張馨赟，秦艷麗，王新宇

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科，上海 200032

鸚鵡熱衣原體為圓形或橢圓形，直徑約 0.3 μm，為胞內(nèi)寄生的病原體，可在體外存活。鸚鵡熱衣原體首次從鸚鵡體內(nèi)分離出來，然后陸續(xù)從鴿子、鴨、海鷗等130種鳥類的體內(nèi)均有分離，但其引起的禽類和人類呼吸道和消化道疾病為一種人畜共患病[1]。鸚鵡熱衣原體感染主要累及肺部，因傳統(tǒng)的診斷方法陽性率低，常常發(fā)展為重癥肺炎。值得注意的是，該病原體也可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，易被忽視，從而延誤診斷。本文報(bào)道1例鸚鵡熱衣原體感染所致重癥肺炎合并顱神經(jīng)損害的病例，經(jīng)過治療后明顯好轉(zhuǎn)，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)做如下討論。

1 病例資料

患者，女，55歲，因“發(fā)熱1周伴胸悶3 d”于2021年5月7日收入復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科。

患者入院前(4月29日)出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.0 ℃，伴畏寒、寒戰(zhàn)、乏力、全身酸痛，無明顯咳嗽咳痰、腹痛腹瀉、惡心嘔吐、尿頻尿急尿痛等不適。遂4月30日至外院急診就診，查血常規(guī)：白細(xì)胞 7.9×109/L，中性粒細(xì)胞81.1%； C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)26.6 mg/L。胸部電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)示：左肺上葉炎癥伴實(shí)變可能，兩肺多發(fā)微結(jié)節(jié)，炎性結(jié)節(jié)可能，縱膈多發(fā)淋巴結(jié)，部分稍大；左側(cè)胸腔少量積液(見圖1)。行予頭孢他啶 2 g bid靜脈注射抗感染治療?；颊唧w溫?zé)o明顯下降，高峰仍高于 39 ℃，5月2日加用奧司他韋膠囊75 mg bid口服抗病毒治療。2 d后患者體溫?zé)o明顯好轉(zhuǎn)，偶有咳嗽，無咳痰，復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞7.64×109/L；CRP為176.3 mg/L，復(fù)查胸部 CT 示：左肺上葉炎癥較前進(jìn)展(見圖2)，遂于5月4日—5月7 日在外院住院診治，入院時(shí)患者體溫40 ℃，呼吸20 次/分，氧飽和度91%。血?dú)夥治觯簆H值7.56，二氧化碳分壓 29 mmHg，氧分壓51 mmHg。CRP為159.6 mg/L，降鈣素原(procalcitonin，PCT)為0.36 ng/mL。肺炎支原體 IgM(-)，肺炎衣原體 IgM(-)。5月5日起患者出現(xiàn)復(fù)視，調(diào)整抗感染方案為美羅培南1.0 q8h ivgtt+莫西沙星0.4 qd ivgtt抗感染治療，甲強(qiáng)龍 40 mg q12h ivgtt×2 d，并輔以丙種球蛋白 10 g qd 以及對癥治療，治療后患者體溫下降至正常水平，現(xiàn)為進(jìn)一步明確診斷，收入我科。

圖1 發(fā)病第2天肺部CT影像學(xué)表現(xiàn)(肺窗)

圖2 發(fā)病第5天肺部CT影像學(xué)表現(xiàn)(肺窗)

1.1 個(gè)人史及流行病學(xué)史

患者否認(rèn)糖尿病、高血壓等慢性疾病病史，否認(rèn)家族遺傳性疾病病史。家中多年飼養(yǎng) 20～30只鴿子。

1.2 體格檢查

體溫38.2 ℃，脈搏110次/min，呼吸25次/min，血壓14.79/9.99 kpa, 末梢氧飽和度93%(鼻導(dǎo)管吸氧3 L/min)，神志清楚, 精神萎靡。左側(cè)眼球外展受限、左眼往上運(yùn)動稍受限，視野左眼鼻下方、右眼顳上視敏度下降。心臟各瓣膜區(qū)聽診未聞及雜音；兩肺呼吸音粗。腹部平軟，肝脾肋下未觸及，腸鳴音正常。雙側(cè)巴賓斯基征、克尼格征、布魯津斯基征均陰性，四肢肌力和肌張力均正常。

