姜文菊，王莉莉，張美穎，馬 靜

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院：1.神經(jīng)內(nèi)科；2.神經(jīng)與精神科，北京 100038

帕金森病(PD)是現(xiàn)階段臨床中較為常見的神經(jīng)變性疾病，主要以進(jìn)行性黑質(zhì)致密體內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元脫失、變性為主要病理特征，神經(jīng)元內(nèi)多伴隨出現(xiàn)Lewy小體[1]。有研究結(jié)果顯示，PD病變并非單獨(dú)局限于黑質(zhì)，患者嗅球、自主神經(jīng)、皮質(zhì)等也可出現(xiàn)類似病理性改變，并與患者非運(yùn)動(dòng)癥狀等密切相關(guān)[2]。目前PD神經(jīng)元變性發(fā)生和發(fā)展的致病性因素尚未完全揭示，線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)等可能起到十分重要的作用[3]。近年來，有研究結(jié)果顯示體內(nèi)腎素-血管緊張素系統(tǒng)具有促炎性反應(yīng)和促氧化應(yīng)激作用，血管緊張素(Ang)Ⅱ和Ang(1-7)是該系統(tǒng)的重要組成活性物質(zhì)，可啟動(dòng)或加劇多巴胺能細(xì)胞死亡，在PD發(fā)生和發(fā)展過程中扮演重要角色[4]。骨橋蛋白(OPN)是體內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫炎性反應(yīng)中重要的炎性蛋白質(zhì)，在多種神經(jīng)炎癥性疾病發(fā)生過程中具有重要作用[5]。但AngⅡ、Ang(1-7)、OPN與PD患者臨床癥狀的相關(guān)性仍鮮有報(bào)道，故本研究選擇本院收治的PD患者作為研究對(duì)象，分析AngⅡ、Ang(1-7)、OPN與患者抑郁、焦慮癥狀的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇本院2020年1月至2021年12月收治的80例PD患者作為觀察組，其中男48例、女32例，平均年齡(66.29±4.58)歲，平均受教育年限(6.84±2.39)年，平均體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(24.31±1.32)kg/m2，平均統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表(UPDRS)Ⅲ評(píng)分為(35.43±8.44)分。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者符合PD診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)無惡性腫瘤；(3)無免疫性疾??；(4)無酒精藥物濫用史或精神疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并心腦血管疾病、內(nèi)分泌疾??；(2)合并骨關(guān)節(jié)病、阿爾茲海默病等疾病；(3)因腦炎、腦出血等導(dǎo)致的繼發(fā)性PD；(4)紋狀質(zhì)變性病、進(jìn)行性核上性麻痹等；(5)主動(dòng)申請(qǐng)退出本研究。選擇同期50例體檢健康者作為對(duì)照組，其中男28例、女22例，平均年齡(67.64±5.16)歲，平均受教育年限(6.72±2.16)年，平均BMI(24.27±1.24)kg/m2，兩組受試者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審議并批準(zhǔn)，所有受試者對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.2方法 在患者入組后采集空腹靜脈血，離心收集血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測血清中AngⅡ(JL12229，江萊生物)、OPN(EK0482，Sciencell)、Ang(1-7)(YJ403348，上海一基)水平，并嚴(yán)格遵照試劑盒說明書進(jìn)行操作和質(zhì)控。入組后采用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)和17 項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)評(píng)估患者焦慮及抑郁情況，得分越高患者焦慮及抑郁癥狀越嚴(yán)重，其中HAMA評(píng)分≥14分則判定為焦慮，HAMD-17評(píng)分≥17分則判定為抑郁，所有患者均獨(dú)立完成相關(guān)量表，在患者出現(xiàn)疑問后由專業(yè)醫(yī)護(hù)人員向其詳細(xì)解釋。

2 結(jié) 果

2.1兩組受試者AngⅡ、Ang(1-7)和OPN水平比較 觀察組血清AngⅡ、Ang(1-7)和OPN水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組AngⅡ、Ang(1-7)和OPN水平比較

2.2不同HAMA、HAMD-17評(píng)分PD患者血清AngⅡ、Ang(1-7)和OPN水平比較 伴隨焦慮癥狀和抑郁癥狀的PD患者血清Ang Ⅱ、OPN、Ang(1-7)水平低于無焦慮癥狀和抑郁癥狀的PD患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 不同HAMA、HAMD-17評(píng)分PD患者血清AngⅡ、Ang(1-7)和OPN水平比較

2.3AngⅡ、Ang(1-7)、OPN與PD患者抑郁和焦慮的關(guān)系 PD患者血清低水平AngⅡ、OPN、Ang(1-7)是影響PD患者焦慮和抑郁癥狀的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表3。

