劉珍齊，時(shí)海波，殷善開

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，上海交通大學(xué)耳鼻咽喉頭頸外科研究所，上海 200233

在2021 年世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《世界聽力報(bào)告》［1］中，新生兒高膽紅素血癥被認(rèn)定為感音神經(jīng)性聾的主要風(fēng)險(xiǎn)因素之一，可導(dǎo)致包括聽覺中樞在內(nèi)的多系統(tǒng)損傷。新生兒在出生后的1～2 周內(nèi)，由于紅細(xì)胞周期性崩解、肝臟內(nèi)降解膽紅素的葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性較低、血腦屏障功能不完全、白蛋白水平較低等因素導(dǎo)致70%的新生兒出現(xiàn)不同程度的血清膽紅素水平升高，致使其出現(xiàn)皮膚、鞏膜、黏膜發(fā)黃的現(xiàn)象，亦即黃疸。大多數(shù)新生兒黃疸為生理性，并無明顯危害。然而某些病理情況，如新生兒Rh 血型不合溶血病、ABO 血型不合溶血病、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）缺乏等，膽紅素濃度顯著升高而造成病理性黃疸時(shí)，由于神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)膽紅素負(fù)荷顯著加重，患兒可能會(huì)產(chǎn)生認(rèn)知障礙、聽力下降、平衡失調(diào)等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。另一方面，竭力控制黃疸程度是目前臨床處理常規(guī)，但我們也應(yīng)知曉，膽紅素具有抗氧化作用，適量的膽紅素對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有潛在保護(hù)作用。本文結(jié)合上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院（簡(jiǎn)稱六院）耳鼻咽喉頭頸外科神經(jīng)電生理研究團(tuán)隊(duì)的研究成果及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，就膽紅素對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用及其機(jī)制予以綜述。

1 膽紅素對(duì)突觸功能的影響

突觸是神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元之間或神經(jīng)元與效應(yīng)細(xì)胞之間傳遞信息的重要結(jié)構(gòu)，由突觸前膜、突觸間隙和突觸后膜3 個(gè)部分構(gòu)成。突觸前膜釋放神經(jīng)遞質(zhì)至突觸間隙，神經(jīng)遞質(zhì)繼而作用于突觸后膜受體從而將興奮性或抑制性信號(hào)傳遞給下一級(jí)神經(jīng)元。早在20世紀(jì)80 年代，膽紅素就被發(fā)現(xiàn)可以與突觸前膜結(jié)合，通過調(diào)節(jié)突觸囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的磷酸化程度［2］從而影響突觸前膜的遞質(zhì)釋放過程。1993 年OCHOA 等［3］發(fā)現(xiàn)，膽紅素（20～80 mmol/L）減少了大鼠紋狀體及海馬突觸結(jié)構(gòu)中多巴胺的攝取，造成了神經(jīng)遞質(zhì)在突觸間隙間的積聚，并且膽紅素可以去極化突觸小體，但當(dāng)時(shí)還沒有直接證據(jù)表明膽紅素是否促進(jìn)遞質(zhì)傳遞。六院耳鼻咽喉頭頸外科神經(jīng)電生理研究團(tuán)隊(duì)［4］發(fā)現(xiàn)，高膽紅素血癥新生豚鼠模型出現(xiàn)典型的聽神經(jīng)病聽力特征，表現(xiàn)為復(fù)合動(dòng)作電位（complex action potential， CAP） 和 聽 性 腦 干 反 應(yīng) （auditory brainstem response，ABR）閾值升高、潛伏期延長(zhǎng)但相對(duì)正常的耳聲發(fā)射，其病理基礎(chǔ)在于螺旋神經(jīng)元（spiral ganglion neurons，SGNs）Ⅰ型傳入突觸的毀損。高膽紅素形態(tài)學(xué)異常表現(xiàn)為耳蝸基底轉(zhuǎn)彎處的聽神 經(jīng) 纖 維（acoustic nerve fibers， ANFs） 減 少，SGNs 和ANFs 的髓鞘病變，以及內(nèi)毛細(xì)胞（inner hair cells，IHCs）下方的Ⅰ型傳入末梢缺失。在外周聽覺系統(tǒng)中，10～20 個(gè)無分支的有髓鞘SGNs 與單個(gè)IHC 連接，其余約95%的SGN 是Ⅰ型［5］；廣泛的突觸調(diào)節(jié)及對(duì)于氧化應(yīng)激的敏感性可能是膽紅素更易損傷Ⅰ型SGNs傳入突觸的原因。

