魏熙樂(lè)，樊亞琴，趙美佳，伊國(guó)勝，王?江

電場(chǎng)對(duì)中間神經(jīng)元亞線性樹突整合的調(diào)制作用

魏熙樂(lè)，樊亞琴，趙美佳，伊國(guó)勝，王?江

(天津大學(xué)電氣自動(dòng)化與信息工程學(xué)院，天津 300072)

中間神經(jīng)元的樹突形態(tài)大多呈現(xiàn)出空間對(duì)稱性分布，使得電場(chǎng)在其胞體附近引起的膜電位極化作用微弱，因此大多數(shù)研究認(rèn)為電場(chǎng)對(duì)中間神經(jīng)元難以產(chǎn)生調(diào)制作用. 然而，電場(chǎng)在中間神經(jīng)元末端的樹突棘位置能夠誘發(fā)較強(qiáng)的膜電壓極化效應(yīng)，遠(yuǎn)端的樹突極化是否以及如何影響中間神經(jīng)元的樹突整合特性尚不十分清楚. 為此本文針對(duì)分散和集中空間分布的AMPA類型突觸輸入，研究了電場(chǎng)對(duì)中間神經(jīng)元全局和局部亞線性樹突整合特性的調(diào)制作用. 為了描述電場(chǎng)作用下樹突對(duì)AMPA突觸輸入積分的潛在規(guī)律，首先建立了描述中間神經(jīng)元輸入-輸出關(guān)系的簡(jiǎn)化電路模型，此模型具有多個(gè)被動(dòng)樹突分支且以不均勻細(xì)胞外膜電勢(shì)表征電場(chǎng)誘發(fā)的極化效應(yīng)；其次，基于奇異攝動(dòng)理論分析了電場(chǎng)調(diào)節(jié)下的亞線性樹突整合的動(dòng)力學(xué)特性，推導(dǎo)出了可描述局部和全局樹突整合的閾下輸入-輸出關(guān)系的漸近解析表達(dá)式. 理論分析結(jié)果表明，電場(chǎng)通過(guò)改變AMPA突觸輸入的驅(qū)動(dòng)力調(diào)節(jié)中間神經(jīng)元局部以及全局亞線性樹突整合特性，調(diào)制效應(yīng)依賴于電場(chǎng)對(duì)遠(yuǎn)端樹突的極化程度. 相比于局部樹突整合，電場(chǎng)對(duì)全局樹突整合調(diào)制更敏感. 最后，利用電場(chǎng)作用下具有真實(shí)樹突形態(tài)的海馬CA1區(qū)中間神經(jīng)元模型仿真驗(yàn)證了理論分析結(jié)果.

中間神經(jīng)元；電場(chǎng)；極化；亞線性樹突整合

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，興奮性和抑制性神經(jīng)元的共同激活被認(rèn)為是各種大腦活動(dòng)的基本原理[1]．抑制性神經(jīng)元主要為GABA能中間神經(jīng)元，GABA能中間神經(jīng)元通過(guò)釋放GABA神經(jīng)遞質(zhì)使得細(xì)胞膜超極化而抑制突觸后神經(jīng)元，進(jìn)而控制和調(diào)節(jié)興奮性神經(jīng)元的活動(dòng)[2]，因此促進(jìn)了信息的平穩(wěn)流動(dòng)以及維護(hù)了神經(jīng)回路的穩(wěn)態(tài)．興奮性與抑制性(excitatory/inhibit-tory，E/I)神經(jīng)元比例失衡導(dǎo)致癲癇、精神分裂癥、阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)和帕金森病等神經(jīng)精神疾病[3-6]．大量研究表明，GABA能中間神經(jīng)元已經(jīng)成為了治療神經(jīng)精神疾病的有效靶點(diǎn)．例如，Guzman等[7]對(duì)近年來(lái)GABA能信號(hào)系統(tǒng)作為治療AD疾病的有效藥物靶點(diǎn)的研究進(jìn)行了概述；Xu等[8]發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)GABA能系統(tǒng)是一種用于治療精神分裂癥的有效干預(yù)方法，并且討論了將GABA能神經(jīng)元作為認(rèn)知缺陷的潛在治療靶點(diǎn)和藥物治療的可行性．因此研究中間神經(jīng)元有助于為治療神經(jīng)精神疾病提供理論指導(dǎo)．