1.3 輔助檢查

血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.07×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值3.59×109/L，中性粒細(xì)胞占比71.0%，血紅蛋白105 g/L↓，血小板計(jì)數(shù)370×109/L↑。肝功能：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶347 U/L↑，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶252 U/L↑，總膽紅素8.7 μmol/L，白蛋白32 g/L，球蛋白 27 g/L。全血C反應(yīng)蛋白82.6 mg/L↑；鐵蛋白 6 681.00 ng/mL↑；降鈣素原0.04 ng/mL。G試驗(yàn)，血隱球菌乳膠凝集試驗(yàn)、γ干擾素釋放試驗(yàn)、自身抗體、腫瘤標(biāo)志物等均未見明顯異常。肺部CT示：左肺上葉多發(fā)大片狀密度增高影，右肺多發(fā)小斑片狀模糊影；雙側(cè)胸腔積液伴左肺下葉部分肺不張(見圖3)。腹部B超：肝膽胰脾未見明顯異常。頭顱磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)增強(qiáng)示：雙側(cè)額頂葉散在斑點(diǎn)狀異常信號影，平掃T1W1等略低信號，F(xiàn)LAIR高信號；增強(qiáng)后未見明顯強(qiáng)化。結(jié)論：雙側(cè)額頂葉腦血管病變。5月10日行支氣管鏡檢查，見患者氣管、支氣管等結(jié)構(gòu)較干凈，灌洗并提取40 mL肺泡灌洗液送檢。肺泡灌洗液的二代測序結(jié)果提示：鸚鵡熱衣原體(檢出序列數(shù)：1253)。

圖3 發(fā)病第9天肺部CT影像學(xué)表現(xiàn)(肺窗)

1.4 診斷

重癥肺炎(鸚鵡熱衣原體感染)；顱神經(jīng)麻痹。

1.5 治療

患者入院后，考慮肺部感染，予停用激素、丙種球蛋白治療。患者本次發(fā)病主要表現(xiàn)為發(fā)熱，體溫最高 40 ℃、無咳嗽咳痰、腹痛腹瀉等明顯伴隨癥狀，追問病史：患者家中飼養(yǎng) 20～30 只鴿子多年，考慮不典型病原體感染可能，遂予以多西環(huán)素0.1 g q12 h+莫西沙星 0.4 g qd ivgtt經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。5月10日肺泡灌洗液二代測序報(bào)告提示鸚鵡熱衣原體感染，停用莫西沙星，繼續(xù)予多西環(huán)素抗感染治療。眼科會診提示：考慮鸚鵡熱衣原體所致顱神經(jīng)麻痹可能大，繼續(xù)多西環(huán)素抗感染治療?；颊唧w溫逐漸恢復(fù)正常(抗感染2 d)，3 d后復(fù)視及左眼外展受限均明顯好轉(zhuǎn)。5月17日復(fù)查胸部CT示：左肺上葉多發(fā)大片狀密度增高影，右肺多發(fā)小斑片狀模糊影，較之前明顯好轉(zhuǎn)(見圖4)。病程中隨訪炎癥指標(biāo)，隨著抗感染治療炎癥指標(biāo)均顯著下降(見表1)，故患者于5月18日出院， 出院后繼續(xù)口服多西環(huán)素0.1 g bid 治療。

圖4 治療10天后肺部CT影像學(xué)表現(xiàn)(肺窗)

表1 治療前后炎癥指標(biāo)動態(tài)變化

1.6 隨訪

3周后隨訪肺部CT，顯示肺部病灶較前明顯吸收(見圖5)。眼科會診外展神經(jīng)功能恢復(fù)正常。

圖5 治療1月后肺部CT影像學(xué)表現(xiàn)(肺窗)

2 討論

鸚鵡熱衣原體是一種革蘭陰性的胞內(nèi)寄生病原體，廣泛存在于鸚鵡、野鴿、雞、鴨等野生鳥類或家禽中，可導(dǎo)致人畜共患病。宿主通常經(jīng)呼吸道吸入或密切接觸被感染動物的羽毛粉塵、干燥糞便、尿液或其他分泌物的氣溶膠而感染。該病潛伏期通常為 5～14天，多表現(xiàn)為呼吸道癥狀[1]。雖然鸚鵡熱衣原體肺炎在社區(qū)獲得性肺炎的病原體中僅占1%～2%[2]，且大多為輕癥患者，可表現(xiàn)為短暫的流感樣自限性疾病，但由于普通細(xì)菌培養(yǎng)檢出率低，該病早期確診困難，容易導(dǎo)致病情快速進(jìn)展，從而引發(fā)多器官功能障礙，短時(shí)間內(nèi)可轉(zhuǎn)為危重癥，死亡率在5%～6%[3]。