六院耳鼻咽喉頭頸外科神經(jīng)電生理研究團(tuán)隊(duì)率先采用膜片鉗技術(shù)探索了膽紅素對(duì)突觸神經(jīng)遞質(zhì)釋放的影響，發(fā)現(xiàn)在上橄欖核神經(jīng)元以及耳蝸核神經(jīng)元中，膽紅素（3～10 mmol/L）以Ca2+依賴的方式促進(jìn)了抑制性及興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，這種促進(jìn)作用為時(shí)間和濃度依賴性，且獨(dú)立于電壓依賴性鈉離子通道（voltage dependent sodium ion channel，VGSC）及電壓依賴性鈣離子通道（voltage dependent calcium ion channel，VGCC），依賴突觸前細(xì)胞內(nèi)的鈣離子發(fā)揮作用［6］。由于神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育早期的耳蝸核神經(jīng)元胞內(nèi)外Cl-濃度差不同于成熟期，γ-氨基丁酸/甘氨酸（γ-aminobutyric acid/glycine，GABA/Gly）這些抑制性神經(jīng)遞質(zhì)具有興奮性效應(yīng)，并且此時(shí)膽紅素可促進(jìn)興奮性與抑制性2 類神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，構(gòu)成了新生兒神經(jīng)興奮毒性的潛在機(jī)制之一［7］。對(duì)于嗅覺神經(jīng)元，六院耳鼻咽喉頭頸外科神經(jīng)電生理研究團(tuán)隊(duì)的研究［8-9］結(jié)果表明，膽紅素增強(qiáng)谷氨酸能神經(jīng)傳遞并增強(qiáng)內(nèi)源性放電是導(dǎo)致僧帽細(xì)胞超興奮的機(jī)制，為進(jìn)一步研究嚴(yán)重肝病患者的嗅覺功能障礙的機(jī)制提供了研究基礎(chǔ)。

2 膽紅素對(duì)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)與功能的影響

膽紅素為脂溶性小分子，可以富集并穿透神經(jīng)元的脂質(zhì)雙分子胞膜及細(xì)胞器膜，對(duì)膜結(jié)構(gòu)與功能、細(xì)胞代謝，以及分布于胞膜上的離子通道和受體產(chǎn)生直接或間接的作用。

2.1 對(duì)脂質(zhì)雙分子層胞膜的影響

胞膜的脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)是神經(jīng)元和周圍環(huán)境之間的屏障，無論是被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)還是主動(dòng)運(yùn)輸，物質(zhì)交換都必然通過脂質(zhì)雙分子層。有研究應(yīng)用電子共振光譜（electron paramagnetic resonance spectroscopy，ERP）技術(shù)發(fā)現(xiàn)膽紅素在引起線粒體損傷之前即影響了胞膜的脂質(zhì)極性和流動(dòng)性、蛋白質(zhì)秩序和氧化還原狀態(tài)［10］。胞膜脂質(zhì)極性變化會(huì)造成膜通透性的提高，為繼發(fā)神經(jīng)元興奮毒性、線粒體能量衰竭或細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度增加等提供基礎(chǔ)。

2.2 對(duì)能量代謝的影響

既往研究發(fā)現(xiàn)Gunn 大鼠黃疸模型中，細(xì)胞內(nèi)線粒體超微結(jié)構(gòu)的變化提示膽紅素誘導(dǎo)線粒體損害。如WENNBERG 等［11］在高膽紅素血癥大鼠的腦提取物中發(fā)現(xiàn)乳酸-丙酮酸的比例顯著下降，表明煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide-adenine dinucleotide，NAD）的積累和線粒體電子鏈功能障礙，佐證了膽紅素引起線粒體功能紊亂。2002 年RODRIGUES等［12］首次詳細(xì)闡述了膽紅素引起神經(jīng)元凋亡的線粒體機(jī)制，發(fā)現(xiàn)原代大鼠神經(jīng)元暴露于游離膽紅素后發(fā)生了細(xì)胞器腫脹，線粒體膜通透性增加及膜脂質(zhì)極性下降，細(xì)胞色素C升高及其誘導(dǎo)的凋亡蛋白caspase-3顯著活化，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

