李悅?cè)A，李青峰，謝 蕓

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外科，上海 200011

自身免疫性疾?。╝utoimmune diseases，AIDs）是指患者體內(nèi)的免疫系統(tǒng)對自身抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答反應(yīng)引起的一系列疾?。?］。大多數(shù)AIDs 的特點(diǎn)是產(chǎn)生大量的自身抗體，這些抗體與宿主體內(nèi)的抗原結(jié)合，形成免疫復(fù)合物并沉積在組織中，從而引起下游靶器官的損傷與功能障礙。自身抗體引起的炎癥反應(yīng)主要是通過結(jié)合白細(xì)胞上的Fc受體介導(dǎo)的［2-3］，同時自身抗體也可以被相關(guān)補(bǔ)體激活，直接介導(dǎo)疾病中的組織損傷［4］。在疾病的發(fā)展階段，遺傳因素和環(huán)境因素可相互作用，共同促進(jìn)自身免疫反應(yīng)的發(fā)展，導(dǎo)致組織炎癥和損傷，最終發(fā)展為一種具有多器官和多系統(tǒng)損傷的慢性疾?。?］。

現(xiàn)階段，臨床中大部分AIDs 的治療主要是采用以糖皮質(zhì)激素和非甾體類抗炎藥為主的非特異性免疫療法來抑制疾病的發(fā)展。然而，對于使用單一或聯(lián)合方案的藥物治療，如果患者反應(yīng)不佳或無法耐受，則需要考慮其他具有潛在療效的治療方案［6］，例如干細(xì)胞移植、生物制劑等。其中，間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）治療是最有前景的治療策略之一［7］。

隨著MSCs 的發(fā)現(xiàn)，人們對它的理解不斷加深。在過去幾十年中，對MSCs 的初步研究主要集中在它的自我更新與分化能力上，但隨著對其免疫調(diào)節(jié)功能的發(fā)現(xiàn)，基于MSCs 的研究方向已從最初的再生醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)向AIDs［8］。脂肪作為MSCs 的重要來源之一，已被運(yùn)用到多種AIDs 的治療中。因此，本文就脂肪來源間充質(zhì)干細(xì)胞（adipose-derived mesenchymal stem cells，AD-MSCs）的生物學(xué)特性及其在AIDs 中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)與討論。

1 AD-MSCs的生物學(xué)特性

AD-MSCs 具有類似于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BM-MSCs）的生物學(xué)特性，如高度自我更新、體外復(fù)制及定向分化，同時又可表現(xiàn)出歸巢行為，趨向于損傷、炎癥及腫瘤部位［9］。但與BM-MSCs 相比，AD-MSCs 也具有自身特點(diǎn)：首先在取材方面，脂肪組織中含有的MSCs 是骨髓的100～1 000 倍，且來源豐富，獲取方法更加簡單方便，同時對供體產(chǎn)生的損傷較小［10］；其次在功能方面，AD-MSCs 可通過旁分泌方式產(chǎn)生大量的趨化因子和生長因子等，作用于周圍細(xì)胞發(fā)揮不同的生物學(xué)功能［11］。

1.1 AD-MSCs的分離及表面標(biāo)志物

目前，尚沒有標(biāo)準(zhǔn)的方法提取分離AD-MSCs，大多數(shù)情況下研究人員會采用ZUK等［12］提出的方法處理脂肪組織。從脂肪組織提取分離AD-MSCs 的過程中會獲得大量的血管基質(zhì)組分，主要包括4 種細(xì)胞亞群：內(nèi)皮祖細(xì)胞亞群（CD31+CD34+CD45-）、成熟內(nèi)皮細(xì)胞亞群（CD31+CD34-）、周細(xì)胞亞群（CD146+CD90+CD31-CD34-）和動脈外膜外脂肪基質(zhì)細(xì)胞亞群（CD34+CD45-CD31-CD146-）［13］。其中周細(xì)胞亞群所占比例最?。ǎ?%），通常被認(rèn)為是AD-MSCs 的前體細(xì)胞［14］，細(xì)胞表面具有CD73、CD90 和CD105 等間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物。同時，該類細(xì)胞表面沒有（或者較少）人類白細(xì)胞抗原（HLA）-DR和共刺激分子CD40、CD80/CD86 的表達(dá)，使其處于相對免疫赦免狀態(tài)［15］，這為免疫性疾病的治療提供了研究基礎(chǔ)。

