丁思奇，黃嘯君，詹飛霞，田沃土，曹 立

1. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200233；2. 安徽醫(yī)科大學(xué)附屬宿州市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，宿州234000；3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，神經(jīng)病學(xué)研究所，上海 200025

偏頭痛是常見的原發(fā)性神經(jīng)血管疾病，約1/3 患者頭痛伴有先兆癥狀［1］。偏癱型偏頭痛是一種具有臨床和遺傳異質(zhì)性的有先兆偏頭痛，人群發(fā)病率約為1∶20 000［2］。根據(jù)一級(jí)或二級(jí)親屬是否符合偏癱型偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)，可將疾病分為家族性偏癱型偏頭痛和散發(fā)性偏癱型偏頭痛［3］。遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，家族性偏癱型偏頭痛主要與編碼離子通道和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的4 種 基 因 （CACNA1A、ATP1A2、SCN1A和PRRT2）相關(guān)，CACNA1A和ATP1A2基因突變也可引起散發(fā)性偏癱型偏頭痛［4］。ATP1A2相關(guān)的偏癱型偏頭痛病例大多數(shù)在歐洲和美國報(bào)道［5］，亞洲病例報(bào)道少見。本文收集2 例ATP1A2基因突變相關(guān)偏癱型偏頭痛患者的臨床資料，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)進(jìn)行分析和討論。

1 臨床資料

1.1 基本資料

2 例患者分別于2018 年3 月和2021 年9 月就診于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，依據(jù)臨床表型，參照《國際頭痛疾病分類（第三版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，確診為偏癱型偏頭痛。

病例1，女性，17 歲。因“反復(fù)發(fā)作性頭痛伴肢體無力13 年余”就診?；颊?3 年前（4 歲）開始出現(xiàn)發(fā)作性頭痛，頭痛前有視覺先兆，表現(xiàn)為視野范圍出現(xiàn)雪花狀模糊，由點(diǎn)狀到片狀逐漸擴(kuò)大，持續(xù)約30 min，之后出現(xiàn)一側(cè)肢體無力，偏側(cè)肢體完全無法活動(dòng)。伴對(duì)側(cè)頭痛，疼痛程度逐漸加重，可伴有惡心、嘔吐，嘔吐之后頭痛可稍緩解，頭痛持續(xù)12～24 h。偏側(cè)肢體無力癥狀一般持續(xù)1 h 后好轉(zhuǎn)，但在頭痛劇烈時(shí)可持續(xù)4～5 h。頭痛緩解后有乏力、頭昏不適，可持續(xù)1 d 左右。上述癥狀發(fā)作頻率約為1 次/月，與月經(jīng)周期無關(guān)；但在感冒、疲勞情況下容易誘發(fā)，可達(dá)2 次/月。右側(cè)頭痛發(fā)作頻率較左側(cè)高（3∶1），無雙側(cè)發(fā)作情況。曾服用布洛芬，但效果不佳。有抑郁癥病史6 個(gè)月，不規(guī)律口服鹽酸舍曲林，就診時(shí)情緒穩(wěn)定。父親和祖母有頭痛病史，臨床表現(xiàn)與先證者相似，偏頭痛前有視覺先兆，伴有一側(cè)肢體無力及麻木感，持續(xù)約10 min 后明顯緩解，隨后出現(xiàn)單側(cè)搏動(dòng)性頭痛，并伴有惡心、嘔吐。在呼吸道感染、疲勞時(shí)容易誘發(fā)，癥狀發(fā)作頻率為每3～4 年1 次?；颊吒改阜裾J(rèn)近親婚配。經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)檢查，患者神志清楚，言語流利，12 對(duì)顱神經(jīng)檢查未見異常，四肢肌力、肌張力正常，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)正常。頭顱CT、磁共振成像、腦電圖未見異常。

