張俊文，蘇延軍，李西川（.天津師范大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院 天津市動植物抗性重點(diǎn)實(shí)驗室，天津 300387；.天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 肺部腫瘤科 天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗室，天津 300060）

細(xì)胞焦亡作為一種溶解性和炎癥性的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡方式，其特征是細(xì)胞的腫脹和裂解，并伴有IL-1β、IL-18、ATP 和高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HMGB1）等多種促炎因子的釋放[1-3]。通過由caspase-1 或caspase-4/5/11 誘導(dǎo)的GSDMD 依賴性途徑、或由caspase-3 誘導(dǎo)的GSDME依賴性途徑可以激活細(xì)胞焦亡。腫瘤患者體內(nèi)的細(xì)胞焦亡經(jīng)常會出現(xiàn)免疫細(xì)胞焦亡（immune cell pyroptosis,ICP）和腫瘤細(xì)胞焦亡（cancer cell pyroptosis,CCP）共存的現(xiàn)象，兩者共同影響著腫瘤的發(fā)生發(fā)展[4]。腫瘤患者機(jī)體內(nèi)發(fā)生的細(xì)胞焦亡，可以促進(jìn)或抑制腫瘤免疫，這個過程受到發(fā)生焦亡的細(xì)胞類型、焦亡強(qiáng)度、持續(xù)時間等多種因素的影響[5-6]。基于此，充分了解細(xì)胞焦亡與腫瘤免疫之間的關(guān)系，可能為抗腫瘤免疫治療提供一種有良好前景的新方法。

1 腫瘤患者體內(nèi)同時存在ICP和CCP

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及耐藥與復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境息息相關(guān)，腫瘤微環(huán)境又與腫瘤細(xì)胞及免疫系統(tǒng)相互關(guān)聯(lián)[7]。近年來多項研究[8-9]表明，腫瘤細(xì)胞的焦亡會引起大量CD4+和CD8+T細(xì)胞的浸潤，引發(fā)急性炎癥，增強(qiáng)抗腫瘤免疫。但當(dāng)ICP 時，瘤內(nèi)或瘤周會浸潤、積聚大量免疫細(xì)胞，導(dǎo)致慢性炎癥，從而抑制抗腫瘤免疫，并加速血管生成因子和生長促進(jìn)因子的分泌，促進(jìn)腫瘤的生長[10-13]。

近年來，基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor,ICI）的腫瘤免疫治療在臨床上取得了可喜的進(jìn)展，然而僅有三分之一的患者對相關(guān)藥物有響應(yīng)?；诩?xì)胞焦亡可以在慢性或急性炎癥中激發(fā)T細(xì)胞，人們可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡與ICI聯(lián)合協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤活性。有研究[5,9]表明，免疫檢查點(diǎn)阻斷不僅可以在高表達(dá)GSDM蛋白的腫瘤中增強(qiáng)抗腫瘤免疫，同時在具有特定瘤內(nèi)微生物特征的腫瘤中也能增強(qiáng)抗腫瘤免疫[7]。ICP與CCP在腫瘤發(fā)生或臨床治療過程中同時發(fā)生，其臨床結(jié)果取決于免疫抑制因子與免疫激活因子的競爭。越來越多的研究表明，細(xì)胞焦亡過程中涉及的慢性或急性炎癥反應(yīng)與抗腫瘤免疫密切相關(guān)，這在臨床上具有巨大的潛在應(yīng)用價值。

2 ICP對抗腫瘤免疫的影響及其機(jī)制

焦亡最初是在巨噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的，其可以通過釋放免疫原性細(xì)胞成分（包括損傷相關(guān)分子模式和細(xì)胞因子）來觸發(fā)抗炎反應(yīng)，從而對疾病進(jìn)行防御[14]。除了腫瘤，心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、艾滋病和糖尿病等疾病的病變組織也可能通過釋放各類細(xì)胞因子而促進(jìn)細(xì)胞焦亡發(fā)生。

