柳文宏 笪蘇榮 馬立飛

江蘇省淮安市第四人民醫(yī)院皮膚科，江蘇淮安 223002

尖銳濕疣皮損部位通常位于女性外生殖器等部位，臨床癥狀多為皮膚黏膜疣狀增生，盡管大多數(shù)患者自覺癥狀并不明顯，然而疣體能夠繼發(fā)糜爛、滲液甚至造成出血，給患者的身心健康造成不良影響[1-4]。目前，臨床上多采用冷凍、手術、微波、激光等方式治療女性外生殖器尖銳濕疣，雖能清除一定的疣體，但患者不良反應多、復發(fā)率較高，其效果仍需要進一步提升[5-6]。光動力療法以光敏劑、氧及光的相互作用為基礎，通過光動力效應治療陰道與外生殖器尖銳濕疣，具有一定安全性，可針對性地殺死病毒感染細胞，但部分患者對光敏感，且其在提升免疫功能方面效果欠佳[7-10]?？ń槊缍嗵呛怂釣橐环N新型的免疫調(diào)節(jié)劑，能夠通過調(diào)節(jié)的機體的體液免疫與細胞免疫，從而激活單核巨噬細胞功能，提升自然殺傷細胞功能，增強患者抗病能力[11-12]。目前國內(nèi)有關卡介苗多糖核酸配合光動力療法治療女性外生殖器尖銳濕疣的研究較少，為此，本研究選取江蘇省淮安市第四人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）就診的女性外生殖器尖銳濕疣患者進行研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020 年1 月至12 月我院就診的84 例女性外生殖器尖銳濕疣患者為研究對象，依照數(shù)字奇偶法將其分為研究組、對照組，每組42 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會審批（HASY20 20019）。納入標準：①符合《尖銳濕疣診療指南（2021）》[13]中女性外生殖器尖銳濕疣的診斷標準，且經(jīng)臨床或病理確診；②女性，首次發(fā)?。虎勰挲g＞18 歲；④簽署知情同意書。排除標準：①宮頸及陰道存在皮損；②肝腎功能嚴重障礙；③合并其他感染性疾病；④對本研究治療藥物過敏；⑤存在卟啉癥或皮膚光敏癥；⑥自身免疫疾??；⑦哺乳期或妊娠期女性；⑧合并血液系統(tǒng)疾?。虎峒韧邮芸共《局委?。

表1 兩組一般資料比較（）

表1 兩組一般資料比較（）

1.2 治療方法

對照組接受光動力療法。首先將注射用水0.5 ml與5-氨基酮戊酸散劑（西安天豐生物科技有限公司，生產(chǎn)批號：210903，規(guī)格：118 mg/支）118 mg 混合，配制成艾拉溶液（20%），搖勻至充分溶解待用。常規(guī)清潔疣體與周圍皮膚，另接受常規(guī)消毒處理。吸取艾拉溶液0.25 ml 滴于脫脂棉球上，然后將其覆蓋在疣體與周圍皮膚，通過塑料薄膜實施封包處理，持續(xù)濕敷，持續(xù)加藥保證疣體處于持續(xù)浸潤的狀態(tài)。濕敷180 min，通過BJ.LD 型光動力療法激光儀（武漢博激世紀科技有限公司）垂直照射疣體，保證疣體與激光探頭的距離為9 cm 左右，通過柱狀光線照射尿道口處的疣體，將一次性套管封閉端用少量石蠟油涂抹，沿著尿道將其緩慢插入，直至疣體滲出，隨后固定套管，實施照射治療。治療參數(shù)：能量密度為100 J/cm2，光斑為2 cm，治療時間為20 min。治療期間若患者疼痛明顯，應根據(jù)患者情況調(diào)低輸出功率，但不可低于150 mW，另外還需增加照射時間，保證能量密度為100 J/cm2。研究組在對照組的基礎上接受卡介苗多糖核酸（生產(chǎn)批號：20180702，成都生物制品研究所有限責任公司）治療，肌肉注射卡介苗多糖核酸1 ml，每隔1 d 注射1 次。持續(xù)治療6 個月后觀察兩組臨床效果。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 治療6 個月后對兩組的臨床療效進行評價，治愈：疣體全部消除；顯效：與治療前比較，疣體數(shù)減少＞70%；有效：與治療前比較，疣體數(shù)減少30%～70%；無效：與治療前比較，疣體數(shù)減少＜30%[14]。

1.3.2 血清學指標 治療前后分別采集兩組5 ml 外周靜脈血，通過80-2S 低速離心機（常州梅香儀器有限公司）分離血清，以轉(zhuǎn)速為2000 r/min、半徑為6 cm離心15 min，取上清液置于-70℃環(huán)境中待測。通過酶聯(lián)免疫吸附試驗對患者血清腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平進行檢測（試劑盒貨號：EK-H12145），通過免疫組織化學染色對患者轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）實施檢測（試劑盒貨號：5999311），試劑盒均購自廣州博輝生物科技有限公司。

1.3.3 免疫功能 治療前后分別采集兩組5 ml 外周靜脈血，通過CytoFLEX LX 流式細胞儀（美國貝克曼）檢測患者的CD3+、CD4+、CD8+T 細胞水平。