病例2，女性，14 歲。因“反復(fù)半邊肢體麻木乏力伴頭痛5 年”就診?；颊? 年前（9 歲）起反復(fù)出現(xiàn)偏側(cè)肢體麻木、乏力，癥狀多從下肢起始，逐漸發(fā)展至上肢，并累及面部、舌頭，影響言語，同時(shí)伴眼前閃光點(diǎn)及畏光。肢體麻木無力持續(xù)30 min后開始出現(xiàn)頭痛，多以右側(cè)頂枕部為主，位置固定，持續(xù)4～5 h，呈搏動(dòng)性，偶有惡心、嘔吐，面色蒼白，布洛芬、加巴噴丁、普瑞巴林等藥物不能緩解癥狀，睡眠后可好轉(zhuǎn)，發(fā)作后全身乏力。肢體麻木乏力癥狀以單側(cè)為主，左右交替，無雙側(cè)同時(shí)發(fā)作，平均發(fā)作頻率為1～2 次/年。父母無相似臨床癥狀及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，否認(rèn)近親婚配。經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)檢查，患者神志清楚，言語流利，12 對(duì)顱神經(jīng)檢查未見異常，四肢肌力、肌張力正常，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)正常。血、尿、便常規(guī)檢查未見異常。凝血功能、肝腎功能、血脂、電解質(zhì)、腦脊液生化抗體免疫球蛋白、免疫四項(xiàng)、頭顱磁共振、腦電圖檢查均未見異常。

1.2 基因檢測(cè)

抽取2 例先證者肘靜脈外周血，進(jìn)行全外顯子測(cè)序（whole exome sequencing，WES），結(jié)果提示2 例患者均存在ATP1A2基因錯(cuò)義突變， 分別為c.G2284A/p.G762S（圖1A）和c.C3022T/p.R1008W（圖1B）。其中變異c.G2284A/p.G762S既往曾有報(bào)道，表型為單純家族性偏癱型偏頭痛［6］。病例1患者父親和祖母均有類似偏癱型偏頭痛病史，根據(jù)臨床表現(xiàn)可診斷為家族性偏癱型偏頭痛；但由于家系成員未獲得相應(yīng)血樣，故未能進(jìn)一步行共分離檢測(cè)。c.C3022T/p.R1008W 既往無單獨(dú)致偏癱型偏頭痛的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)會(huì)（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG） 指 南［7］，變 異c.G2284A/p.G762S 被 評(píng) 為“ 可 能 致 病”（PS1+PM1+PM2+PP3+PP4）， 變 異c.C3022T/p.R1008W 變異性質(zhì)為“意義不明確”（PM2+PP3+PP4）。

圖1 ATP1A2基因突變患者家系圖及ATP1A2一代測(cè)序圖Fig 1 Pedigrees of ATP1A2 gene mutation patients and ATP1A2 Sanger sequencing diagram

2 討論

本文報(bào)道的2 例患者均有偏側(cè)肢體無力、視覺障礙等典型偏癱型偏頭痛先兆癥狀，后出現(xiàn)發(fā)作性頭痛伴隨惡心、嘔吐，但未伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。根據(jù)《國際頭痛疾病分類（第三版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)，2 例患者均符合典型單純偏癱型偏頭痛的診斷。病例1 存在ATP1A2基因的雜合突變c.G2284A/p.G762S，此前報(bào)道為致病性突變。病例2 存在ATP1A2基因的雜合變異c.C3022T/p.R1008W，既往未有該變異單獨(dú)致病的個(gè)案報(bào)道，根據(jù)ACMG 指南評(píng)為“意義不明確”；后續(xù)可對(duì)其父親進(jìn)行基因共分離檢測(cè)以及必要的功能實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步評(píng)定其致病性。