2.1 ICP的分子機(jī)制

炎癥小體（inflammasome）是免疫細(xì)胞在胞質(zhì)內(nèi)合成的一種大型多蛋白信號復(fù)合物，它是固有免疫系統(tǒng)中最重要的組成部分，主要包括NLRP3、NLRP6和NLRP4[15-16]。免疫細(xì)胞可以通過炎癥小體激活caspase-1或通過脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）激活caspase-4/5/11兩種方式切割GSDMD，進(jìn)而誘導(dǎo)焦亡的發(fā)生，并引起炎癥性反應(yīng)[4,17-18]。在caspase-1 經(jīng)典通路中，炎癥小體通過模式識別受體（pattern recognition receptor，PRR）識別病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP）和損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）并激活caspase-1，隨后水解GSDMD并促進(jìn)IL-18表達(dá)。GSDMD-N末端結(jié)構(gòu)域在細(xì)胞膜上聚集成孔，導(dǎo)致細(xì)胞的裂解和IL-18等內(nèi)容物的釋放，這會向周圍免疫系統(tǒng)發(fā)出潛在危險的警報，這些信號被PRR 識別，從而激活隨后的免疫應(yīng)答[19-21]。而在非經(jīng)典通路中，LPS 等致炎因素直接活化caspase-4/5/11，隨后剪切激活GSDMD 并形成GSDMD-N 端結(jié)構(gòu)域，最終使細(xì)胞膜破裂[22-23]。有研究發(fā)現(xiàn)活化的caspase-4/5/11可通過活化pannexin-1等通路調(diào)控炎癥介質(zhì)分泌至胞外，這說明GSDMD是炎癥小體誘導(dǎo)焦亡的主要底物[24]。通過切割GSDMD 而導(dǎo)致細(xì)胞裂解，從而引發(fā)焦亡形成之后的炎癥反應(yīng)[25]。

研究表明，受不同因素的影響，免疫細(xì)胞可以通過不同的信號通路發(fā)生焦亡，并引發(fā)不同的炎癥反應(yīng)；同時，細(xì)胞焦亡的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制又限制了炎癥的過度反應(yīng)，從而確保其在腫瘤發(fā)生或病原體感染期間能夠維持免疫穩(wěn)態(tài)。相關(guān)信號通路如圖1所示。

圖1 ICP相關(guān)的信號通路

2.2 ICP對抗腫瘤免疫的影響

近年來，利用免疫系統(tǒng)殺死腫瘤細(xì)胞的焦亡介導(dǎo)療法越來越受到關(guān)注。炎癥小體介導(dǎo)焦亡的激活改變了免疫微環(huán)境，腫瘤細(xì)胞可以適應(yīng)免疫微環(huán)境，并通過逃避免疫監(jiān)視來促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[26]；而焦亡產(chǎn)生的細(xì)胞因子召集免疫細(xì)胞并激活免疫系統(tǒng)，從而提高了腫瘤免疫治療的效果。

2.2.1 炎癥小體介導(dǎo)的焦亡促進(jìn)腫瘤發(fā)展 IL-1β會促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子A（VEGFA）表達(dá)和血管生成，從而將MDSC吸引到腫瘤微環(huán)境中，這類細(xì)胞能增強(qiáng)腫瘤的發(fā)生轉(zhuǎn)移和淋巴管生成，并能抑制化療藥物的抗腫瘤作用[24,27-28]。NLRP3可以激活I(lǐng)L-1β，這與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的抗腫瘤免疫反應(yīng)和腫瘤發(fā)展相關(guān)[29]。NOD 樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NODlike receptor thermal protein domain associated protein 3,NLRP3)還可以通過胰腺癌的免疫耐受促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[30]。其他的研究[31]表明，NLRP3可以促進(jìn)IL-1β的分泌，抑制TME中T細(xì)胞反應(yīng)，從而促進(jìn)黑色素瘤細(xì)胞的增殖。NLRP3 炎癥小體通過調(diào)控周期蛋白cyclin D1，誘導(dǎo)IL-1β生成，進(jìn)而促進(jìn)胃癌細(xì)胞的分化[32]。

炎癥小體觸發(fā)caspase-1 介導(dǎo)的焦亡發(fā)生和促炎因子的釋放，從而形成一個慢性炎癥環(huán)境，尤其包括IL-18和IL-1β[15,33-34]，這可能有助于腫瘤細(xì)胞逃避宿主的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫抑制從而促進(jìn)腫瘤發(fā)展。這表明克服腫瘤細(xì)胞逃避免疫表型可能是癌癥治療的一種新策略。