經(jīng)顱磁刺激[9-10](transcranial magnetic stimula-tion，TMS)是一種常用的有效的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，利用短暫的電流通過(guò)電磁線圈所產(chǎn)生的感應(yīng)電場(chǎng)調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而治療腦疾病[11-12]．錐體神經(jīng)元不對(duì)稱的樹突形態(tài)使得電場(chǎng)在胞體處產(chǎn)生顯著的極化作用，因此之前研究重點(diǎn)關(guān)注電場(chǎng)對(duì)錐體神經(jīng)元的調(diào)制作用．Bikson等[13]在大鼠海馬切片實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)電場(chǎng)通過(guò)在近胞體處的極化調(diào)節(jié)了神經(jīng)元的興奮性，改變了神經(jīng)元放電閾值和放電起始位置；Radman等[14]發(fā)現(xiàn)電場(chǎng)可以改變海馬錐體神經(jīng)元的放電時(shí)刻．電場(chǎng)在單神經(jīng)元水平引起的放電時(shí)刻、放電閾值的變化會(huì)經(jīng)過(guò)網(wǎng)絡(luò)作用得到放大[15]，從而調(diào)節(jié)海馬區(qū)節(jié)律．對(duì)于樹突形態(tài)對(duì)稱的中間神經(jīng)元而言，電場(chǎng)在胞體誘發(fā)的極化十分微弱[16]，其胞體極化的重要性基本被忽略[17]，因此大多數(shù)研究認(rèn)為電場(chǎng)對(duì)中間神經(jīng)元基本沒(méi)有調(diào)制作用．Murphy等[18]發(fā)現(xiàn)，TMS產(chǎn)生的感應(yīng)電場(chǎng)通過(guò)激活GABA能中間神經(jīng)元而抑制皮層深層錐體神經(jīng)元的樹突活動(dòng)，說(shuō)明電場(chǎng)可以調(diào)節(jié)GABA能中間神經(jīng)元的放電活動(dòng)，進(jìn)而影響神經(jīng)回路的E/I平衡．但是在突觸背景下，電場(chǎng)如何通過(guò)調(diào)制中間神經(jīng)元樹突整合而影響胞體響應(yīng)尚不清楚．

樹突整合被定義為突觸后神經(jīng)元將突觸前信息轉(zhuǎn)換為興奮性突觸后電勢(shì)(excitatory postsynaptic potential，EPSP)，并傳輸至胞體的過(guò)程，體現(xiàn)了對(duì)突觸輸入的整合，樹突濾波以及胞體響應(yīng)特性[19]. NMDA和AMPA作為兩類重要的興奮性突觸，廣泛分布在神經(jīng)元的樹突上[20]．NMDA受體激活使得樹突進(jìn)行超線性整合[19]，而AMPA受體激活使得樹突進(jìn)行亞線性整合[21]且有助于NMDA受體激活．非線性整合特性極大豐富了神經(jīng)元計(jì)算功能，例如特征識(shí)別[22]．突觸電流動(dòng)態(tài)特性在塑造樹突亞線性整合中起著關(guān)鍵作用，對(duì)于相同的突觸電導(dǎo)其驅(qū)動(dòng)力為膜電勢(shì)與突觸反電勢(shì)的差值，驅(qū)動(dòng)力飽和導(dǎo)致樹突亞線性計(jì)算[23]．盡管加電場(chǎng)對(duì)中間神經(jīng)元胞體的極化作用微弱，其在遠(yuǎn)端樹突產(chǎn)生的較強(qiáng)極化作用可以改變突觸電流的驅(qū)動(dòng)力，因此本文提出假設(shè)：電場(chǎng)能夠通過(guò)改變中間神經(jīng)元遠(yuǎn)端樹突膜電位，進(jìn)而調(diào)節(jié)AMPA亞線性樹突整合特性．

