陸 稼

（甘肅省酒泉市人民醫(yī)院，甘肅 酒泉 735000）

心力衰竭是急性心肌梗死最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。對(duì)于急性心肌梗死患者，心力衰竭是有力的死亡預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)因子，早期預(yù)防或改善心力衰竭對(duì)急性心肌梗死治療具有重要意義[1]。心力衰竭的發(fā)病機(jī)制與異常的神經(jīng)體液調(diào)節(jié)密切相關(guān)，交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的過(guò)度激活會(huì)促進(jìn)水鈉潴留和血管收縮，增加心臟負(fù)荷，并誘導(dǎo)心室重構(gòu)[2-3]。近年來(lái)，隨著人們對(duì)心力衰竭病理生理機(jī)制的逐漸了解，利鈉肽被認(rèn)為在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。通過(guò)生理拮抗和抑制SNS 及RAAS 來(lái)維持心功能和體液平衡。重組人腦利鈉肽（rebinant human brain natriuretic peptide，rhBNP）半衰期短，可以通過(guò)靜脈給藥迅速補(bǔ)充外源性利鈉肽，糾正容量過(guò)負(fù)荷、改善血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)、拮抗心肌重塑[4]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦可同時(shí)抑制腦啡肽酶和血管緊張素受體，同時(shí)增強(qiáng)利尿鈉肽系統(tǒng)作用和抑制RAAS 活性。相關(guān)研究顯示[5-6]，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可顯著減少心力衰竭患者住院風(fēng)險(xiǎn)、重癥監(jiān)護(hù)治療風(fēng)險(xiǎn)、心血管死亡率和全因死亡率。理論上將rhBNP 與沙庫(kù)巴曲纈沙坦序貫使用可取長(zhǎng)補(bǔ)短，更好地改善心肌梗死合并心力衰竭患者預(yù)后，但鮮有相關(guān)文獻(xiàn)研究該治療方法的可行性。本研究將觀察rhBNP 和沙庫(kù)巴曲纈沙坦序貫治療急性心肌梗死合并心力衰竭的臨床療效和安全性，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年2 月至2022 年2 月甘肅省酒泉市人民醫(yī)院收治的急性心肌梗死合并心力衰竭患者為研究對(duì)象，最終納入80 例符合指征的患者，隨機(jī)分為rhBNP 聯(lián)合纈沙坦組和rhBNP 聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦組，各40 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）制定的急性心肌梗死及心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)；心功能達(dá)紐約心臟病學(xué)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）分級(jí)Ⅲ-Ⅳ級(jí)；心臟彩超左室射血分?jǐn)?shù)≤40%；收縮壓≥90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。排除標(biāo)準(zhǔn)：血容量不足及心源性休克者；合并有顯著心臟瓣膜病、嚴(yán)重心律失常的患者；合并嚴(yán)重肝腎功能不全、呼吸系統(tǒng)疾病等慢性疾?。蝗焉锲诨虿溉槠诘幕颊?。

1.2 方 法

rhBNP 聯(lián)合纈沙坦組和rhBNP 聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦組患者入組后均完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查，記錄患者年齡、性別、既往病史、合并用藥、NYHA 心功能分級(jí)等一般資料。給予臨床常規(guī)治療措施，如對(duì)癥給予吸氧、強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張血管及β受體阻滯劑等治療。rhBNP 聯(lián)合纈沙坦組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用rhBNP（商品名新活素，成都諾迪康生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050033）治療，初始劑量為1.5 μg/kg 靜脈注射，隨后0.0075 μg/（kg·min）靜脈滴注72 h，停用rhBNP 當(dāng)日口服纈沙坦（湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103521）治療，80 mg/次，1 次/d，之后逐漸增加劑量直至患者最大耐受劑量作為維持劑量，單次最大劑量不超過(guò)160 mg。rhBNP 聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦組在rhBNP 聯(lián)合纈沙坦組治療基礎(chǔ)上，停用rhBNP 當(dāng)日口服沙庫(kù)巴曲纈沙坦（商品名諾欣妥，北京諾華制藥有限公司分包裝，國(guó)藥準(zhǔn)字J20190002）治療，50 mg/次，2 次/d，每4 周倍增1 次，目標(biāo)劑量為200 mg 口服，2 次/d 或個(gè)體最大耐受劑量。