無論是神經(jīng)元能量代謝異常還是興奮性增強(qiáng)都會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度增加。RAUTI 等［13］用無鈣外液處理原代小鼠海馬神經(jīng)元，從而完全消除細(xì)胞外Ca2+流入的影響，發(fā)現(xiàn)膽紅素還是可以顯著增加細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)，提示膽紅素所引起的鈣超載主要來自于細(xì)胞內(nèi)鈣，即細(xì)胞器鈣庫。由于線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)都是細(xì)胞內(nèi)的鈣庫，為了驗(yàn)證細(xì)胞內(nèi)鈣的來源，分別用抑制2 種細(xì)胞器釋放Ca2+的抑制劑處理神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)阻斷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能后膽紅素誘導(dǎo)的鈣電流時(shí)間明顯縮短，證實(shí)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致了細(xì)胞內(nèi)鈣超載。膽紅素引起的細(xì)胞內(nèi)鈣釋放造成代謝紊亂，從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中釋放的Ca2+被線粒體吸收，從而形成正反饋過程進(jìn)一步刺激線粒體代謝和活性氧的產(chǎn)生［14］。

2.3 對(duì)離子通道和受體的影響

在神經(jīng)元培養(yǎng)液中加入游離膽紅素，可以引起神經(jīng)元型一氧化氮合成酶（neuronal nitric oxide synthase，nNOS）及一氧化氮（nitric oxide，NO）合成 增 多 ， 環(huán) 磷 酸 鳥 苷 （cyclic guanosine monophosphate，cGMP）升高，谷胱甘肽減少，而這種作用可以被N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-Daspartate，NMDA）受體拮抗劑MK-801 拮抗，提示膽紅素參與激活NMDA 受體可能是神經(jīng)毒性的另一機(jī)制［15］。以上研究是基于加入NMDA 受體拮抗劑后神經(jīng)元的現(xiàn)象分析，但關(guān)于NMDA 受體是否主導(dǎo)了膽紅素所致神經(jīng)毒性還存在爭(zhēng)議。有研究［16］發(fā)現(xiàn)將原代培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元同時(shí)暴露于MK-801 和膽紅素10 h 后細(xì)胞存活率仍降低約50%，并且MK-801 預(yù)處理對(duì)于Gunn 大鼠幼鼠ABR 異常沒有保護(hù)作用。膽紅素雖然可以促進(jìn)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的釋放，但目前還缺乏其對(duì)NMDA 受體直接作用的證據(jù)。未來研究方向可以著眼于高濃度膽紅素對(duì)于NMDA 受體的開放及上膜過程是否有影響。

胞膜上的離子通道是維持神經(jīng)元正常生理功能的重要一環(huán)。研究［17-20］發(fā)現(xiàn)，膽紅素對(duì)神經(jīng)元多種離子通道發(fā)揮激活作用。GROJEAN 等首先發(fā)現(xiàn)膽紅素與缺氧共同作用時(shí)產(chǎn)生更為顯著的神經(jīng)元毒性作用［17］，其機(jī)制直到近期被解開。六院神經(jīng)電生理團(tuán)隊(duì)［18］通過臨床研究發(fā)現(xiàn)新生兒的膽紅素毒性與膽紅素濃度呈現(xiàn)非線性相關(guān)，即一些血膽紅素濃度稍高的新生兒表現(xiàn)出與膽紅素濃度不符的臨床癥狀。這是由于膽紅素還可能在酸中毒狀況下，通過增強(qiáng)酸敏感離子通道（acid-sensing ion channels，ASICs）的活性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加、細(xì)胞自發(fā)性放電增多以及細(xì)胞凋亡。這一結(jié)果與臨床上同時(shí)伴有高膽紅素血癥和酸中毒的新生兒L 型乳酸脫氫酶（L-lactate dehydrogenase，L-LDH） 顯著升高相符。此外，高膽紅素血癥合并酸中毒時(shí)會(huì)使神經(jīng)元毒性作用更加顯著，從而可能會(huì)導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶功能以及復(fù)雜運(yùn)動(dòng)功能的長(zhǎng)期損害，提示了膽紅素可能對(duì)高級(jí)腦區(qū)也有一定的損害作用。

