朱書淵,沈海萍

朱書淵,沈海萍,浙江省麗水市第二人民醫(yī)院消化內(nèi)科 浙江省麗水市323000

0 引言

冠心病是臨床常見心血管疾病,需長(zhǎng)期進(jìn)行抗血小板治療.目前,阿司匹林、氯吡格雷雙抗療法普遍用于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)后,相關(guān)指南均推薦PCI術(shù)后雙抗治療至少1年,可有效預(yù)防不良心血管事件的發(fā)生.然而,長(zhǎng)期抗血小板治療雖能預(yù)防心血管事件,但同時(shí)也會(huì)引發(fā)系列問題,如惡心、反酸、腹痛、腹脹、燒灼感、食欲減退等消化道癥狀,其中上消化道黏膜損害是最突出、最棘手問題.調(diào)查顯示,目前,我國幽門螺桿菌(,)感染者高達(dá)42%-64%,而上消化道黏膜損害患者是感染的高發(fā)人群,且感染又會(huì)加重上消化道黏膜損傷.因此,四聯(lián)抗治療成為治療陽性的上消化道黏膜損害患者的基礎(chǔ)療法,對(duì)感染具有顯著的治療作用.益生菌是可優(yōu)化腸道消化功能的一種菌群,定值于胃腸道粘膜,可防止有害致病菌群的侵害,抑制菌群毒性物質(zhì)分泌.另外,研究發(fā)現(xiàn),益生菌定植于胃腸道,對(duì)于等致病細(xì)菌具有較高的拮抗作用.學(xué)者錢小棋等研究發(fā)現(xiàn),益生菌聯(lián)合抗治療,可有效改善患者腸道微生態(tài),提高根除率及潰瘍愈合質(zhì)量.鑒于此,本研究嘗試采取益生菌四聯(lián)抗治療冠心病患者長(zhǎng)期抗血小板所致上消化道黏膜損害,以期為臨床防治黏膜損害提供試驗(yàn)依據(jù).

1 材料和方法

1.1 材料 選取2019-01/2021-06我院220例長(zhǎng)期抗血小板治療的冠心病患者,均伴有陽性的上消化道黏膜損害,(1)納入標(biāo)準(zhǔn): 冠心病患者,規(guī)律口服氯吡格雷75 mg/d和阿司匹林100 mg/d抗血小板治療≥1年;胃鏡檢查顯示上消化道黏膜潰瘍,且14C-尿素呼氣試驗(yàn)陽性;知情本研究,簽訂同意書;(2)排除標(biāo)準(zhǔn): 嚴(yán)重免疫性疾病者;嚴(yán)重凝血功能障礙、肝腎功能不全者;合并貧血及腦血管疾病者;既往有消化道潰瘍者;哺乳期、妊娠期女性.本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(審批號(hào): WY7754).

兩組性別、年齡、冠心病病程、內(nèi)鏡下上消化道黏膜損傷評(píng)分、醫(yī)療費(fèi)用支付方式等資料無顯著差異(＞0.05),見表1.

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法 (1)對(duì)照組: 采取四聯(lián)抗治療,飯前口服奧美拉唑鎂腸溶膠囊(浙江金華康恩貝生物制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H19991118,規(guī)格20 mg),20 mg/次,2次/d;飯前口服膠體果膠鉍膠囊(浙江得恩德制藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20093002,規(guī)格100 mg),200 mg/次,3次/d;飯后口服阿莫西林膠囊(石藥集團(tuán)中諾藥業(yè),國藥準(zhǔn)字H13023964,規(guī)格0.25 g),1000 mg/次,2次/d;飯后口服克拉霉素片(浙江貝得藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20083281,規(guī)格0.25 g),500 mg/次,2次/d,7 d/療程,共2個(gè)療程.

(2)觀察組: 采取益生菌聯(lián)合四聯(lián)抗治療,四聯(lián)抗的用法和用量同對(duì)照組,飯前口服益生菌雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊(晉城海斯制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字S19993065,規(guī)格210 mg),420 mg/次,2次/d,連續(xù)用藥2 wk.