1.3 觀察指標(biāo)

兩組患者均隨訪3 個(gè)月，治療前、治療后均完善相關(guān)檢查：（1）實(shí)驗(yàn)室檢查：血清N 末端B 型腦鈉肽前體（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、血鉀、血鈉、腎小球?yàn)V過(guò)率估計(jì)值（estimated glomerular filtration rate，eGFR）等指標(biāo)；（2）行超聲心動(dòng)圖檢查，記錄左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室收縮末期 內(nèi) 徑（left ventricular end -systolic dimension，LVESD）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic dimension，LVEDD）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 22.0 分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以±s 表示，計(jì)量資料的兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。等級(jí)資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，兩組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較

兩組患者年齡、性別、心功能分級(jí)、合并用藥等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較[±s/n(%)]

表1 兩組患者一般資料比較[±s/n(%)]

項(xiàng)目t/χ2 值P 值年齡（歲）性別1.481 0.256男女Ⅲ級(jí)rhBNP 聯(lián)合纈沙坦組（n=40）66.7±6.2 16 24 21 19 25（62.5）15（37.5）23（57.5）12（30.0）13（32.5）30（75.0）140.8±30.5 89.7±8.3 125.2±22.7 3.8±0.5 136.4±6.8 76.5±8.6 36.5±3.8 8223.2±2103.6 33.3±3.2 54.2±5.6 55.8±4.7 0.793 0.382心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)1.459 0.464高血壓糖尿病高脂血癥合并用藥 β 受體阻滯劑螺內(nèi)酯利尿劑收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）心率（次/min）血鉀（mmol/L）血鈉（mmol/L）eGFR［mL/（min·1.73m2）］白蛋白（g/L）NT-proBNP（ng/L）LVEF（%）LVESD（mm）LVEDD（mm）rhBNP 聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦組（n=40）65.3±6.8 13 27 17 23 28（70.0）14（35.0）26（65.0）14（35.0）15（37.5）32（80.0）142.2±31.2 91.3±7.9 129.5±21.4 3.7±0.4 137.3±5.6 78.1±8.4 35.8±4.3 8437.4±2215.7 34.5±3.1 53.7±5.3 56.5±4.6 0.928 0.941 0.354 2.753 0.945 1.474 2.253 2.314 1.693 0.647 0.431 0.316 1.354 1.247 3.462 0.721 0.512 0.633 0.627 0.582 0.238 0.603 0.481 0.113 0.257 0.189 0.519 0.687 0.724 0.269 0.291 1.178 0.156 0.197

2.2 兩組患者治療前后NT-proBNP、血鉀、血鈉及eGFR 比較

治療前，兩組患者NT-proBNP、血鉀、血鈉及eGFR 值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后NT-proBNP 值均低于治療前，且rhBNP 聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦組治療效果優(yōu)于rhBNP 聯(lián)合纈沙坦組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后的血鉀、血鈉、eGFR 值與治療前比較以及組間治療效果比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后NT-proBNP、血鉀、血鈉及eGFR 比較（±s）

表2 兩組患者治療前后NT-proBNP、血鉀、血鈉及eGFR 比較（±s）

注：rhBNP 聯(lián)合纈沙坦組治療前后比較，tNT-proBNP=8.012，P＜0.001，t 血鉀=3.612，P=0.716，t 血鈉=1.742，P=0.341，teGFR=1.565，P=0.235；rhBNP 聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦組治療前后比較，tNT-proBNP=7.465，P＜0.001，t 血鉀=6.531，P=0.625，t 血鈉=1.847，P=0.294，teGFR=1.448，P=0.267；兩組治療后比較，tNT-proBNP=6.710，P=0.002，t 血鉀=0.318，P=0.864，t 血鈉=2.140，P=0.178，teGFR=1.573，P=0.218。

組別時(shí)間NT-proBNP（ng/L）血鉀（mmol/L）血鈉（mmol/L）rhBNP 聯(lián)合纈沙坦組（n=40）rhBNP 聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦組（n=40）治療前治療后治療前治療后8223.2±2103.6 4476.8±972.5 8437.4±2215.7 3928.7±947.3 3.8±0.5 3.8±0.4 3.7±0.4 3.9±0.3 136.4±6.8 136.2±5.4 137.3±5.6 136.5±5.7 eGFR［mL/（min·1.73m2）］76.5±8.6 77.8±10.2 78.1±8.4 80.4±10.5