2.2.2 細(xì)胞因子IL-18介導(dǎo)的焦亡抑制腫瘤發(fā)展 IL-18是IL-1 超家族的多效性細(xì)胞因子，其主要來源于巨噬細(xì)胞、DC、上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等多種免疫和非免疫細(xì)胞。IL-18在細(xì)胞內(nèi)是以非活性前體（pro-IL-18）形式存在，當(dāng)炎癥小體中的caspase-1被多種類型病原體或危險信號激活時，可切割pro-IL-18，產(chǎn)生相應(yīng)具有活性的成熟形式。近年來的多項研究[35-37]表明，IL-18 可降低腫瘤發(fā)病率、殺死轉(zhuǎn)移部位腫瘤細(xì)胞，在腫瘤預(yù)防和治療中發(fā)揮重要作用。它能夠促進(jìn)Th1細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的抗腫瘤活性，保護(hù)腸道免受損傷，防止腸道炎癥。IL-18主要是通過促進(jìn)腫瘤浸潤T 細(xì)胞的分化及激發(fā)其活性來發(fā)揮對炎癥依賴性腫瘤的抑制作用[38]。

2.2.3 靶向炎癥小體介導(dǎo)的焦亡抑制腫瘤發(fā)展 近年來，已進(jìn)行多項研究來探索炎癥介導(dǎo)焦亡的控制方法，以抑制腫瘤的發(fā)展。目前研究[39]發(fā)現(xiàn)，靶向藥物姜黃素可以上調(diào)NLRP3，抑制caspase-1的活性和焦亡的發(fā)生，并抑制組織中的炎癥，從而產(chǎn)生抗腫瘤作用。除NLRP3抑制劑外，科研人員還探索了IL-1、IL-1β和IL-1α阻斷療法來抑制腫瘤的發(fā)展?？菃慰故且环N與IL-1β結(jié)合并抑制其生物學(xué)功能的單克隆抗體，可顯著降低肺癌的發(fā)病率和病死率[40]。此外，IL-1抑制劑anakinra可顯著抑制骨腫瘤的發(fā)展[41]。

總的來說，靶向炎癥小體介導(dǎo)的焦亡可能是抑制腫瘤發(fā)生的一種潛在方法，然而，這些細(xì)胞因子在該背景下的功能及其控制方法尚未完全闡明。因此，需要開展進(jìn)一步的研究，探討炎癥小體介導(dǎo)焦亡的作用機(jī)制及其在人類抗腫瘤免疫治療中潛在的作用。

3 CCP對抗腫瘤免疫的影響及其機(jī)制

腫瘤細(xì)胞內(nèi)由GSDM蛋白介導(dǎo)的焦亡常伴有炎癥和免疫應(yīng)答。其中，CTL分泌多種細(xì)胞因子參與免疫反應(yīng)，與NK 細(xì)胞構(gòu)成機(jī)體抗腫瘤免疫的重要防線。近年來，越來越多的研究者聚焦于CCP在抗腫瘤免疫中的作用。

3.1 CCP的分子機(jī)制

以往對CCP的研究[5,9,42-44]表明，CCP具有與ICP截然不同的分子機(jī)制。其一，在GSDM 充分表達(dá)的腫瘤細(xì)胞中，典型誘導(dǎo)凋亡的因子也會誘導(dǎo)焦亡發(fā)生；其二，caspase 酶的活化與誘導(dǎo)焦亡不需要炎癥小體；其三，凋亡而非炎癥的caspase 參與了GSDM 的裂解；其四，腫瘤細(xì)胞在其他活性蛋白酶（如顆粒酶）的存在下會釋放GSDM 末端結(jié)構(gòu)域；其五，只有極少的IL-1β 成熟和釋放時發(fā)生焦亡。因此，CCP 沒有完全統(tǒng)一的誘導(dǎo)途徑，但是，充分表達(dá)可切割的GSDM蛋白的活性蛋白酶是必需的（圖2）。

圖2 CCP相關(guān)的信號通路

3.2 CCP對抗腫瘤免疫的影響

隨著人們對焦亡介導(dǎo)的免疫反應(yīng)認(rèn)知的不斷深入，誘導(dǎo)焦亡殺死腫瘤細(xì)胞的療法在臨床上取得初步成效。腫瘤環(huán)境中由焦亡引起的急性炎癥可通過免疫細(xì)胞和免疫因子的激活來刺激腫瘤免疫系統(tǒng)，從而提高腫瘤免疫治療的效果[45]。