1.3 觀察指標(biāo) (1)臨床療效: 治愈: 潰瘍及周圍炎性全部消失;顯效: 有炎癥存在(S1期),但潰瘍消失;有效: 潰瘍面積縮小較治療前縮小≥50%;無效: 潰瘍面積縮?。?0%,潰瘍面無改變.治愈、顯效、有效計(jì)入總有效.

(2)根除率: 停藥后1 mo、6 mo后采用14C-UBT檢測(cè)的復(fù)發(fā)情況.

(3)消化道黏膜病理評(píng)分: 治療前后胃鏡下取出胃黏膜組織活檢,石蠟標(biāo)本切片后常規(guī)脫蠟,HE染色后觀察患者胃黏膜炎癥、萎縮、腸上皮化生、異型增生情況,無癥狀計(jì)為0分,輕中重度分別為1、2、3分.由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的病理醫(yī)師進(jìn)行評(píng)分取均值.

(4)血清指標(biāo): 治療前、治療2 wk后采集患者晨空腹肘靜脈血4 mL,離心后取血清檢測(cè),酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)胃腸功能指標(biāo)[胃蛋白酶原Ⅱ(pepsinogen Ⅱ,PGⅡ)、胃蛋白酶原Ⅰ(pepsinogen Ⅰ,PGⅠ)及胃泌素-17(gastrin-17,G-17)]、炎癥因子[腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和白細(xì)胞介素-8(interleukin-8,IL-8)],檢測(cè)嚴(yán)格按試劑說明操作,所有試劑盒均由上海酶聯(lián)生物科技有限公司生產(chǎn).

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包處理數(shù)據(jù),計(jì)量資料(mean±SD)表示,檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料(%)表示,檢驗(yàn),＜0.05即差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組臨床治療總有效率88.18%高于對(duì)照組78.18%(＜0.05).見表2.

表2 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組根除率比較 兩組停藥后1 mo根除率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,停藥后6 mo根除率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05).見表3.

表3 兩組H.pylori根除率比較[n(%)]

2.3 兩組消化道黏膜病理評(píng)分比較 兩組治療前炎癥、萎縮、腸上皮化生、異型增生評(píng)分比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,觀察組治療后炎癥、萎縮、腸上皮化生、異型增生評(píng)分均較對(duì)照組低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05).見表4.

表4 兩組消化道黏膜病理評(píng)分比較(mean±SD,分)

2.4 兩組血清PGⅠ、PGⅡ、G-17水平比較 兩組治療前血清PGⅠ、PGⅡ、G-17水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,觀察組治療后血清PGⅠ、PGⅡ、G-17水平均較對(duì)照組低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05).見表5.

表5 兩組血清PGⅠ、PGⅡ、G-17水平比較(mean±SD)

2.5 兩組血清炎癥因子比較 兩組治療前血清TNF-α、IL-6、IL-8水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,觀察組治療后血清TNF-α、IL-6、IL-8水平均較對(duì)照組低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05).見表6.

表6 兩組血清炎癥因子比較(mean±SD)

3 討論

消化道黏膜損害是冠心病患者長(zhǎng)期抗血小板聚集的嚴(yán)重并發(fā)癥之一,現(xiàn)已證實(shí),消化道黏膜損害患者多伴感染,根除治療方案成為必然.目前,歐洲幽門螺桿菌研究協(xié)會(huì)發(fā)表共識(shí)報(bào)告,推薦將含鉍劑的質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)四聯(lián)療法作為感染治療的一線療法.基于我國PPI三聯(lián)療法療效不斷下降,2012年醫(yī)學(xué)會(huì)消化研究協(xié)會(huì)發(fā)布第四次幽門螺桿菌共識(shí),推薦含有鉍劑的四聯(lián)療法作為治療的首選方案.本研究給予長(zhǎng)期抗血小板所致上消化道黏膜損害的冠心病患者抗的四聯(lián)療法,結(jié)果顯示,總有效率為78.18%,提示常規(guī)四聯(lián)療法雖有一定成效,但其療效仍有待提升.