鸚鵡熱衣原體肺炎的病原學(xué)確診依賴于實(shí)驗(yàn)室檢查，符合下列任一標(biāo)準(zhǔn)即可診斷[4]：①從呼吸道分泌物中分離出致病菌；②通過補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)(complement fixation test，CFT)或微量免疫熒光(micro-immunofluorescence，MIF)檢測間隔2周采集的血清樣本的抗體滴度差異，增加4倍及以上；③MIF檢測單一IgM抗體滴度為1∶16或更高。鸚鵡熱衣原體培養(yǎng)對生物安全有較高的要求，在大部分醫(yī)院難以開展，且培養(yǎng)陽性率低。血清學(xué)檢查主要包括補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)和微量免疫熒光試驗(yàn)，但血清學(xué)試驗(yàn)早期診斷價(jià)值低，更適合回顧性診斷；血清補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)不能區(qū)別衣原體種類，因此臨床上診斷價(jià)值有限[5]。近年來，宏基因組學(xué)在病原學(xué)診斷中的廣泛開展，彌補(bǔ)了鸚鵡熱衣原體傳統(tǒng)檢測手段的缺陷。中國宏基因組學(xué)第二代測序技術(shù)檢測感染病原體的臨床應(yīng)用專家共識推薦[6]，對于呼吸道感染患者，若3天內(nèi)未通過傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室檢查獲得明確的病原學(xué)證據(jù)，且經(jīng)驗(yàn)性抗感染效果不佳，推薦留取呼吸道標(biāo)本進(jìn)行宏基因組測序 (metagenomic next-generation sequencing，mNGS)。本病例中患者高熱、肺部病灶進(jìn)展較快，且外院的常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果并無特異性，但是患者咳嗽咳痰卻不明顯，提示病灶滲出較少。參照社區(qū)獲得性肺炎進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療后效果不佳，結(jié)合患者流行病學(xué)史，此時(shí)須考慮不典型病原體可能。臨床上越來越多的報(bào)告通過mNGS第一時(shí)間明確診斷出鸚鵡熱衣原體感染，痰、肺泡灌洗液、外周血、腦脊液、糞便均可檢測出鸚鵡熱衣原體序列[7-8]，評估鸚鵡熱衣原體感染累及的部位，從而提高了診治的成功率。

鸚鵡熱衣原體肺炎影像學(xué)上主要表現(xiàn)為沿胸膜下分布的單發(fā)結(jié)節(jié)、實(shí)變或磨玻璃影，與實(shí)變結(jié)節(jié)共存、實(shí)變以近胸膜下為主、近扇形或楔形、胸膜多受累的特點(diǎn)。病灶可累及整個(gè)肺葉，實(shí)變區(qū)有支氣管充氣征，實(shí)變以外側(cè)肺野較明顯，可伴少量胸腔積液[9]。本病例起病初期以左肺多發(fā)炎性結(jié)節(jié)及實(shí)變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，隨后進(jìn)展為雙肺實(shí)變伴胸腔積液，為鸚鵡熱衣原體肺炎的典型表現(xiàn)。