家族性偏癱型偏頭痛呈常染色體顯性遺傳并且伴有不完全外顯，外顯率為70%～90%［8］。家族性和散發(fā)性偏癱型偏頭痛在臨床表現(xiàn)上并無差異［3］。偏癱型偏頭痛可由外傷、感染、疲勞、情緒應(yīng)激等誘發(fā)［4，8］。在先兆期可出現(xiàn)短暫性肢體無力以及其他先兆癥狀中的1 種及以上，如視覺閃爍或視覺暗點(diǎn)、感覺異常和/或失語［1］。肢體無力癥狀通常從一側(cè)肢體的遠(yuǎn)端向近端發(fā)展，也可出現(xiàn)左右肢體交替，極少雙側(cè)同時(shí)累及［9-10］。各種先兆癥狀可能出現(xiàn)重疊，通常在20～60 min 后得到緩解［3］。大多數(shù)患者（98%）發(fā)作時(shí)都會(huì)出現(xiàn)頭痛，頭痛位置不固定，可為單側(cè)或雙側(cè)，可為無力肢體的同側(cè)或?qū)?cè)［4］。但在疾病早期可能只出現(xiàn)輕微頭痛，甚至沒有頭痛癥狀［11］。先兆癥狀和偏頭痛出現(xiàn)的順序也不固定，有二者同時(shí)出現(xiàn)的報(bào)道［12］。此外，該疾病臨床表型的嚴(yán)重程度不一，可表現(xiàn)為僅出現(xiàn)先兆癥狀和偏頭痛的單純型［6，13］，也可出現(xiàn)較為嚴(yán)重的表型，即伴隨出現(xiàn)發(fā)熱、意識(shí)障礙（嚴(yán)重時(shí)會(huì)出現(xiàn)昏迷）、認(rèn)知功能障礙［14］、持續(xù)性共濟(jì)失調(diào)、癲癇發(fā)作、智力低下等其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及影像學(xué)改變［15-17］。

ATP1A2基因定位于1q23上0.9 Mb區(qū)域，包含23個(gè)外顯子，跨度約為25 kb［18］。其突變不僅可以導(dǎo)致偏癱型偏頭痛2 型［19］，也可引起普通偏頭痛［20］、兒童交替性偏癱1型［21］、家族性基底型偏頭痛［22］的發(fā)生。迄今，在家族性和散發(fā)性偏癱型偏頭痛病例中發(fā)現(xiàn)了超過90 種突變，絕大多數(shù)為錯(cuò)義突變［8］，尚未發(fā)現(xiàn)基因型和表型之間的明確相關(guān)性［13］。總結(jié)國內(nèi)報(bào)道的5例ATP1A2相關(guān)偏癱型偏頭痛［6，11，14，16，23］，臨床表現(xiàn)分別為單純偏癱型偏頭痛（p.G762S）以及偏癱型偏頭痛伴急性腦病（p.E825K、 p.T378I、p.G715R、p.P782R）。癲癇發(fā)作是偏癱型偏頭痛患者最嚴(yán)重的癥狀之一［24］。在國內(nèi)報(bào)道的5 例病例中，4 例合并腦病表現(xiàn)的患者均有癲癇發(fā)作。在該疾病發(fā)作及發(fā)作間期，部分患者的腦電圖在偏癱對(duì)側(cè)的大腦半球可記錄到異常慢波［10］；當(dāng)合并癲癇發(fā)作時(shí)，腦電圖可能會(huì)出現(xiàn)癲癇樣放電現(xiàn)象［23，25］。本文2例患者均未出現(xiàn)異常腦電改變。病例1 與此前p.G762S 突變導(dǎo)致家族性偏癱型偏頭痛的10 例患者臨床表現(xiàn)類似［6］，感染、疲勞是這2個(gè)家系共同的誘發(fā)因素。這些患者頭痛發(fā)作前均出現(xiàn)偏癱、視覺障礙等先兆癥狀，持續(xù)時(shí)間在1 h 左右。頭痛主要特征為發(fā)作性單側(cè)疼痛，且不伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)合并癥狀，提示p.G762S突變可能更易表現(xiàn)為單純型。不同的是，在既往報(bào)道的10個(gè)p.G762S導(dǎo)致的偏癱型偏頭痛家系中，多數(shù)患者（7/10）同時(shí)出現(xiàn)眩暈、耳鳴、聽覺減退、醉酒步態(tài)等腦干癥狀；而本文中病例1 并無類似癥狀，提示家族性偏癱型偏頭痛存在一定的臨床異質(zhì)性。并且，腦干癥狀在散發(fā)性偏癱型偏頭痛中也經(jīng)常出現(xiàn)（76/105）［9］。因此，對(duì)于發(fā)作性眩暈、肢體乏力合并偏頭痛的患者，臨床上需要考慮到偏癱型偏頭痛的可能。