1.2 AD-MSCs的免疫調(diào)節(jié)功能及機(jī)制

隨著對AD-MSCs研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)ADMSCs可調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞的功能，包括B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK細(xì)胞）、單核細(xì)胞衍生的樹突狀細(xì)胞和中性粒細(xì)胞［16］。免疫調(diào)節(jié)的主要途徑包括：①直接細(xì)胞間接觸。與淋巴細(xì)胞混合培養(yǎng)時，AD-MSCs可通過細(xì)胞間的直接接觸達(dá)到抑制異體淋巴細(xì)胞增殖的目的。AD-MSCs還可以直接激活調(diào)節(jié)T細(xì)胞，降低TH1細(xì)胞的增殖并促進(jìn)白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10）的表達(dá)及釋放［17］。ADMSCs與巨噬細(xì)胞共同培養(yǎng)可誘導(dǎo)其M2表型極化，下調(diào)腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1β、干擾素γ（interferon-γ，INF-γ）和IL-12等因子的表達(dá)［18］。②間接細(xì)胞間通信。在一定的環(huán)境下ADMSCs可釋放多種可溶性因子，包括具有抗炎特性的細(xì)胞因子，脂肪因子和具有抗氧化、促血管生成、抗凋亡、具有神經(jīng)營養(yǎng)和生長作用的因子如血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、腫瘤壞死因子-β1（tumor necrosis factor-β1，TNF-β1）、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-macrophagecolony stimulating factor，GM-CSF）等。一些研究顯示從AD-MSCs的條件培養(yǎng)基中收集的可溶性介質(zhì)可通過旁分泌途徑調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)［19］。③細(xì)胞外泌體。AD-MSCs產(chǎn)生的外泌體由蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、DNA、mRNA、micro-RNA、tRNA和長鏈非編碼RNA等多種成分組成［20］。外泌體可被運(yùn)送到靶細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中發(fā)揮相關(guān)免疫調(diào)節(jié)作用［21］。

2 AD-MSCs治療AIDs的應(yīng)用進(jìn)展

與傳統(tǒng)免疫抑制療法相比，AD-MSCs 的移植治療可以對AIDs 患者的不同病理環(huán)境產(chǎn)生特異性的反應(yīng)，引起局部免疫抑制，達(dá)到延緩疾病進(jìn)展、緩解病情的目的。

2.1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種常見的AIDs。目前認(rèn)為該病的發(fā)病機(jī)制主要是由于患者自身的T 細(xì)胞、B 細(xì)胞功能異常，產(chǎn)生大量抗體以及相關(guān)免疫復(fù)合物在體內(nèi)出現(xiàn)異常沉積［22］。臨床治療中，通常采用以糖皮質(zhì)激素為主、聯(lián)合免疫抑制劑的治療方法。多數(shù)情況下，輕癥患者可獲得良好的治療效果，但重癥和耐藥的患者預(yù)后仍不理想。

2011 年，CHOI 等［23］首次使用第一代NZB×NZW 小鼠研究了長期連續(xù)輸注AD-MSCs對SLE的治療效果，并確定疾病發(fā)作前輸注AD-MSCs 是最佳的治療窗口。2019年，WEI等［24］在SLE 小鼠身上進(jìn)行了類似的研究，并發(fā)現(xiàn)在AD-MSCs 治療組中SLE 小鼠脾臟中輔助性T 17（T helper type 17，Th17）細(xì)胞、血清IL-17 濃度以及腎臟IL-17 表達(dá)水平顯著降低，從而抑制了體內(nèi)的炎癥反應(yīng)。為了進(jìn)一步尋找更好的臨床方案，有研究將低分子肝素與AD-MSCs 聯(lián)合使用治療SLE小鼠模型，觀察到兩者的聯(lián)合治療可顯著改善小鼠疾病活動性，比單純AD-MSCs 治療具有更高的抗炎和抗纖維化作用，可能成為未來臨床治療SLE 的候選方式之一［25］。近2 年，有Ⅰ期臨床試驗對標(biāo)準(zhǔn)治療無效的難治性SLE患者進(jìn)行了同種異體的AD-MSCs 全身治療（2×106個/kg），并在干預(yù)后隨訪觀察12個月。結(jié)果表明，同種異體AD-MSCs 輸注可以有效減少尿蛋白排泄和疾病活動的發(fā)生，且未造成嚴(yán)重不良事件；同時疾病活動評分顯示，在干預(yù)后6 個月，患者獲得最大治療效果［26］。但AD-MSCs 治療SLE的有效性和安全性需要更多的臨床試驗進(jìn)一步驗證。