現(xiàn)階段,四聯(lián)療法在臨床應(yīng)用中取得良好效果,但抗生素耐藥性及敏感度下降等問題一直存在,對(duì)療效產(chǎn)生不同程度影響.多數(shù)研究認(rèn)為,益生菌與含鉍劑的PPI四聯(lián)療法聯(lián)合均有顯著增益效果,但其顯著性存在差異.益生菌作為可優(yōu)化胃腸道消化功能的有益菌群,可定植于胃腸道粘膜,形成一層保護(hù)膜,能有效防止有害致病菌群侵害人體,抑制菌群毒性物質(zhì)的分泌.另有研究發(fā)現(xiàn),益生菌、PPI四聯(lián)療法聯(lián)合根除率高達(dá)94.7%,相比單一PPI四聯(lián)療法86.7%,有顯著提升.在此基礎(chǔ)上本研究進(jìn)一步對(duì)停藥后益生菌對(duì)根除的長(zhǎng)期作用,結(jié)果顯示,停藥后6個(gè)月觀察組根除率仍高于對(duì)照組(＜0.05),這一結(jié)論與張?zhí)N秀研究一致,可見益生菌可長(zhǎng)期有效抑制并根除幽,原因在于,當(dāng)益生菌進(jìn)入胃部,會(huì)活化產(chǎn)生活性抑菌物質(zhì),尤其是嗜酸乳桿菌和雙歧桿菌,可分泌有機(jī)酸、短鏈脂肪酸及抗菌肽等物質(zhì),能夠直接抑制或殺滅.研究認(rèn)為,大量炎性介質(zhì)及炎性細(xì)胞因子的釋放是消化道黏膜損害發(fā)生的重要原因.TNF-α在胃腸道黏膜損傷中發(fā)揮作用,可引起中性粒細(xì)胞活化,造成小血管內(nèi)凝血,不利于黏膜血氧供應(yīng)而加劇損傷,形成潰瘍.此外,TNF-α可促進(jìn)IL-6、IL-8等其他炎性細(xì)胞因子釋放,誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞聚集于炎癥部位,產(chǎn)生活性氧代謝產(chǎn)物,加劇黏膜損傷程度.益生菌作為有益菌群,可通過NF-κB信號(hào)通路和MAPK信號(hào)通路,調(diào)節(jié)抗炎和促炎平衡,并可準(zhǔn)確識(shí)別上皮細(xì)胞表面TLR受體,通過TLR受體通路的激活而對(duì)免疫炎癥產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用.本研究顯示,治療后觀察組血清TNF-α、IL-6、IL-8水平均明顯低于對(duì)照組(＜0.05),與上述分析相符,表明在四聯(lián)基礎(chǔ)上加用益生菌對(duì)減輕消化道黏膜損害患者炎癥反應(yīng)具有重要作用.此外,感染已被公認(rèn)為是胃癌形成的Ⅰ級(jí)致癌因子,現(xiàn)有研究顯示,根除能從源頭阻斷ca-gA、VacA分泌,抑制胃黏膜內(nèi)Cox-2表達(dá),有效阻斷或預(yù)防慢性炎癥及其誘發(fā)癌前病變,如異型增生、腸上皮化生等.本研究顯示,治療后觀察組炎癥、萎縮、腸上皮化生、異型增生評(píng)分均低于對(duì)照組(＜0.05).由此可見,益生菌四聯(lián)抗治療可降低消化道黏膜損害患者胃癌風(fēng)險(xiǎn),考慮可能與益生菌的免疫炎癥調(diào)節(jié)、增益抗等作用有關(guān).

此外,研究報(bào)道,與健康人群相比,消化道黏膜損害患者的壁細(xì)胞和細(xì)胞數(shù)量明顯增加,并伴隨大量的PGⅠ、PGⅡ分泌入血.胃泌素是G細(xì)胞分泌的一種胃腸激素,可促進(jìn)胃蛋白酶原大量分泌,刺激胃黏膜細(xì)胞增殖,準(zhǔn)確反映胃黏膜狀態(tài).PGⅠ、PGⅡ、G-17是臨床較為常用的評(píng)估胃黏膜的敏感指標(biāo),其血清濃度與消化性潰瘍密切相關(guān).本研究顯示,治療后觀察組血清PGⅠ、PGⅡ、G-17水平均低于對(duì)照組(＜0.05),可見益生菌四聯(lián)抗治療對(duì)減輕長(zhǎng)期抗血小板治療所致上消化道黏膜損害程度,降低消化道潰瘍風(fēng)險(xiǎn),其具體作用機(jī)制仍需臨床進(jìn)一步探究.