ATP1A2基因編碼星形膠質(zhì)細(xì)胞上Na+/K+泵的α2亞基，主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)［4］。ATP1A2基因突變通過改變Na+/K+泵的功能，抑制了神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)突觸間隙K+和谷氨酸的再攝取，大腦產(chǎn)生皮質(zhì)擴(kuò)散抑制，表現(xiàn)出先兆癥狀［19，26-27］。α2 亞基由10 個(gè)跨膜蛋白（TM）組成，其中TM4～TM5 包含了ATP 的催化位點(diǎn)和離子轉(zhuǎn)運(yùn)通道，是Na+/K+泵的功能區(qū)域，同時(shí)也是ATP1A2基因的熱點(diǎn)突變區(qū)域［28］。在此前單純偏癱型偏頭痛家系的報(bào)道中，已證實(shí)病例1 患者c.G2284A 突變位于TM4～TM5 區(qū)域。c.G2284A/p.G762S 突變使蛋白正常折疊受阻，從而影響Na+/K+泵與陽離子的結(jié)合，降低催化反應(yīng)速率［6］。c.C3022T/p.R1008W 突變位于TM10，即Na+/K+泵α亞基的C 端［29］。C 端主要影響泵與陽離子結(jié)合的親和力，其中精氨酸作為電壓感應(yīng)器對(duì)電壓依賴性的離子通道起到重要調(diào)節(jié)作用［30］，但該突變對(duì)離子通道的作用機(jī)制目前尚未闡明［29］。

目前，偏癱型偏頭痛的治療多依據(jù)小型研究和病例報(bào)道［10，27］。臨床上常給予作用于鈉或鈣離子通道的藥物進(jìn)行長期預(yù)防治療［31］，以減少疾病的發(fā)作頻率、嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間。這些藥物包括維拉帕米、氟桂利嗪、乙酰唑胺，以及托吡酯、丙戊酸鈉、拉莫三嗪等抗癲癇藥物［3，7，10］。另外，針對(duì)偏癱型偏頭痛伴有急性重癥腦病的患者，早期抑制谷氨酸的興奮性、保護(hù)線粒體功能以及給予傳統(tǒng)治療偏頭痛的藥物，癥狀可以得到改善［16］。本文病例1 患者因曾有抑郁癥病史，存在氟桂利嗪應(yīng)用的禁忌證，故嘗試采用托吡酯治療，隨訪1 個(gè)月時(shí)患者無頭痛以及先兆癥狀出現(xiàn)，提示治療效果良好。

綜上，偏癱型偏頭痛患者的臨床癥狀多樣，可表現(xiàn)為單純型或伴有精神發(fā)育遲滯、意識(shí)障礙、癲癇等其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其臨床表現(xiàn)存在一定異質(zhì)性，臨床診斷相對(duì)復(fù)雜，基因檢測(cè)是明確診斷重要方法之一。本文病例1所攜帶的c.G2284A/p.G762S突變位于ATP1A2基因突變的熱點(diǎn)區(qū)域，并可能更易表現(xiàn)為單純偏癱型偏頭痛。病例2 患者ATP1A2基因存在的雜合突變c.C3022T/p.R1008W 國內(nèi)少有報(bào)道，該突變對(duì)Na+/K+泵的功能影響有待進(jìn)一步的細(xì)胞功能學(xué)研究。

利益沖突聲明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

倫理批準(zhǔn)和知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本病例報(bào)告已通過上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)（文件號(hào)2021-219）?；颊呋蚱溆H屬已經(jīng)簽署知情同意書。

This report were reviewed and approved by the Ethics Committee of Shanghai Sixth People's Hospital，Shanghai Jiao Tong University（Approval Letter No. 2021-219，dated 09/30/2021）. Consent letters have been signed by the patients or their relatives.

作者貢獻(xiàn)/Authors'Contributions

曹立、田沃土、詹飛霞參與了資料收集；丁思奇、黃嘯君參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意了最終稿件的提交。

The clinical data were collected by CAO Li，TIAN Wotu and ZHAN Feixia. The manuscript was drafted and revised by DING Siqi and HUANG Xiaojun. All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2022-04-29

·Accepted：2022-06-06

·Published online：2022-08-08

參·考·文·獻(xiàn)

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