1.3.4 安全性 統(tǒng)計治療6 個月內(nèi)兩組的不良反應發(fā)生情況。

1.3.5 隨訪 隨訪1 年，統(tǒng)計兩組復發(fā)情況。復發(fā)：醋酸白試驗顯示為陽性，且隨訪1 年內(nèi)原皮損部位或其周圍2 cm 內(nèi)存在新疣體。以治療結束為隨訪起點，以復發(fā)或隨訪結束為隨訪終點。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 24.0 對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。計量資料采用均數(shù)±標準差（）表示，比較采用t 檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)或百分率表示，比較采用χ2檢驗。等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

研究組臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后血清學指標比較

治療前，兩組血清TNF-α、TGF-β1 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組血清TNF-α水平低于治療前，TGF-β1 水平高于治療前，且研究組血清TNF-α 水平低于對照組，TGF-β1 水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后血清學指標比較（）

表3 兩組治療前后血清學指標比較（）

注 與本組治療前比較，aP＜0.05。TNF-α：腫瘤壞死因子-α；TGFβ1：轉(zhuǎn)化生長因子β1

2.3 兩組治療前后免疫功能比較

治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+T 細胞水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組CD3+、CD4+水平高于治療前，CD8+T 細胞水平低于治療前，且研究組CD3+、CD4+T 細胞水平高于對照組，CD8+T細胞水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后免疫功能比較（%，）

表4 兩組治療前后免疫功能比較（%，）

注 與本組治療前比較，aP＜0.05

2.4 兩組不良反應發(fā)生情況比較

治療期間，對照組中輕度糜爛1 例，紅斑1 例，瘙癢1 例，不良反應總發(fā)生率為7.14%（3/42）。研究組中輕度糜爛2 例，紅斑1 例，瘙癢2 例，不良反應發(fā)生率為11.90%（5/42），兩組不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.138，P=0.713）。

2.5 兩組隨訪1 年后復發(fā)率比較

隨訪1 年，研究組失訪1 例，對照組失訪2 例，整體隨訪率為96.43%（81/84）。研究組復發(fā)3 例，對照組復發(fā)11 例，研究組復發(fā)率（7.14%，3/42）低于對照組（26.19%，11/42）（χ2=5.486，P=0.019）。

3 討論

尖銳濕疣為人乳頭瘤病毒感染引起的一種性傳播疾病，近年來隨著社會與生活環(huán)境的不斷改變，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢[16]。女性外生殖器尖銳濕疣患者伴有的人乳頭瘤病毒感染為肛門生殖器區(qū)鱗狀細胞癌發(fā)生的重要危險因素，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關[17]。女性外生殖器尖銳濕疣患者病灶周圍廣泛存在著由人乳頭瘤病毒引起的亞臨床感染與潛伏期感染，光動力療法等傳統(tǒng)方法徹底清除的難度較高[18-19]，故尋求一種安全有效的治療方案用于女性外生殖器尖銳濕疣患者具有重要的積極意義。

本研究中，研究組療效優(yōu)于對照組，研究組血清TGF-β1 水平及CD3+、CD4+T 細胞水平更高，血清TNF-α、CD8+T 細胞水平更低，提示卡介苗多糖核酸配合光動力療法用于女性外生殖器尖銳濕疣患者效果顯著，可改善患者的免疫功能，減輕炎癥反應。TGF-β1為轉(zhuǎn)化生長因子家族成員，主要來源于成纖維細胞、角質(zhì)形成細胞等，能夠抑制上皮細胞增生，調(diào)節(jié)機體免疫功能，且對細胞的凋亡、生長及分化具有一定的調(diào)節(jié)作用[20]。TNF-α 屬于一種致炎因子，高水平的TNF-α 能夠增加機體炎癥反應，誘導T 細胞產(chǎn)生細胞毒性，進而抑制機體免疫功能，使得機體促炎與抗炎反應失衡，引起女性外生殖器尖銳濕疣的反復發(fā)作[21]。相關研究指出，CD3+T 細胞能夠在一定程度上反映機體的細胞免疫狀態(tài)；CD8+T 細胞能夠通過分泌抑制因子，達到抑制機體免疫反應的作用；CD4+T 細胞能夠分泌一定的細胞因子，從而發(fā)揮增強免疫應答反應的作用[22]?？ń槊缍嗵呛怂釋毎庖吲c體液免疫具有一定的調(diào)節(jié)作用，可直接作用于網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞，誘導單核-巨噬細胞及T 細胞分泌干擾素及白細胞介素-2，進而加速病毒靶細胞的破壞與溶解，提升自然殺傷細胞的功能，從而發(fā)揮抗病毒感染的作用，可抑制疣體周圍組織與疣體人乳頭瘤病毒的復制，從而提升療效，改善機體的免疫功能，抑制機體的炎癥反應[23]。國內(nèi)有研究指出，卡介苗多糖核酸治療尖銳濕疣效果顯著，且可改善機體的免疫功能[24]。本研究結果提示，卡介苗多糖核酸配合光動力療法用于女性外生殖器尖銳濕疣患者具有一定的安全性，且可降低復發(fā)率。

綜上，卡介苗多糖核酸配合光動力療法治療女性外生殖器尖銳濕疣患者效果確切，可減輕機體炎癥反應，改善免疫功能，安全可靠，且預后良好。