2.2 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以侵蝕性、對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的慢性AIDs。該病的基本病理表現(xiàn)主要為關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥、血管翳形成，并逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨和骨質(zhì)破損，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。目前，沒有治愈RA 的有效方法。通常對患者的治療是從使用皮質(zhì)類固醇開始，待癥狀得到控制并穩(wěn)定后再使用甲氨蝶呤等能改善疾病的抗風(fēng)濕藥物，但長期使用這些藥物可能會使患者產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致治療效果不佳。

2011 年，ZHOU 等［27］測試了人源AD-MSCs 治療膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠（collagen-induced arthritis，CIA）的效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AD-MSCs 在小鼠體內(nèi)不僅可以抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，減少Th17細(xì)胞的擴(kuò)增，同時會誘導(dǎo)IL-10 和抗原特異性的調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory T cells，Tregs）的產(chǎn)生，從而緩解小鼠關(guān)節(jié)的炎癥癥狀。此外，GARIMELLA 等［28］進(jìn)一步探究了AD-MSCs 對CIA 小鼠模型中破骨細(xì)胞的體外形成和病理性骨丟失的影響。實驗中觀察到AD-MSCs可以顯著抑制核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的受體激活劑誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成，降低CIA發(fā)病時有關(guān)臨床癥狀的發(fā)生率和關(guān)節(jié)病變程度，同時保護(hù)了骨小梁結(jié)構(gòu)以預(yù)防小鼠的關(guān)節(jié)和全身性骨丟失。最近，有一項Ⅰ/Ⅱa期的臨床試驗評估了單次靜脈輸注自體AD-MSCs 治療活動性RA 的有效性和安全性。結(jié)果表明，隨訪到第52 周，試驗組患者的關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥得到緩解，關(guān)節(jié)功能明顯改善，且未發(fā)生急性或長期嚴(yán)重不良事件［29］。這些研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持了AD-MSCs可作為有效治療RA的臨床選擇之一。

2.3 1型糖尿病

1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）是一種早發(fā)性糖尿病，通常是由于患者體內(nèi)的胰島β細(xì)胞被自身免疫系統(tǒng)破壞，胰島素產(chǎn)生不足，營養(yǎng)物質(zhì)代謝發(fā)生異常而發(fā)生的一種AIDs。臨床中，胰島素注射是常規(guī)的治療方法，但無法防治相關(guān)的并發(fā)癥，如神經(jīng)病變、腎病、視覺和心血管問題等［30］。近些年，AD-MSCs 在替代損傷的胰島細(xì)胞以彌補(bǔ)出現(xiàn)的功能缺陷方面展現(xiàn)出巨大的前景［31］。

2018 年，DANG 等［32］分離和擴(kuò)增出人源ADMSCs 治療T1DM 小鼠，并分為低劑量（1×106個/只）和高劑量（2×106個/只）靜脈輸注2 組。移植后，每周監(jiān)測AD-MSCs 治療組和安慰劑組的血糖水平、葡萄糖和胰島素耐受性、胰腺結(jié)構(gòu)變化和胰島素水平。結(jié)果表明，治療56 d后，安慰劑組、低劑量組和高劑量組的死亡率分別為50%、66%和0。此外，與其他組相比，高劑量組的血糖水平較低。該研究提示，高劑量AD-MSCs 注射可能是臨床治療T1DM 的潛在有效方案。在另一項研究中，HASHEMI 等［33］研究了腹腔和靜脈輸注鼠源AD-MSCs 及其條件培養(yǎng)基（conditioned medium，CM）治療T1DM 小鼠的效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腹腔和靜脈注射AD-MSCs 和CM 均可降低血糖，恢復(fù)胰島功能。但在腹腔注射組中抗炎細(xì)胞因子水平高于靜脈注射組，提示腹腔注射AD-MSCs和CM可能比全身給藥更有效。

在最近的一項前瞻性臨床試驗中［34］，1組新近發(fā)病的T1DM 患者接受了為期6 個月的同種異體ADMSCs 和膽鈣化醇的聯(lián)合治療研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組患者的空腹C肽含量與糖化血紅蛋白水平明顯低于基線水平，并提示這種聯(lián)合治療對新近發(fā)病的T1DM患者的β細(xì)胞有保護(hù)作用。在另一項臨床試驗中，研究人員對20 例T1DM 患者展開了同種異體和自體AD-MSCs 與BM-MSCs 聯(lián)合輸注治療。3 個月后發(fā)現(xiàn)，2 組的糖化血紅蛋白和C 肽含量持續(xù)改善，谷氨酸脫羧酶抗體降低，平均胰島素需求量降低，未觀察到不良反應(yīng)。同時發(fā)現(xiàn)，與同種異體來源相比，自體來源的聯(lián)合治療能更好地長期控制血糖水平［35］。AD-MSCs 已初步被證明可有效治療T1DM，但哪一種治療手段更加安全有效需要更多的臨床試驗進(jìn)一步探索。