六院神經(jīng)電生理團(tuán)隊(duì)在新生大鼠腹側(cè)耳蝸核bushy 神經(jīng)元上發(fā)現(xiàn)，膽紅素可以選擇性增加P/Q 亞型VGCC 的電流幅度，從而增加細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流［19］。在新生大鼠前庭核神經(jīng)元上發(fā)現(xiàn)，膽紅素可以通過鈣離子依賴的方式促進(jìn)VGSC 的上膜過程，并且使其通道更易激活，從而形成正反饋［20］。該團(tuán)隊(duì)在研究過程中亦注意到膽紅素可增強(qiáng)神經(jīng)元的內(nèi)源性放電頻率， 超極化活化環(huán)核苷酸門控（hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel，HCN）通道的激活是其潛在機(jī)制（尚未發(fā)表數(shù)據(jù)）?？傊懠t素可以調(diào)控多種離子通道以及促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣庫釋放提高細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，激活多個(gè)Ca2+依賴信號(hào)通路，導(dǎo)致神經(jīng)元興奮毒性。

3 膽紅素與膠質(zhì)細(xì)胞

膠質(zhì)細(xì)胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中除神經(jīng)元以外的重要細(xì)胞成分，是組成神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)、遷移發(fā)育過程中的神經(jīng)元和生成髓鞘時(shí)必不可少的。已有研究證明膠質(zhì)細(xì)胞的鈣穩(wěn)態(tài)不會(huì)受到膽紅素的影響，但將共培養(yǎng)的大鼠神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和小腦顆粒神經(jīng)元同時(shí)暴露于膽紅素中，發(fā)現(xiàn)膽紅素能顯著誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞促炎因子腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的分泌［21］，并且明顯抑制了星形膠質(zhì)細(xì)胞抗炎 因 子 白 細(xì) 胞 介 素-6 （interleukin 6，IL-6） 的 產(chǎn)生［22］。在抑制p38、c-Jun 氨基端激酶1/2（c-Jun Nterminal kinase 1/2，JNK1/2）或細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinases 1/2，ERK1/2）信號(hào)通路后，膽紅素誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞促炎因子分泌的作用被減弱，提示這種作用可能由膠質(zhì)細(xì)胞表面受體腫瘤壞死因子受體1（tumor necrosis factor receptor 1，TNFR1）和白細(xì)胞介素-1 受體Ⅰ型（interleukin-1 receptor type 1，IL-1R1）介導(dǎo)，繼而激活了絲裂原活化 蛋 白 激 酶 （mitogen-activated protein kinase，MAPK）轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［23］。在以肝臟中Ugt1基因座和Ugt1a1基因缺失而增加血漿膽紅素水平為特征的小鼠模型中，膽汁色素導(dǎo)致髓鞘堿性蛋白快速喪失，隨后導(dǎo)致髓鞘形成障礙，這種改變?cè)黾恿诵切文z質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)性。

小膠質(zhì)細(xì)胞具有調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)固有免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的功能，在炎癥狀態(tài)下可以迅速活化并分泌炎癥介質(zhì)，上調(diào)細(xì)胞表面抗原并發(fā)揮吞噬作用［24］。在模擬輕度高膽紅素血癥的條件下，膽紅素增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用是一種出現(xiàn)較早但持續(xù)較短的事件，隨著膽紅素處理時(shí)間的增加逐漸減弱消失。因此，高膽紅素早期對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用的誘導(dǎo)可能構(gòu)成一種神經(jīng)保護(hù)措施［25］。這說明當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)暴露于膽紅素時(shí)，膠質(zhì)細(xì)胞間或膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元的“交流”也受到了一些影響，即從以往認(rèn)為較高濃度膽紅素單純損傷神經(jīng)元過渡到對(duì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的損傷。