本文建立了一個(gè)能夠描述多樹突分支、多突觸輸入的中間神經(jīng)元多間室電路模型，各個(gè)間室具有不同的胞外膜電勢(shì)從而刻畫了電場(chǎng)的空間極化效應(yīng)．基于奇異攝動(dòng)理論建立中間神經(jīng)元?jiǎng)恿W(xué)與AMPA類型樹突整合之間的聯(lián)系，推導(dǎo)出其輸入-輸出關(guān)系的漸近解析表達(dá)式．理論分析預(yù)測(cè)出電場(chǎng)的強(qiáng)度與極性在遠(yuǎn)端樹突產(chǎn)生的不同極化對(duì)亞線性樹突整合特性的調(diào)制作用，并對(duì)比了全局與局部突觸分布對(duì)電場(chǎng)調(diào)制敏感性的影響．最后，利用電場(chǎng)作用下樹突形態(tài)呈放射狀對(duì)稱的海馬CA1區(qū)中間神經(jīng)元模型進(jìn)行仿真，驗(yàn)證理論分析結(jié)果．

1?模型與方法

1.1?中間神經(jīng)元簡(jiǎn)化電路模型

1.1.1?單樹突分支模型

不同于錐體神經(jīng)元，大多數(shù)中間神經(jīng)元的樹突形態(tài)呈現(xiàn)空間對(duì)稱性[17]，因此不區(qū)分頂樹突和基樹突．本文以樹突形態(tài)呈星狀放射狀對(duì)稱的海馬CA1區(qū)中間神經(jīng)元模型[24]作為研究對(duì)象，對(duì)此進(jìn)行建模，其三維樹突形態(tài)如圖1所示．由于中間神經(jīng)元樹突分支空間分布對(duì)稱且大都直接連接至胞體，因此構(gòu)建的模型樹突形態(tài)對(duì)稱，且各個(gè)樹突分支的電纜模型結(jié)構(gòu)相同，如圖1(a)所示．該模型由胞體、遠(yuǎn)端樹突和近端樹突3部分構(gòu)成，刻畫了真實(shí)神經(jīng)元遠(yuǎn)端樹突接收突觸信號(hào)并經(jīng)近端樹突傳遞至胞體的過(guò)程．

圖1?單樹突分支電纜及三間室電路模型

表1?模型被動(dòng)參數(shù)取值

Tab.1?Passive parameter values of cable model

由單樹突分支電纜模型得到其三間室模型，如圖1(b)所示，該模型由遠(yuǎn)端樹突刺激間室、近端樹突間室和胞體間室構(gòu)成，每個(gè)間室包含膜電容與漏電導(dǎo)，膜電容取值為1μF/cm2．兩個(gè)相鄰的間室通過(guò)軸向電導(dǎo)連接，根據(jù)電導(dǎo)計(jì)算公式，得到每個(gè)間室的漏電導(dǎo)以及連接相鄰兩個(gè)間室的軸向電導(dǎo)表達(dá)式為

神經(jīng)元的每個(gè)間室都可以用一個(gè)具有獨(dú)立膜電壓的等效電路來(lái)表示，設(shè)置每個(gè)間室胞外膜不同的電勢(shì)來(lái)體現(xiàn)電場(chǎng)作用下神經(jīng)元不均勻的空間極化效應(yīng)．圖1(b)中，胞內(nèi)與胞外膜電勢(shì)的差值為跨膜電壓，表達(dá)式為

式中md1、md2、ms分別為3個(gè)間室的跨膜電壓，由圖1(b)列出每個(gè)間室跨膜電壓的微分方程為

定義新的狀態(tài)變量為

利用坐標(biāo)變換得到單樹突分支的等效3間室模型(見(jiàn)圖1(c))．將方程(3)與(4)做差值，得到3個(gè)間室膜電位變化量的動(dòng)力學(xué)方程為

利用坐標(biāo)變換，得到電場(chǎng)作用下可刻畫突觸輸入變化所引起的細(xì)胞膜電壓變化量的狀態(tài)方程，可用圖1(c)的單樹突分支等效3間室模型描述．

1.1.2?中間神經(jīng)元的多樹突分支模型

模型中多個(gè)樹突分支可以看作并聯(lián)關(guān)系，再通過(guò)軸向電導(dǎo)in_s與胞體間室連接，因此從個(gè)刺激分支流出的電流一部分流入胞體間室，一部分流入到非刺激樹突分支，可表示為

由此建立了一個(gè)描述多樹突分支、多突觸輸入非對(duì)稱分布的中間神經(jīng)元電路模型，該電路模型描述了突觸輸入電流沿遠(yuǎn)端樹突-近端樹突-胞體路徑傳輸?shù)桨w的過(guò)程．