4 結(jié)論

綜上所述,本研究表明,在冠心病患者長(zhǎng)期抗血小板所致上消化道黏膜損害治療中添加益生菌對(duì)臨床療效是有益的,可有效提高根除率、減輕炎癥反應(yīng)、降低癌變風(fēng)險(xiǎn).但益生菌最佳療程、劑量及在根除治療方案中能否代替抗生素仍需在今后工作中進(jìn)一步深入探究.

冠心病是臨床常見心血管疾病,需長(zhǎng)期進(jìn)行抗血小板治療.然而,長(zhǎng)期抗血小板治療雖能預(yù)防心血管事件,但同時(shí)也會(huì)引發(fā)系列消化道癥狀,且我國幽門螺桿菌(,)感染者高達(dá)42%-64%,又進(jìn)一步加重上消化道黏膜損傷.因此,四聯(lián)抗治療成為治療陽性的上消化道黏膜損害患者的基礎(chǔ)療法.益生菌作為有益菌群,不僅能改善腸道微生態(tài),還可有效拮抗幽門螺桿菌.

本研究嘗試采取益生菌四聯(lián)抗治療冠心病患者長(zhǎng)期抗血小板所致上消化道黏膜損害,以期為臨床防治黏膜損害提供試驗(yàn)依據(jù).

探討益生菌聯(lián)合四聯(lián)抗在冠心病長(zhǎng)期抗血小板患者中根除率、減輕炎癥反應(yīng)、降低癌變風(fēng)險(xiǎn)的應(yīng)用價(jià)值.

選取2019-01/2021-06我院220例長(zhǎng)期抗血小板治療伴陽性上消化道黏膜損害的冠心病患者.隨機(jī)分組,對(duì)照組予以四聯(lián)抗治療,觀察組予以益生菌四聯(lián)抗治療.比較觀察兩組臨床療效、根除率及治療前后消化道黏膜病理評(píng)分、胃腸功能指標(biāo)、炎癥因子變化情況,并記錄終點(diǎn)事件.

觀察組臨床治療總有效率、停藥后6mo根除率高于對(duì)照組(＜0.05);觀察組治療后炎癥、萎縮、腸上皮化生、異型增生評(píng)分,血清[胃蛋白酶原Ⅱ(pepsinogen Ⅱ,PGⅡ)、胃蛋白酶原Ⅰ(pepsinogen Ⅰ,PGⅠ)及胃泌素-17(gastrin-17,G-17)]水平,血清[腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和白細(xì)胞介素-8(interleukin-8,IL-8)]水平均較對(duì)照組低(＜0.05);兩組心血管不良事件、消化道出血及全因死亡率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

在冠心病患者長(zhǎng)期抗血小板所致上消化道黏膜損害治療中添加益生菌對(duì)臨床療效是有益的,可有效提高根除率、減輕炎癥反應(yīng)、降低癌變風(fēng)險(xiǎn).

現(xiàn)階段,四聯(lián)療法在臨床應(yīng)用中取得良好效果,益生菌與含鉍劑的質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)四聯(lián)療法聯(lián)合均有顯著增益效果,減少四聯(lián)療法抗生素的耐藥性及敏感度下降等問題,對(duì)減輕消化道黏膜損害患者炎癥反應(yīng)具有重要作用;同時(shí)有效阻斷或預(yù)防慢性炎癥及其誘發(fā)癌前病變,同時(shí)減輕長(zhǎng)期抗血小板治療所致上消化道黏膜損害程度,降低消化道潰瘍風(fēng)險(xiǎn).值得推廣繼承和研究,對(duì)臨床具有指導(dǎo)意義,對(duì)臨床防治黏膜損害,降低國內(nèi)冠心病患者長(zhǎng)期抗血小板所致上消化道黏膜損害具有借鑒意義.