3.2.1 CCP 可提高腫瘤免疫療法的療效 近年來人們發(fā)現(xiàn)，腫瘤抑制水平與抗腫瘤免疫的激活有關(guān)。WANG等[8]建立了可以觸發(fā)局部CCP的模型，在這個模型中，免疫細(xì)胞數(shù)量顯著增加，腫瘤中的趨化因子或抗腫瘤效應(yīng)基因上調(diào)，而編碼腫瘤前體或免疫抑制的基因下調(diào)，表明CCP激活了強(qiáng)大的抗腫瘤免疫。紫杉醇和順鉑等化療藥物通過誘導(dǎo)焦亡而有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移[5,46-47]。鑒于此，F(xiàn)AN等[48]將地西他濱與化療納米藥物結(jié)合來觸發(fā)焦亡，導(dǎo)致免疫細(xì)胞成熟，從而進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤藥物的免疫效果。根據(jù)癌癥免疫圖譜獲得的數(shù)據(jù)，分析20 種實(shí)體瘤的免疫學(xué)相關(guān)參數(shù)以及GSDMD 和GSDME 水平，不難發(fā)現(xiàn)，GSDMD和GSDME的表達(dá)與大部分實(shí)體瘤中的免疫細(xì)胞激活有關(guān)，如CD8+、CD4+T細(xì)胞、DC、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等；同時也與大部分免疫因子有關(guān)，如IL-18、IL-1β、TNF等[49]。Gasdermins 蛋白、促炎細(xì)胞因子等通過誘導(dǎo)免疫來抑制腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移，并在克服耐藥性和抗腫瘤免疫中發(fā)揮作用。

越來越多的研究表明，CCP介導(dǎo)的腫瘤清除是通過增強(qiáng)免疫激活功能實(shí)現(xiàn)的，除通過不同的應(yīng)激原和細(xì)胞凋亡所觸發(fā)的CCP之外，一些免疫細(xì)胞還可直接誘導(dǎo)CCP，這表明細(xì)胞焦亡參與抗腫瘤免疫的正反饋回路。

3.2.2 CCP 與免疫檢查點(diǎn)之間的關(guān)系 腫瘤發(fā)生過程中存在免疫編輯和免疫抑制，激活免疫系統(tǒng)對腫瘤治療至關(guān)重要。ICI 可能對腫瘤新抗原產(chǎn)生促炎癥免疫反應(yīng)，并持續(xù)增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。如PD-1和PD-L1的抑制劑，其可以產(chǎn)生內(nèi)源性抗腫瘤免疫以抑制腫瘤的發(fā)展，目前已在許多癌癥中取得了顯著效果[50]。已發(fā)表的臨床試驗結(jié)果[51]表明，PD-L1抑制劑與放療或化療相結(jié)合可以觸發(fā)CCP來殺死癌細(xì)胞，較單一療法可以明顯提高患者的生存率[51]。研究結(jié)果表明，如果PD-1 或PD-L1 治療是腫瘤治療中的“火源”，那CCP所引起的炎癥就發(fā)揮著“助燃劑”的作用，這種作用方式或許為PD-L1 抑制劑和其他抑制腫瘤療法聯(lián)合療法的開發(fā)提供了理論基礎(chǔ)。

除PD-1 和PD-L1，研究人員還探索了其他可能殺傷腫瘤細(xì)胞的潛在免疫檢查點(diǎn)。BRAF-MEK抑制劑可誘發(fā)黑色素瘤細(xì)胞焦亡，HMGB1的釋放和鈣網(wǎng)蛋白表達(dá)增加，激活DC致使T細(xì)胞活化和增殖，從而抑制腫瘤生長并延長OS[44]。這些研究結(jié)果不僅有助于更好地理解免疫檢查點(diǎn)的作用機(jī)制，還將促進(jìn)其他潛在免疫檢查點(diǎn)的開發(fā)，這些檢查點(diǎn)通過觸發(fā)焦亡以發(fā)揮抗腫瘤活性。

