菌培養(yǎng)確診，并使用TMP/SMX、利奈唑胺等敏感藥物，有望改善肺移植術(shù)后皮疽諾卡菌感染患者的預(yù)后。