鸚鵡熱衣原體的肺外感染并不常見。鸚鵡熱衣原體經(jīng)肺吸入后，首先入血，在肝、脾、單核巨噬系統(tǒng)內(nèi)增殖，再經(jīng)血行播散至全身器官，累及肺、脾、肝、 腎及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。鸚鵡熱衣原體中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累時(shí)通常表現(xiàn)為腦膜炎、小腦共濟(jì)失調(diào)、顱神經(jīng)麻痹、橫紋肌炎、吉蘭巴雷綜合癥以及癲癇[10]。既往報(bào)道顯示[11]，中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及的發(fā)生率低于3%，臨床最為常見的表現(xiàn)為頭痛(占38%)，其次包括畏光、頸項(xiàng)強(qiáng)直、意識障礙。鸚鵡熱衣原體導(dǎo)致的顱神經(jīng)受損鮮有報(bào)道，患者可出現(xiàn)復(fù)視、視力下降、畏光等癥狀，常伴發(fā)腦炎表現(xiàn)。鸚鵡熱衣原體感染可影響第Ⅱ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅻ對顱神經(jīng)[10]。復(fù)視通常由第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ顱神經(jīng)麻痹所致。鸚鵡熱衣原體感染致復(fù)視則更為罕見，目前僅有2例報(bào)道，Newtond等[12]曾報(bào)道1例55歲老年男性，以高熱、頭痛、復(fù)視為主要臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查顯示：血常規(guī)白細(xì)胞稍高，以中性粒細(xì)胞升高為主，同時(shí)伴有谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶的中度升高；胸片示右下肺實(shí)變。予紅霉素抗感染治療3周，2個(gè)月后復(fù)視的癥狀完全恢復(fù)正常。Zumla等[13]曾報(bào)道1例49歲女性，以高熱、頭痛、復(fù)視為主要臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查顯示血常規(guī)白細(xì)胞稍高，胸部X線示肺炎表現(xiàn)，復(fù)視癥狀出現(xiàn)在發(fā)病2周后，頭顱影像學(xué)及腰穿均無異常提示，最后通過血清抗體診斷為鸚鵡熱衣原體感染，經(jīng)抗感染治療后5周復(fù)視的癥狀完全消失。本病例與既往報(bào)道的2例鸚鵡熱衣原體感染致復(fù)視較為類似，以高熱、復(fù)視為主要表現(xiàn)，復(fù)視的癥狀在病程早期即可出現(xiàn)，其中1例腦脊液生化常規(guī)及頭顱MRI增強(qiáng)無異常表現(xiàn)[14]。所有病例均治療有效、預(yù)后良好，復(fù)視在2個(gè)月左右消失。另有報(bào)道顯示，鸚鵡熱衣原體感染所致顱神經(jīng)損傷，臨床表現(xiàn)為視力下降及色弱，腦脊液細(xì)胞數(shù)正常伴蛋白輕度升高，頭顱MRI增強(qiáng)則提示腦膜強(qiáng)化及腦實(shí)質(zhì)多發(fā)高信號[15]?；颊邽榧毙圆〕蹋园l(fā)熱、肺部病灶、顱神經(jīng)麻痹為主要臨床表現(xiàn)，除了須考慮病毒、細(xì)菌所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，同樣須鑒別診斷感染所致吉蘭巴雷綜合征可能。

目前，鸚鵡熱衣原體所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的機(jī)制尚不明確，可能由病原體直接侵入所致[16]，或存在感染后免疫介導(dǎo)或免疫復(fù)合物沉積所致血管炎表現(xiàn)[17]，病理解剖可見顱內(nèi)血管周圍大量出血和炎癥細(xì)胞浸潤[14]。值得注意的是，這些病例發(fā)病早期，雖然呼吸道癥狀不明顯，但影像學(xué)表現(xiàn)均提示同時(shí)存在肺部病灶。因此，對于出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)的患者，若臨床高度懷疑鸚鵡熱衣原體感染，須警惕合并肺部病變。

鸚鵡熱的治療藥物首選四環(huán)素類抗菌，多西環(huán)素和米諾環(huán)素是治療鸚鵡熱衣原體的常用藥物，次選大環(huán)內(nèi)酯類藥物，療程一般為10～14天。雖然喹諾酮類藥物對鸚鵡熱衣原體的胞內(nèi)活性低于四環(huán)素和大環(huán)內(nèi)酯類藥物，但臨床上仍有一定療效。

鸚鵡熱衣原體感染為自然疫源性衣原體病，但由于目前缺乏有效的疫苗保護(hù)，且起病隱匿，診斷手段有限，容易造成重癥感染，其曾在歐洲、非洲、美國等12個(gè)國家和地區(qū)發(fā)生過暴發(fā)性大流行，因此在不少國家被定為法定傳染病。當(dāng)有病禽或帶菌禽持續(xù)大量排菌時(shí)，這會造成周圍環(huán)境的污染，容易引起禽間和人類的廣泛流行。因此，當(dāng)發(fā)現(xiàn)人類感染鸚鵡熱衣原體后，應(yīng)當(dāng)積極尋找被污染的傳染源，報(bào)告相關(guān)部門并采取檢疫、消毒等綜合性防治措施，避免鸚鵡熱衣原體傳播的進(jìn)一步擴(kuò)散。

3 結(jié)語

鸚鵡熱衣原體感染在臨床中并不常見，且臨床及影像學(xué)表現(xiàn)往往缺乏特異性，故相關(guān)的流行病學(xué)史在問診中顯得尤其重要。當(dāng)臨床上考慮呼吸道非典型病原體感染時(shí)，對呼吸道分泌物或外周血進(jìn)行mNGS可作為快速診斷的補(bǔ)充檢測手段。鸚鵡熱衣原體肺部感染為最常見的臨床表現(xiàn)，但可同時(shí)出現(xiàn)多器官的累及，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)比較少見，須提高警惕。本文就該病例的病程特點(diǎn)及診治情況進(jìn)行分析，希望加深臨床醫(yī)生對該疾病的理解。