1.2?具有真實(shí)樹突形態(tài)的中間神經(jīng)元電場(chǎng)模型

NEURON仿真平臺(tái)[25]是一個(gè)可以替代真實(shí)神經(jīng)元進(jìn)行虛擬實(shí)驗(yàn)的工具，其網(wǎng)址為https：//neuron.yale.edu/neuron/．本文在NEURON軟件中的ModelDB數(shù)據(jù)庫(kù)中選取具有真實(shí)樹突形態(tài)的海馬CA1區(qū)中間神經(jīng)元模型進(jìn)行仿真實(shí)驗(yàn)(見(jiàn)圖3)，該模型由Saraga等[26]對(duì)一只小鼠的海馬CA1區(qū)細(xì)胞進(jìn)行重建得到，由胞體和呈放射狀對(duì)稱的三維樹突形態(tài)構(gòu)成，此模型下載網(wǎng)址為：https：//senselab.med. yale.edu/ModelDB/ShowModel？model＝28316．該模型的空間形態(tài)可以通過(guò)NEURON中的“點(diǎn)過(guò)程”機(jī)制實(shí)現(xiàn)，其樹突直徑變化范圍從近端樹突1.38μm到遠(yuǎn)端樹突0.61μm；樹突長(zhǎng)度范圍為70～330μm；軸向電阻為120Ω·cm；膜電容為1μF/cm2；胞體靜息膜電位－65.21mV．由于閾下電場(chǎng)刺激下樹突的主動(dòng)離子通道活動(dòng)較弱，本文中樹突僅考慮了被動(dòng)特性，重點(diǎn)研究電場(chǎng)對(duì)遠(yuǎn)端突觸輸入整合的調(diào)節(jié)作用，因此樹突中不含主動(dòng)離子通道．胞體中含有鈉離子通道和鉀離子通道，鈉離子和鉀離子電導(dǎo)分別為0.01S/cm2、0.0319S/cm2，AMPA電導(dǎo)為0.3nS．

基于NEURON軟件中的“胞外機(jī)制”建立勻強(qiáng)電場(chǎng)，該建模方式常用在NEURON中模擬在電場(chǎng)刺激下神經(jīng)元的空間極化效應(yīng)以及其電活動(dòng)[27]．電場(chǎng)對(duì)神經(jīng)元興奮性的調(diào)制作用是通過(guò)其引起的空間極化效應(yīng)實(shí)現(xiàn)的，如圖3所示，靠近電場(chǎng)陽(yáng)極的樹突其膜電位降低而發(fā)生超極化，靠近電場(chǎng)陰極的樹突其膜電位升高而發(fā)生去極化．本文對(duì)電場(chǎng)正負(fù)極性的定義如下：電場(chǎng)強(qiáng)度＞0V/m時(shí)為正極性電場(chǎng)(見(jiàn)圖3(a))，此時(shí)胞體去極化；電場(chǎng)強(qiáng)度＜0V/m時(shí)為負(fù)極性電場(chǎng)，此時(shí)胞體超極化．圖3(b)中，當(dāng)電場(chǎng)強(qiáng)度從－20V/m以5V/m的步長(zhǎng)增加至20V/m時(shí)，胞體最大極化大約為0.5mV，而錐體神經(jīng)元胞體極化為5～10mV[16]，表明在電場(chǎng)作用下中間神經(jīng)元的胞體極化效應(yīng)微弱，遠(yuǎn)小于錐體神經(jīng)元的胞體極化作用．然而電場(chǎng)在中間神經(jīng)元遠(yuǎn)端樹突的膜電位極化作用較大，并且遠(yuǎn)端樹突膜電位隨電場(chǎng)強(qiáng)度變化而線性增加．

圖3?海馬CA1區(qū)中間神經(jīng)元模型以及電場(chǎng)空間極化效應(yīng)

1.3?亞線性樹突計(jì)算分析方法

樹突整合特性常用閾下輸入-輸出關(guān)系描述，即可以通過(guò)比較期望EPSP與觀測(cè)EPSP之間的關(guān)系描述，其中多個(gè)突觸輸入同時(shí)激活所產(chǎn)生的胞體EPSP稱為實(shí)際觀測(cè)EPSP，而相同數(shù)目下依次激活的單個(gè)突觸輸入得到的胞體EPSP的代數(shù)和稱為期望EPSP．當(dāng)實(shí)際觀測(cè)EPSP大于期望EPSP時(shí)，樹突整合表現(xiàn)為超線性計(jì)算；當(dāng)實(shí)際觀測(cè)EPSP等于期望EPSP時(shí)，樹突整合為線性計(jì)算；當(dāng)實(shí)際觀測(cè)EPSP小于期望EPSP時(shí)，樹突整合表現(xiàn)為亞線性計(jì)算．