2.4 炎癥性腸病

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是一種特發(fā)性累及回腸、直腸、結(jié)腸的免疫性疾病，主要分為結(jié)腸炎（ucerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn's disease，CD）。CD 最常見的并發(fā)癥為肛周瘺管，與之相關(guān)的治療最初側(cè)重于外科手術(shù)，但術(shù)后肛門失禁的發(fā)生率相對較高?，F(xiàn)有的藥物治療如英夫利昔單抗等生物制劑通常也無法使瘺管完全閉合，而AD-MSCs在治療CD及并發(fā)癥方面展現(xiàn)出了巨大的應(yīng)用價值［36-39］。

在最近的一項Ⅰ期臨床試驗中，研究者使用遞增劑量的方式評估了局部注射自體AD-MSCs 治療CD并發(fā)瘺的安全性和療效。試驗中有10 例患者被依次納入3 個劑量組：1×107個/mL、2×107個/mL、4×107個/mL。隨訪發(fā)現(xiàn)，有3 例患者的難治性瘺道在第8 周完全愈合，且在注射8 個月后仍保持著療效，無復(fù)發(fā)［37］。此外，在另一項多中心研究中評估了低劑量（1×107個/mL）與高劑量（3×107個/mL）同種異體AD-MSCs 治療CD 肛瘺的安全性和可行性。隨訪發(fā)現(xiàn)，低劑量組的2 例患者在第4 個月和第6 個月時瘺口完全閉合，高劑量組的1 例患者在第8 周時瘺口完全閉合。所有患者的手術(shù)效果均持續(xù)到第8 個月。治療過程中沒有出現(xiàn)與異基因脂肪干細(xì)胞治療相關(guān)的不良事件。結(jié)果表明，同種異體AD-MSCs 也是治療CD 肛周瘺的一種可選擇性方法，但需要有更大隊列的臨床試驗進(jìn)一步證明［40］。隨后，另一項Ⅱ期臨床試驗對低劑量（1×107個/mL）與高劑量（2×107個/mL）AD-MSCs治療與CD無關(guān)的復(fù)雜肛瘺的安全性和有效性進(jìn)行了評估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，69.2%患者的瘺口完全閉合，未有嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。2 組之間未觀察到顯著差異［41］。以上研究均表明，AD-MSCs對復(fù)雜肛周瘺具有一定療效，但何種來源以及注射多少劑量ADMSCs具有更好的療效，未來仍需要進(jìn)一步探究。

2.5 系統(tǒng)性硬化

系統(tǒng)性硬化（systemic scleroderma，SS）是一種較罕見的AIDs，患者多為30～50歲女性，且高達(dá)68%的患者會發(fā)生殘疾事件。該病的突出特征是患者體內(nèi)異常的免疫系統(tǒng)激活與成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙共存，從而導(dǎo)致血管破壞、內(nèi)臟器官和皮膚進(jìn)行性纖維化［10］。該疾病的癥狀較為復(fù)雜，臨床中始終缺少有效的治療方案。

不同來源的MSCs已在纖維化動物模型中被證明能夠發(fā)揮抗纖維化作用［42-44］。最近有研究對比了同種或異種BM-MSCs和AD-MSCs治療博來霉素誘導(dǎo)SS小鼠的效果，發(fā)現(xiàn)同種或異種AD-MSCs在減少皮膚纖維化方面表現(xiàn)出更佳的治療效果。研究者猜測這可能與ADMSCs增加了皮膚和肺組織中基質(zhì)金屬蛋白酶1/金屬蛋白酶組織抑制劑1（matrix metalloproteinase 1/tissue inhibitors of metalloproteinase 1，MMP1/TIMP1）的比率有關(guān)［45］。

在臨床前研究治療SS 模型的基礎(chǔ)上，有研究測試了對SS患者的局部皮膚注射自體AD-MSCs與透明質(zhì)酸混合溶液的治療效果［46］。大部分患者的皮膚纖維化得到顯著改善，所有患者均表現(xiàn)出局部疾病進(jìn)展停滯。此外，臨床上也逐漸使用脂肪組織移植來改善SS 的皮膚癥狀，如局部輪廓不規(guī)則以及手部外形改變與功能活動受限等。 例如， 有研究采用COLEMAN方法［47］收集處理脂肪用于治療10例女性SS 患者的面部和手部。結(jié)果顯示，患者的口周皮膚彈性、面部動作、手部活動范圍和手部疼痛均得到了大幅度的改善，且未發(fā)生任何并發(fā)癥［48］。同時，也有其他研究［49-51］表明，采用脂肪組織聯(lián)合AD-MSCs輸注也取得了令人滿意的療效。

