趙翠，謝國民，張曉玲，戚飛騰，孫琪，顧亞麗，王海峰，吳喜萍

目前國際上公認(rèn)的急性缺血性腦卒中患者標(biāo)準(zhǔn)治療方案是在發(fā)病4.5 h內(nèi)給予重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓治療。然而14%～27%的卒中患者不知道發(fā)病時(shí)間，最常見原因是醒后卒中（WUS），這些患者通常被排除在靜脈溶栓治療之外。本研究在國內(nèi)外相關(guān)研究的啟發(fā)指導(dǎo)下，探討多模式磁共振成像DWIFLAIR不匹配與WUS患者靜脈低劑量rt-PA溶栓的安全性及預(yù)后，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020年1月至2021年6月在寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院行急診靜脈rt-PA溶栓的急性缺血性腦卒中患者165例，其中男109例，女56例；平均年齡（69.6±13.2）歲。其中發(fā)病時(shí)間4.5 h內(nèi)的溶栓患者為標(biāo)準(zhǔn)組（137例），經(jīng)多模MRI篩選的DWIFLAIR不匹配的WUS溶栓患者為WUS組（28例）。本研究得到李惠利醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理備案號KY2021P J081），患者或家屬簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）標(biāo)準(zhǔn)組符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[1]溶栓適應(yīng)證；（2）WUS組：①有缺血性卒中導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損癥狀，②發(fā)病時(shí)間不明確，③年齡≥18歲，④急診頭顱MRI提示DWI-FLAIR不匹配。排除標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[1]溶栓禁忌證。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集入組患者的基線資料，包括性別，年齡，既往病史（高血壓、糖尿病、心房顫動、腦梗死/TIA病史、高脂血癥、高尿酸血癥、高同型半胱氨酸血癥、惡性腫瘤史）、吸煙史，溶栓前血壓，溶栓前美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分，腦梗死TOAST分型。NIHSS評分≤5分定義為輕型卒中，NIHSS評分≥6分定義為中重度卒中。

1.2.2 靜脈溶栓方法 標(biāo)準(zhǔn)組rt-PA用藥劑量為0.9 mg/kg（最大劑量90 mg）；WUS組rt-PA用藥劑量為0.6 mg/kg（最大劑量為60 mg）。給藥方法為10%劑量在1 min內(nèi)靜脈推注，剩余劑量則持續(xù)微泵注射60 min。

1.2.3 影像學(xué)檢查 所有患者溶栓前均行頭顱CT平掃，排除顱內(nèi)出血及早期腦梗死的明顯低密度改變。WUS組患者頭顱CT檢查后立即行多模式頭顱MRI檢查（包括DWI及FLAIR兩個序列），磁共振顯示DWI呈高信號而FLAIR無高信號定義為DWI-FLAIR不匹配。所有患者溶栓24 h后復(fù)查頭顱CT，若臨床癥狀惡化則立刻復(fù)查頭顱CT。

1.3 觀察指標(biāo)（1）溶栓后24 h的NIHSS評分和14 d時(shí)的NIHSS評分；（2）癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率及90 d時(shí)的死亡率；（3）溶栓后90 d時(shí)的自我生活能力恢復(fù)情況，采用改良Rankin量表（mRS）評分，0～2分為預(yù)后良好，≥3分為預(yù)后不良。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。正態(tài)分布計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)表示，兩組比較采用2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組年齡，性別，既往病史（高血壓、糖尿病、心房顫動、腦梗死/TIA病史、高脂血癥、高尿酸血癥、高同型半胱氨酸血癥、惡性腫瘤史），吸煙史，溶栓前血壓，溶栓前NIHSS評分，NIHSS≥6分例數(shù)、腦梗死TOAST分型等資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組基線臨床資料比較

2.2 兩組患者安全性及預(yù)后比較 兩組溶栓后14 d NIHSS評分均低于溶栓前（均P＜0.05），兩組間溶栓后24 h和14 d NIHSS評分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表2。兩組患者癥狀性腦出血發(fā)生率、90 d時(shí)死亡及90 d時(shí)預(yù)后良好占比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。