在中間神經(jīng)元的一個(gè)樹突分支施加AMPA突觸刺激，突觸位置如圖4(a)所示，每個(gè)突觸刺激位置用數(shù)字表示．實(shí)測(cè)EPSP為突觸同時(shí)激活時(shí)胞體實(shí)際膜電壓與靜息膜電壓的差值，期望EPSP為依次激活的單個(gè)突觸激活產(chǎn)生的實(shí)測(cè)EPSP的代數(shù)和．突觸刺激個(gè)數(shù)從1增大到6時(shí)得到實(shí)測(cè)和期望的胞體膜電壓波形，分別如圖4(a)和圖4(b)所示．隨著突觸個(gè)數(shù)的增加，胞體膜電壓增大的幅度逐漸減小，這是由于在樹突為被動(dòng)時(shí)對(duì)AMPA類型輸入執(zhí)行亞線性樹突計(jì)算，如圖4(c)所示．

圖4?亞線性樹突計(jì)算描述方法

2?結(jié)?果

2.1?亞線性樹突整合動(dòng)力學(xué)分析

奇異攝動(dòng)系統(tǒng)是帶有小參數(shù)的動(dòng)態(tài)系統(tǒng)，具有多時(shí)間尺度的特點(diǎn)，其本質(zhì)上是時(shí)間尺度分析法的一種近似解法．基于圖1(c)單樹突分支3間室等效電路模型，建立奇異攝動(dòng)系統(tǒng)分析亞線性樹突整合的動(dòng)力學(xué)特性．為了探究中間神經(jīng)元輸入-輸出關(guān)系之間的動(dòng)力學(xué)機(jī)制，從而對(duì)由膜電位組成的狀態(tài)向量引入一個(gè)擾動(dòng)參數(shù)，將AMPA()看作奇異攝動(dòng)系統(tǒng)的慢變量，Δms()看作快變量，由此構(gòu)建奇異攝動(dòng)系統(tǒng)為

式中：為神經(jīng)元膜電容；為攝動(dòng)參數(shù)．依據(jù)變量時(shí)間尺度的不同，可由奇異攝動(dòng)系統(tǒng)得到快子系統(tǒng)和慢子系統(tǒng)，通過(guò)把快、慢變量分開可把系統(tǒng)轉(zhuǎn)化成低階模型以方便分析．

AMPA突觸電流表達(dá)式為

式中：syn為突觸反電勢(shì)，取值為0mV；AMPA(0)為AMPA突觸電導(dǎo)初始狀態(tài)，取值為0mS．AMPA突觸電導(dǎo)隨時(shí)間變化的表達(dá)式為

將式(14)結(jié)合狀態(tài)方程(6)代入到奇異攝動(dòng)系統(tǒng)方程(9)中，得到快子系統(tǒng)的狀態(tài)方程為

根據(jù)快子系統(tǒng)的狀態(tài)方程刻畫其平衡點(diǎn)曲線，如圖5(a)所示．在樹突被動(dòng)時(shí)，樹突對(duì)AMPA突觸輸入進(jìn)行亞線性積分，系統(tǒng)均為穩(wěn)定的平衡點(diǎn)．設(shè)定AMPA突觸電導(dǎo)的最小值為min，最大值為max，即AMPA()∈[min，max]．快子系統(tǒng)中電導(dǎo)為常數(shù)，圖5(a)中豎直的虛線為快子系統(tǒng)的一維動(dòng)態(tài)過(guò)程，隨著時(shí)間的變化膜電壓在虛線上振蕩，當(dāng)快子系統(tǒng)時(shí)間尺度非常小時(shí)其收斂于穩(wěn)定的平衡點(diǎn)．在慢子系統(tǒng)中突觸電導(dǎo)是時(shí)變的并且隨著時(shí)間增加而先增大再減小，當(dāng)突觸電導(dǎo)從min開始增大時(shí)，慢子系統(tǒng)動(dòng)態(tài)跟隨穩(wěn)定的平衡點(diǎn)從點(diǎn)運(yùn)動(dòng)到點(diǎn)，此時(shí)電導(dǎo)和胞體膜電壓達(dá)到最大值，而后隨著時(shí)間的增大電導(dǎo)減小，慢流形沿著漸近平衡點(diǎn)曲線從點(diǎn)運(yùn)動(dòng)到點(diǎn)．圖5(b)為亞線性樹突整合時(shí)胞體膜電壓的動(dòng)態(tài)過(guò)程，其與圖5(a)中的慢子系統(tǒng)動(dòng)態(tài)相對(duì)應(yīng)．