2.6 銀屑病

銀屑病（psoriasis）是一種常見的慢性炎癥性疾病，主要累及皮膚和關(guān)節(jié)，與潛在的遺傳易感性和免疫失調(diào)有關(guān)［52］。輕中度銀屑病的治療通常是局部治療，包括糖皮質(zhì)激素、維生素D類似物和光療，而中重度銀屑病的治療通常需要系統(tǒng)藥物治療，包括甲氨蝶呤、維甲酸或環(huán)孢素等小分子藥物，以及單克隆抗體和受體融合蛋白等生物制劑等［53］。然而，長期使用這些藥物往往會引發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如肝毒性、腎毒性、高血壓、低鎂血癥、高鉀血癥和惡性腫瘤等［54］。

以往已有研究成功將AD-MSCs 應(yīng)用于咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病小鼠模型中，并證明該治療可顯著阻止銀屑病的發(fā)展［55］。臨床上也報道過AD-MSCs治療銀屑病患者具有一定的安全性和有效性的病例報告［56-57］。最近一項單中心、開放性的試點(diǎn)研究評估了AD-MSCs 治療中重度銀屑病的可行性、安全性和有效性。試驗中共涉及7 例中重度銀屑病患者。患者每月接受靜脈注射AD-MSCs（5×105個/kg），持續(xù)3個月。在治療期間未觀察到與AD-MSCs 相關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生。其中2 例患者在未接受其他任何治療的1 年后銀屑病嚴(yán)重程度指數(shù)改善了50%。該研究［58］表明，靜脈注射AD-MSCs 治療銀屑病是安全的，且具有較大的潛在臨床價值。

3 總結(jié)與展望

目前，很多臨床試驗結(jié)果均表明AD-MSCs 在治療AIDs 方面具有良好的有效性和安全性（表1）。在應(yīng)用AD-MSCs治療AIDs時，臨床醫(yī)師應(yīng)注意移植方式的選擇：如在SLE、RA、T1DM、銀屑病中，ADMSCs 更適合靜脈注射；在治療CD 相關(guān)肛周瘺、SS的皮膚纖維化時，AD-MSCs可選擇局部注射。此外，將AD-MSCs與其他藥物聯(lián)合治療AIDs，在一定程度上可以獲得更好的臨床效果，如AD-MSCs 聯(lián)合纖維蛋白膠治療CD相關(guān)瘺［39］；這也提示在單獨(dú)使用ADMSCs 的基礎(chǔ)上可以探索更多聯(lián)合治療AIDs 的方式，以期獲得更好的臨床療效。AD-MSCs在治療AIDs方面仍有很多問題尚待解決，如AD-MSCs 移植治療的最佳時間、數(shù)量以及移植后在體內(nèi)能否發(fā)揮長期穩(wěn)定的免疫調(diào)節(jié)功能；與其他來源的MSCs 相比，ADMSCs 的免疫調(diào)節(jié)功能的機(jī)制以及臨床療效是否有較多差異等。希望這些問題能夠在目前正在開展的臨床試驗中得到更多的解決（表2）。此外，現(xiàn)階段臨床上對于AD-MSCs在AIDs中的應(yīng)用研究尚處于不成熟的階段，想要使其更加安全有效地運(yùn)用于不同AIDs的治療中還需要多方向、多層次、多學(xué)科的基礎(chǔ)研究成果作為依據(jù)。在未來，無論是基礎(chǔ)研究人員還是臨床工作者均需進(jìn)一步深入探究AD-MSCs 的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制及功能，為治療免疫性疾病提供新的策略。

表1 AD-MSCs應(yīng)用于AIDs治療的臨床試驗Tab 1 Clinical trials of AD-MSCs in the treatment of AIDs

表2 AD-MSCs應(yīng)用于AIDs正在進(jìn)行中的臨床試驗Tab 2 Application of AD-MSCs to AIDs in ongoing clinical trials

續(xù)表

利益沖突聲明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

作者貢獻(xiàn)/Authors'Contributions

謝蕓、李青峰、李悅?cè)A參與了綜述構(gòu)思；謝蕓、李悅?cè)A參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意了最終稿件的提交。The review was conceived by XIE Yun，LI Qingfeng and LI Yuehua.The manuscript was drafted and revised by XIE Yun and LI Yuehua.All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2022-03-23

·Accepted：2022-06-23

·Published online：2022-08-08

參·考·文·獻(xiàn)

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