2.3 兩組患者治療前后超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較

治療前，兩組患者LVEF、LVESD 及LVEDD 結(jié)果比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后LVEF 結(jié)果均高于治療前，LVESD 及LVEDD 結(jié)果均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且rhBNP 聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦組治療效果均優(yōu)于rhBNP 聯(lián)合纈沙坦組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組患者治療前后超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較（±s）

注：rhBNP 聯(lián)合纈沙坦組治療前后比較，tLVEF=3.412，P=0.003，tLVESD=4.231，P=0.022，tLVEDD=3.217，P=0.034；rhBNP 聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦組治療前后比較，tLVEF=6.247，P＜0.001，tLVESD=3.275，P=0.019，tLVEDD=3.592，P=0.029；兩組治療后比較，tLVEF=3.172，P=0.001，tLVESD=5.236，P=0.015，tLVEDD=4.116，P=0.041。

組別rhBNP 聯(lián)合纈沙坦組（n=40）rhBNP 聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦組（n=40）時(shí)間治療前治療后治療前治療后LVEF（%）33.3±3.2 42.5±6.8 34.5±3.1 51.2±7.3 LVESD（mm）54.2±5.6 46.4±5.2 53.7±5.3 40.8±5.1 LVEDD（mm）55.8±4.7 49.2±4.2 56.5±4.6 44.8±4.4

3 討 論

急性心肌梗死合并心力衰竭發(fā)展的機(jī)制主要是心室重構(gòu)，且與SNS 和RAAS 的過(guò)度激活密切相關(guān)[7]。在這過(guò)程中，心肌細(xì)胞的形態(tài)和結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，心壁收縮運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)，心室內(nèi)血液未能有效清空，使其壓力負(fù)荷增加，最終導(dǎo)致整個(gè)左心室擴(kuò)張，心室結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。相關(guān)研究表明心室重構(gòu)發(fā)生在整個(gè)心力衰竭的發(fā)展過(guò)程中，與心力衰竭死亡或住院的風(fēng)險(xiǎn)呈顯著正相關(guān)，也是決定心功能和患者預(yù)后的主要因素之一[8]。因此一種新的藥物靶點(diǎn)腦啡肽酶被發(fā)現(xiàn)，并在大規(guī)模臨床試驗(yàn)中證實(shí)有效，成為心力衰竭治療領(lǐng)域的新亮點(diǎn)。抑制腦啡肽酶會(huì)增加利鈉肽的水平，可使血管舒張、促進(jìn)水鈉排泄、降低交感神經(jīng)興奮性、抑制細(xì)胞增殖，從而減輕心肌肥大，具有心腎保護(hù)作用[9]。長(zhǎng)期隨訪研究表明，相較于ACEI/ARB 類藥物，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在改善左室功能和縮小心室大小方面更具優(yōu)勢(shì)[10-11]。正如本研究所示，經(jīng)治療后的心衰患者超聲心動(dòng)圖相關(guān)指標(biāo)LVEF、LVEDD 等均有改善，且rhBNP 聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦組在治療結(jié)束后具有更明顯的優(yōu)勢(shì)，提示序貫治療可以更好地改善患者心室功能。

治療心力衰竭的關(guān)鍵是逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，Daubert等人發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP 濃度的降低與心肌反向重塑和改善預(yù)后有顯著的相關(guān)性[12]。本研究結(jié)果顯示，與rhBNP 聯(lián)合纈沙坦組患者相比，rhBNP 聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦組的患者NT-proBNP 濃度更低，超聲心動(dòng)圖相關(guān)指標(biāo)改善更明顯，因此得出序貫治療優(yōu)于單獨(dú)rhBNP 治療。本研究的主要局限性主要是樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，而且患者沒(méi)有從多個(gè)中心招募，更多的患者需要被納入到后續(xù)的研究中。因此需要更大的樣本量和多中心的研究來(lái)證實(shí)研究結(jié)果。

綜上所述，rhBNP 聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦序貫治療可顯著降低急性心肌梗死合并心力衰竭患者NTproBNP 水平，改善患者的左心室結(jié)構(gòu)，甚至逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，從而改善心功能。