表3 AngⅡ、Ang(1-7)、OPN與PD患者抑郁和焦慮的關(guān)系

3 討 論

環(huán)境因素、線粒體功能障礙、基因、氧化應(yīng)激、炎癥和細(xì)胞凋亡均可能導(dǎo)致PD的發(fā)生和發(fā)展[7]。有研究結(jié)果顯示，一般情況下免疫反應(yīng)和炎性反應(yīng)在PD患者體內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元凋亡過程中扮演著十分重要的角色[8]。目前研究指出，PD屬于進(jìn)展性和慢性疾病，且目前臨床中尚缺乏有效的治療方案，PD的致殘率較高，會(huì)直接影響患者的正常生活和工作，同時(shí)伴隨出現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)功能障礙可能給患者造成巨大的心理負(fù)擔(dān)[9]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，PD患者多伴隨一定的抑郁和焦慮癥狀，可能與自理能力下降、藥物治療效果不佳、缺少社會(huì)支持等因素密切相關(guān)[10]。因此臨床中有效且有針對(duì)性地分析導(dǎo)致抑郁和焦慮的危險(xiǎn)因素，并給予針對(duì)性干預(yù)有助于減輕患者身心負(fù)擔(dān)，改善患者生活質(zhì)量，具有十分重要的意義[11]。

腎素血管緊張素系統(tǒng)是體內(nèi)重要的調(diào)節(jié)水鹽平衡和血壓的系統(tǒng)之一[12]。腎小球細(xì)胞可合成并釋放無活性前體血管緊張素原，后被血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)水解后形成有活性的AngⅡ，且ACE2還可參與調(diào)控腎素血管緊張素系統(tǒng)旁路代謝，通過Ang(1-7)代謝產(chǎn)物參與G蛋白偶聯(lián)受體的多種代謝網(wǎng)絡(luò)，起到協(xié)同激活血管緊張素受體的作用[13]。腎素血管緊張素系統(tǒng)也是體內(nèi)重要的觸發(fā)腦內(nèi)細(xì)胞凋亡的重要因素，動(dòng)物模型結(jié)果顯示，腎素血管緊張素系統(tǒng)可有效調(diào)節(jié)紋狀體的多巴胺釋放，且PD模型采用血管緊張素受體拮抗劑干預(yù)可起到減少神經(jīng)元壞死和升高紋狀體多巴胺水平的作用，可與多巴胺系統(tǒng)交互作用，起到抗氧化和抗炎的作用[14]。OPN在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中起到十分重要的作用，在大腦黑質(zhì)中可參與控制膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎性反應(yīng)。研究結(jié)果證實(shí)，OPN還可參與體內(nèi)線粒體損傷、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子趨化和調(diào)控等，PD與OPN多巴胺能神經(jīng)元丟失密切相關(guān)[15]。注入脂多糖后大鼠腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元水平明顯降低，且黑質(zhì)內(nèi)OPN表達(dá)水平與巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞活化呈時(shí)間依賴性。

本研究結(jié)果顯示，觀察組血清AngⅡ、Ang(1-7)和OPN水平均低于對(duì)照組，伴隨焦慮和抑郁癥狀的PD患者血清AngⅡ、OPN、Ang(1-7)水平低于無焦慮和抑郁癥狀的PD患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示AngⅡ、OPN、Ang(1-7)水平降低可進(jìn)一步加重PD患者病情，導(dǎo)致患者抑郁和焦慮癥狀的出現(xiàn)。此外，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，PD患者血清低水平AngⅡ、OPN、Ang(1-7)是PD患者焦慮和抑郁癥狀的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分析認(rèn)為，AngⅡ、Ang(1-7)水平降低而激發(fā)體液中腎素-血管緊張素系統(tǒng)的正反饋?zhàn)饔?，促進(jìn)促炎基因擴(kuò)增，參與炎性反應(yīng)，同時(shí)OPN水平降低，其抗炎、抗凋亡以及誘導(dǎo)活化細(xì)胞增殖的能力減弱，因此三者在患者體內(nèi)發(fā)揮的促炎作用增強(qiáng)，抗炎和神經(jīng)保護(hù)作用減弱，增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞炎性反應(yīng)，加劇體內(nèi)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致腦內(nèi)神經(jīng)元受損程度加重，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損程度加重，病情惡化導(dǎo)致患者出現(xiàn)抑郁和焦慮等癥狀。

綜上所述，PD患者血清AngⅡ、OPN、Ang(1-7)呈明顯低表達(dá)狀態(tài)，也是影響PD患者抑郁、焦慮癥狀的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但本研究并未對(duì)患者進(jìn)行長期隨訪，也未對(duì)患者治療前后各指標(biāo)的變化水平進(jìn)行檢測，有待后續(xù)深入分析探討。