表2 兩組溶栓前后NIHSS評分比較 分

表3 兩組溶栓安全性及預(yù)后比較 例（%）

3 討論

有研究顯示，腦卒中已躍居我國第一大死因[2]。Thomalla等[3]的WAKE-UP試驗(yàn)結(jié)果表明對于發(fā)病時(shí)間不明的患者，若符合磁共振DWI-FLAIR不匹配標(biāo)準(zhǔn)，使用rt-PA溶栓的WUS患者（53.3%）預(yù)后較安慰劑（41.8%）好。該研究顯示溶栓為患者帶來更好的功能預(yù)后，但有出血風(fēng)險(xiǎn)升高趨勢。基于上述研究啟發(fā)，本研究針對WUS患者應(yīng)用低劑量rt-PA溶栓治療，觀察其有效性及安全性。

基于MRI不同序列不匹配指導(dǎo)靜脈溶栓的研究報(bào)道引起了腦血管界的廣泛關(guān)注[4-5]，分別應(yīng)用DWI/FLAIR、DWI/PWI和DWI/T2WI不匹配，指導(dǎo)時(shí)間窗不明確或超時(shí)間窗患者進(jìn)行溶栓，得到了安全有效的結(jié)果。

王立志等[6]研究顯示，標(biāo)準(zhǔn)治療組及經(jīng)MRI篩選的WUS組的癥狀性腦出血發(fā)生率，3個月時(shí)預(yù)后良好率及3個月時(shí)死亡率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明對磁共振成像DWI-FLAIR不匹配指導(dǎo)的WUS患者rt-PA溶栓是安全有效的。陳曙等[7]研究同樣發(fā)現(xiàn)，磁共振DWIFLAIR不匹配的WUS患者，早期行rt-PA溶栓治療，其安全性和近期預(yù)后與發(fā)病時(shí)間＜4.5 h的患者相當(dāng)。

對于WUS患者，如果發(fā)病距離被見到正常的時(shí)間＞4.5 h以上，MRIDWIFLAIR不匹配，并且不適合或未計(jì)劃取栓者，建議用rt-PA靜脈溶栓治療[8]。目前國內(nèi)外針對WUS患者rt-PA靜脈溶栓均采用的標(biāo)準(zhǔn)劑量（0.9 mg/kg），而應(yīng)用低劑量rt-PA靜脈溶栓的相關(guān)研究較少。Anderson等[9]研究顯示急性缺血性腦卒中低劑量rt-PA的治療效果并不差于標(biāo)準(zhǔn)劑量。該研究采用2×2準(zhǔn)因子開放標(biāo)簽設(shè)計(jì)，隨機(jī)分配了3 310例符合溶栓治療的患者，分別接受低劑量的rt-PA治療（0.6 mg/kg）和標(biāo)準(zhǔn)劑量治療（0.9 mg/kg）；結(jié)果顯示低劑量rt-PA的治療效果在90 d死亡和殘疾方面并不劣于標(biāo)準(zhǔn)劑量，而且低劑量rt-PA治療后癥狀性腦出血的發(fā)生率很小。但該研究針對的是發(fā)病時(shí)間4.5 h內(nèi)的患者，并未涉及發(fā)病時(shí)間不明的卒中患者。

本研究將低劑量rt-PA溶栓治療應(yīng)用于WUS患者，發(fā)現(xiàn)WUS組低劑量rt-PA溶栓和標(biāo)準(zhǔn)組標(biāo)準(zhǔn)劑量rt-PA溶栓組患者在癥狀性腦出血，90 d時(shí)的死亡率，及90 d時(shí)預(yù)后良好上差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。因此，在有條件開展急診多模式MRI檢查的醫(yī)院，臨床醫(yī)生應(yīng)盡可能地為患者完成MRI評估，為WUS患者爭取靜脈溶栓的機(jī)會，從而使患者得到良好的預(yù)后。

本研究是單中心小樣本回顧性研究，有一定的局限性，未來需要更多的大樣本研究來證實(shí)。