4 膽紅素神經(jīng)毒性作用的拮抗藥物

針對(duì)膽紅素毒性機(jī)制及靶點(diǎn)，六院神經(jīng)電生理團(tuán)隊(duì)從多種臨床神經(jīng)保護(hù)藥物中篩選出3 種藥物，并開展相關(guān)基礎(chǔ)研究闡明其拮抗作用和機(jī)制：①NAD是一種氧化還原輔助因子和神經(jīng)元生存所必需的代謝物。NAD 能抑制突觸前谷氨酸釋放，下調(diào)突觸后神經(jīng)元內(nèi)源性興奮性，并且在預(yù)先或在膽紅素作用后給予NAD 均能顯著抑制膽紅素引起的神經(jīng)興奮毒性［26］。②牛磺酸是大腦中最豐富的游離氨基酸之一，具有清除自由基、調(diào)節(jié)細(xì)胞膜興奮性等多種生理功能。它能通過抑制膽紅素引起的VGCC 的激活拮抗膽紅素的興奮毒性［27］。③利魯唑是目前最早被批準(zhǔn)用于治療肌萎縮側(cè)索硬化的臨床藥物。研究［28］證實(shí)利魯唑能高效抑制α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸及NMDA 受體的激活，從而拮抗膽紅素引起的神經(jīng)元胞內(nèi)鈣離子超載及凋亡。上述研究為拮抗膽紅素毒性的臨床藥物治療提供科學(xué)依據(jù)。

5 膽紅素的抗氧化神經(jīng)保護(hù)作用

值得注意的是，低濃度的膽紅素是一種天然的抗氧化劑，具有潛在的細(xì)胞保護(hù)作用，甚至是不可或缺的作用。與正常嬰兒相比，患有氧自由基介導(dǎo)疾?。ㄈ缒X室出血、視網(wǎng)膜病變和壞死性小腸結(jié)腸炎）的嬰兒血清膽紅素峰值濃度更低，膽紅素濃度上升速度更慢［29］，提示了膽紅素作為正常代謝產(chǎn)物在適當(dāng)范圍內(nèi)有益于新生兒正常發(fā)育的可能性。在母乳喂養(yǎng)的情況下，新生兒高膽紅素血癥的發(fā)生率更高，這讓人懷疑，漫長(zhǎng)的人類進(jìn)化是否刻意保留了這種一過性的膽紅素高負(fù)荷？

雖然總體數(shù)量不多，但既往研究從不同角度提示了膽紅素具有多種積極的病理生理意義。Hmox-1敲除的小鼠會(huì)出現(xiàn)自發(fā)性的氧化損傷并對(duì)內(nèi)毒素氧化處理更加敏感，提示血紅素氧合酶-1（heme oxygenase 1，HO-1）有抗氧化作用［30］。在大腦中動(dòng)脈缺血再灌注模型以及顱內(nèi)注射NMDA 試驗(yàn)中，Hmox-2基因敲除的小鼠神經(jīng)元損傷比野生型小鼠更重，且這種損傷作用可被低濃度的膽紅素部分逆轉(zhuǎn)，說明HO-2 也在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮內(nèi)源性的保護(hù)作用［31-32］。低至10 nmol/L 的膽紅素可抵抗將近1 萬倍的H2O2濃度升高，證實(shí)了膽紅素是抗氧化作用極強(qiáng)的物質(zhì)［33］。發(fā)生黃疸的嬰兒在光療后血清總氧化劑狀態(tài)、脂質(zhì)氫過氧化物水平和氧化應(yīng)激指數(shù)水平顯著升高，提示了光療或降低血清膽紅素對(duì)氧化/抗氧化防御系統(tǒng)有負(fù)面影響［34］。未經(jīng)光療的新生兒較光療組早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的發(fā)病率降低［33］，證明生理性黃疸可能代表了新生兒循環(huán)中過渡性的抗氧化機(jī)制。