圖5?亞線性樹突整合動(dòng)力學(xué)分析

樹突整合動(dòng)力學(xué)特性描述了神經(jīng)元膜電位的動(dòng)態(tài)曲線，并且突觸電導(dǎo)也是時(shí)變的，在變化的過(guò)程中突觸電導(dǎo)與膜電壓的最大值為動(dòng)力學(xué)特性的體現(xiàn)．而神經(jīng)計(jì)算不考慮樹突整合動(dòng)力學(xué)特性，在描述閾下輸入-輸出關(guān)系時(shí)，刻畫的突觸電導(dǎo)與膜電壓均為靜態(tài)的，并且對(duì)應(yīng)了樹突整合動(dòng)力學(xué)特性中的突觸電導(dǎo)與膜電壓的最大值．因此基于圖1(c)單樹突分支3間室等效電路模型，通過(guò)建立樹突整合動(dòng)力學(xué)與樹突亞線性整合的聯(lián)系來(lái)證明可以用漸近平衡點(diǎn)曲線描述中間神經(jīng)元的閾下輸入-輸出關(guān)系．

將式(12)代入到系統(tǒng)狀態(tài)方程(6)中，得到系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)微分方程為

令單個(gè)AMPA突觸電導(dǎo)＝10-6mS，遠(yuǎn)端樹突靜息膜電位為－64mV，采用Matlab求解式(16)，得到胞體膜電壓變化量ΔVms(t)的動(dòng)態(tài)曲線．如圖6所示，令膜電容C＝1μF/cm2，當(dāng)ε＝0.2時(shí)，由于系統(tǒng)時(shí)間常數(shù)較大而造成延遲，因此AMPA突觸電導(dǎo)gAMPA(t)與ΔVms(t)的曲線隨時(shí)間t變化呈環(huán)狀變化，gAMPA(t)到達(dá)最大值時(shí)ΔVms(t)并沒(méi)有到達(dá)峰值．而在快子系統(tǒng)中慢變量gAMPA(t)為常數(shù)，取時(shí)變下突觸電導(dǎo)gAMPA(t)的最大值gmax與ΔVms(t)的峰值ΔVmax作為特征值刻畫快子系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)軌跡，描述攝動(dòng)參數(shù)ε對(duì)神經(jīng)元計(jì)算特性的影響(見(jiàn)圖6(a)、(b))．當(dāng)ε逐漸減小，ΔVms(t)能盡快到達(dá)峰值，快子系統(tǒng)越快并且越接近時(shí)的極限狀態(tài)(見(jiàn)圖6(c))．圖6(d)中ΔV為ε的不同取值得到的胞體膜電位的變化量與平衡點(diǎn)電位的差值，可見(jiàn)ε越小，動(dòng)態(tài)軌跡越接近漸近平衡點(diǎn)曲線．因此可以用快子系?統(tǒng)平衡點(diǎn)描述中間神經(jīng)元的閾下亞線性輸入-輸出?關(guān)系．

2.2?亞線性輸入-輸出關(guān)系的漸近表達(dá)式

在快子系統(tǒng)中突觸電導(dǎo)為常數(shù)，因此針對(duì)圖2中的中間神經(jīng)元多樹突分支模型，式(7)中AMPA突觸電流可以表示為

由于所有樹突分支看作并聯(lián)關(guān)系，因此每個(gè)分支的近端樹突間室膜電壓的變化量相同，并且由圖1(c)可以得到近端樹突與胞體膜電位變化量的關(guān)系，表示為