4 細(xì)胞焦亡在免疫治療腫瘤中的應(yīng)用前景

如前文所述，細(xì)胞焦亡是一種調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡的炎癥形式，可有效清除惡性腫瘤，增強(qiáng)抗腫瘤免疫。但目前大多數(shù)焦亡誘導(dǎo)劑缺乏細(xì)胞選擇性，這可能會導(dǎo)致腫瘤治療的嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，迫切需要一種策略來觸發(fā)腫瘤細(xì)胞特異性焦亡。

4.1 細(xì)胞焦亡輔助提高靶向治療的療效

近年來，越來越多的研究證明了通過多種靶向和傳遞方法誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡并參與抗腫瘤免疫的可行性。一系列針對KRAS、EGFR 或ALK 突變型肺癌的小分子抑制劑，在線粒體固有凋亡途徑激活后，通過caspase-3介導(dǎo)的GSDME裂解誘導(dǎo)焦亡，該研究發(fā)現(xiàn)，這兩種調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡途徑相互調(diào)節(jié)可用于提高抗腫瘤靶向治療的療效。腫瘤細(xì)胞還可通過顯著下調(diào)GSDM蛋白的表達(dá)或突變成非功能性的GSDM蛋白而實(shí)現(xiàn)免疫逃逸[9]。這一課題引起了科學(xué)家的廣泛興趣。有研究[52-53]發(fā)現(xiàn)，納米顆?？梢酝ㄟ^富集效應(yīng)性T細(xì)胞來抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，增強(qiáng)抗腫瘤免疫。也有通過表觀遺傳靶向方案或通過納米技術(shù)將功能性的GSDM蛋白輸送到腫瘤細(xì)胞的方式來誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的發(fā)生[8]。目前已有關(guān)于載順鉑的腫瘤靶向納米脂質(zhì)體的應(yīng)用，該脂質(zhì)體用于藥物遞送。將地西他濱與化療納米藥物結(jié)合，以激活和上調(diào)caspase-3/GSDM信號來觸發(fā)CCP 的發(fā)生。研究[54]發(fā)現(xiàn)，通過NPGSDMA3 介導(dǎo)將Phe-BF3 遞送到小鼠的特定乳腺腫瘤細(xì)胞中的生物正交系統(tǒng)有助于發(fā)揮焦亡的抗腫瘤免疫潛力，表明GSDM 激動劑可輔助提高腫瘤免疫治療的療效。GAO 等[55]利用腫瘤細(xì)胞衍生微粒（tumor cell-derived microparticles，TMP）將甲氨蝶呤注入膽管癌組織，以誘導(dǎo)GSDM介導(dǎo)的焦亡，從而激活患者體內(nèi)的巨噬細(xì)胞，并招募中性粒細(xì)胞到腫瘤部位進(jìn)行藥物導(dǎo)向的腫瘤破壞。SU等[56]設(shè)計了一種碳酸酐酶錨定錸光敏劑，引發(fā)GSDMD 介導(dǎo)的焦亡，增強(qiáng)抗腫瘤免疫，證明焦亡有望成為腫瘤免疫靶向治療的新思路，其GSDM 蛋白的表達(dá)直接影響著CCP 的水平及治療效果。

4.2 GSDM蛋白有望成為預(yù)后測評的標(biāo)志物

臨床數(shù)據(jù)[57]顯示，108例乳腺癌組織和23例癌旁組織中GSDMD 的表達(dá)明顯不同，乳腺癌患者GSDMD 的表達(dá)水平與臨床分期、腫瘤組織病理分級、腫瘤大小及轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)，GSDMD的高表達(dá)與患者的OS延長有關(guān)。此前，TCGA 甲基化數(shù)據(jù)分析顯示，GSDME 的甲基化模式在14種不同類型腫瘤組織及正常組織中存在顯著差異[58]。GSDME 在不同的腫瘤中具有獨(dú)特的甲基化模式，如子宮癌的低甲基化GSDME-GpGs 頻次最高，而結(jié)直腸癌中的高甲基化的GSDME-GpGs 數(shù)量最多[59]。GSDME甲基化具有區(qū)分不同腫瘤類型的能力，說明GSDME 去甲基化模式可能是泛癌和腫瘤特異性環(huán)境中有用的生物標(biāo)志物。此外，在結(jié)直腸癌和正常組織之間發(fā)現(xiàn)GSDME-GpGs 存在甲基化差異，據(jù)此可以將結(jié)直腸癌組織與正常組織區(qū)分開來，結(jié)果表明GSDME是一種結(jié)直腸癌篩查的潛在標(biāo)志物。