6 結(jié)語與展望

新生兒高膽紅素血癥依然是危害人類優(yōu)生優(yōu)育的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。目前對(duì)膽紅素的研究，包括膽紅素的合成、在體循環(huán)中的分布，以及通過肝臟代謝和糞便、尿液清除過程已十分明確。雖然膽紅素研究的歷史很長(zhǎng)，但遠(yuǎn)遠(yuǎn)未能破解謎題。例如，高濃度膽紅素通過哪些具體機(jī)制調(diào)控離子通道功能，膽紅素如何影響神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞交流？同樣需要關(guān)注的是，生理?xiàng)l件下的膽紅素具有哪些保護(hù)作用，其具體機(jī)制是什么？本文根據(jù)主流前沿研究在一定程度上對(duì)這些問題給予了解答，指出膽紅素對(duì)于神經(jīng)活動(dòng)過程及神經(jīng)細(xì)胞本身都有一定的影響。在神經(jīng)遞質(zhì)釋放的過程中，膽紅素通過調(diào)控突觸囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白以及調(diào)節(jié)突觸前膜VGCC 的開放程度而促進(jìn)遞質(zhì)釋放。在神經(jīng)元層面，高濃度膽紅素通過對(duì)脂質(zhì)細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜的作用造成線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能的紊亂，從而導(dǎo)致神經(jīng)元能量代謝異常。結(jié)合六院耳鼻咽喉頭頸外科神經(jīng)電生理團(tuán)隊(duì)實(shí)驗(yàn)室歷年研究，高濃度膽紅素可以對(duì)包括ASICs、VGCC、VGSC 等離子通道的開放狀態(tài)進(jìn)行調(diào)控，從而升高細(xì)胞內(nèi)鈣水平導(dǎo)致興奮毒性作用，并且膽紅素還可以通過誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞炎癥因子的分泌而影響神經(jīng)代謝通路的穩(wěn)定性。MCDONAGH［35］對(duì)膽紅素毒性提出了另一種解釋，他認(rèn)為膽紅素可能是一種“混雜抑制劑”，即在體外對(duì)許多潛在蛋白質(zhì)受體靶標(biāo)顯示出強(qiáng)烈活性，但在進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)中未能顯示“藥物樣”活性。膽紅素是一種混雜抑制劑的假設(shè)似乎與膽紅素在體外抑制許多酶但在體內(nèi)似乎對(duì)它們沒有任何影響的發(fā)現(xiàn)相一致。故膽紅素和多種重要調(diào)控蛋白的相互作用機(jī)制仍需要進(jìn)一步探究。盡管高濃度膽紅素對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用機(jī)制多樣復(fù)雜，但體內(nèi)生理性濃度的膽紅素可清除機(jī)體內(nèi)氧自由基，發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的功能，特別是在新生兒中，生理性黃疸可能在過渡性發(fā)育中起到抗氧化的重要作用。關(guān)于生理性黃疸的潛在益處還需要進(jìn)一步探索，而現(xiàn)有的低膽紅素血癥和高膽紅素血癥模型都存在著一些缺陷及不足，如何構(gòu)建不影響其他生理功能、可以完全獨(dú)立研究膽紅素影響的模型還需要進(jìn)一步探索。隨著生理性黃疸研究的深入，臨床上對(duì)高膽紅素血癥新生兒的干預(yù)程度可能需要進(jìn)一步完善，在保證不損害新生兒神經(jīng)發(fā)育的基礎(chǔ)上盡可能保留膽紅素對(duì)圍生期新生兒神經(jīng)系統(tǒng)的抗氧化功能。

利益沖突聲明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

作者貢獻(xiàn)/Authors'Contributions

劉珍齊負(fù)責(zé)論文撰寫，時(shí)海波、殷善開負(fù)責(zé)論文修改。所有作者均閱讀并同意最終稿件的提交。

The manuscript was drafted by LIU Zhenqi and revised by SHI Haibo and YIN Shankai. All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2022-05-12

·Accepted：2022-08-10

·Published online：2022-08-28

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