基于GSDM 蛋白的N 端結(jié)構(gòu)域可以在細(xì)胞膜上打孔，并作為焦亡的效應(yīng)蛋白發(fā)揮作用。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，GSDM蛋白在多種癌癥中表達(dá)異常。此外，GSDM蛋白還可能參與腫瘤細(xì)胞的生長、侵襲、轉(zhuǎn)移和化療耐藥，GSDM 蛋白和腫瘤患者的臨床病理特征之間存在關(guān)聯(lián)，GSDM蛋白有望成為腫瘤診斷、治療干預(yù)和預(yù)后評判的生物標(biāo)記物。

5 展 望

作為一種炎癥相關(guān)的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡方式，細(xì)胞焦亡在腫瘤中的作用是復(fù)雜的，是腫瘤免疫治療中的雙刃劍。一方面，CCP導(dǎo)致炎癥因子釋放和隨后的免疫細(xì)胞浸潤，激活TME 并放大免疫治療的效果，但CCP 對下游免疫系統(tǒng)的差異調(diào)節(jié)尚未得到深入研究；另一方面，ICP 導(dǎo)致的慢性炎癥環(huán)境幫助腫瘤細(xì)胞逃逸免疫系統(tǒng)，促進(jìn)腫瘤發(fā)展。這充分表明，焦亡是免疫系統(tǒng)和腫瘤之間的橋梁，但其作為抗腫瘤治療靶點(diǎn)的潛力也備受爭議。為了進(jìn)一步了解焦亡對免疫系統(tǒng)的潛在功能，尚有諸多難點(diǎn)需要深入研究。首先，在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中誘發(fā)焦亡的因素和作用機(jī)制尚有待深度探索；其次，焦亡對免疫細(xì)胞和免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用尚不明確，如IL-18的釋放如何被調(diào)控、IL-1β的生成如何被抑制等；最后，細(xì)胞焦亡與免疫檢查點(diǎn)之間可能存在的相互作用機(jī)制也有待闡明。

基于現(xiàn)有的實(shí)驗證據(jù)，GSDM 蛋白在多種癌細(xì)胞中異常表達(dá)，有望被開發(fā)為腫瘤監(jiān)測的生物標(biāo)志物和治療的有效靶點(diǎn)；然而目前人們對GSDM 蛋白的認(rèn)知只是冰山一角，同樣存在許多科學(xué)問題需要解答。首先，不同GSDM 蛋白激活的精確機(jī)制是什么？參與GSDM蛋白激活調(diào)節(jié)的分子有哪些？是否同樣可以成為腫瘤治療的潛在藥物靶點(diǎn)？第二，GSDM 蛋白激活后在細(xì)胞質(zhì)膜上形成的孔道是釋放細(xì)胞內(nèi)促炎細(xì)胞因子、DAMP等物質(zhì)的通道，那么GSDM蛋白孔道如何實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞與微環(huán)境之間的通信？第三，各GSDM 蛋白在不同類型腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)豐度如何？其激活是否具有細(xì)胞類型特異性？第四，GSDM 蛋白在不同腫瘤細(xì)胞中表達(dá)異常的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制是什么？第五，GSDM 蛋白為什么對腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出協(xié)同或拮抗作用？這些科學(xué)問題的闡明，將為GSDM 蛋白在臨床上的開發(fā)應(yīng)用提供理論依據(jù)。

總之，焦亡是一種由GSDM 蛋白家族介導(dǎo)的促炎癥細(xì)胞死亡方式。焦亡同時具有促癌和抑癌作用，該特性限制了靶向焦亡藥物的研發(fā)或/和應(yīng)用，但焦亡在調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境中的作用的深入了解擴(kuò)大了人們對癌癥的理解，增加了對焦亡機(jī)制和病理機(jī)制的認(rèn)識，揭示了其在腫瘤發(fā)展和治療中的作用。這些發(fā)現(xiàn)都將有助于人們在未來不斷探索基于細(xì)胞焦亡的腫瘤免疫治療。