由式(8)、式(18)得到近端與遠(yuǎn)端樹突膜電位變化量的關(guān)系為

此處考慮勻質(zhì)情況，因此每個(gè)樹突分支上的AMPA突觸電導(dǎo)和遠(yuǎn)端樹突靜息膜電位相同，即

因此得到每個(gè)分支的遠(yuǎn)端樹突膜電位變化量與分布突觸刺激分支的電流保持不變，則有

由式(17)～式(21)得到胞體膜電位變化量與遠(yuǎn)端樹突膜電位的變化量以及突觸電流輸入的表達(dá)式分別為

式中md、V11、V12、V2為常數(shù)，且其表達(dá)式分別為

由式(14)得到快子系統(tǒng)中AMPA突觸電流表達(dá)式為

將式(24)代入到式(22)中，得到AMPA類型的中間神經(jīng)元亞線性輸入-輸出關(guān)系漸近解析表達(dá)式為

設(shè)單個(gè)AMPA突觸的最大電導(dǎo)為AMPA_s，單樹突分支的突觸電導(dǎo)可表示為

則多樹突分支上的多個(gè)突觸輸入激活時(shí)，中間神經(jīng)元胞體實(shí)際峰值膜電位的變化量為

式中nmsyn為激活突觸的全部數(shù)量，并且樹突的總分支數(shù)，突觸輸入激活的樹突分支數(shù)和nmsyn滿足的條件和關(guān)系表達(dá)式為

根據(jù)式(24)得到單樹突分支上的單個(gè)突觸輸入被激活時(shí)，中間神經(jīng)元胞體EPSP為

單樹突分支上的個(gè)AMPA突觸輸入激活時(shí)，中間神經(jīng)元胞體實(shí)際觀測(cè)的EPSP表達(dá)式為

在單個(gè)樹突分支上激活多個(gè)突觸輸入時(shí)，中間神經(jīng)元胞體期望的EPSP為

在多個(gè)樹突分支上的多個(gè)突觸刺激下，中間神經(jīng)元胞體期望的EPSP為

需要指出的是，分散的突觸輸入的樹突末端在電場(chǎng)刺激下的極化作用與角度相關(guān)，因此本文得出的表達(dá)式可以描述分散分布的突觸輸入不對(duì)稱情況下的樹突整合．

2.3?樹突靜息電位對(duì)亞線性樹突整合特性的影響

電場(chǎng)的空間極化效應(yīng)使得中間神經(jīng)元遠(yuǎn)端樹突的靜息膜電位發(fā)生改變，因此在簡(jiǎn)化電路模型中通過(guò)刻畫中間神經(jīng)元遠(yuǎn)端樹突靜息膜電位的變化來(lái)體現(xiàn)電場(chǎng)極化作用．根據(jù)上文得到的中間神經(jīng)元的閾下亞線性輸入-輸出關(guān)系的漸近表達(dá)式，采用Matlab仿真研究電場(chǎng)極化對(duì)中間神經(jīng)元樹突亞線性整合特性的影響．模型中考慮全局和局部?jī)煞N突觸分布形式，如圖7(a)與(b)所示，設(shè)置模型總分支數(shù)＝10，遠(yuǎn)端樹突靜息膜電位為－64mV，AMPA的突觸電導(dǎo)為10-6mS，兩種分布下突觸個(gè)數(shù)nmsyn均從0變化到80個(gè)．局部式突觸分布為突觸輸入激活的遠(yuǎn)端樹突的數(shù)量＝1；全局式突觸分布為＝7．

利用式(30)與式(31)得到遠(yuǎn)端樹突靜息膜電位對(duì)局部亞線性樹突整合的影響；根據(jù)式(27)和式(32)得到遠(yuǎn)端樹突靜息膜電位對(duì)非對(duì)稱全局亞線性樹突整合的影響，仿真結(jié)果如圖7所示．依據(jù)胞體期望EPSP與實(shí)際觀測(cè)EPSP的曲線關(guān)系，得出隨著遠(yuǎn)端樹突靜息膜電位的增大，胞體飽和膜電位sat的變化規(guī)律．仿真結(jié)果表明AMPA突觸輸入下樹突的全局與局部整合均隨著突觸刺激的增強(qiáng)，胞體膜電位最終達(dá)到飽和．全局與局部樹突整合中發(fā)現(xiàn)相似的規(guī)律：中間神經(jīng)元遠(yuǎn)端樹突在正向電場(chǎng)超極化時(shí)靜息膜電位降低，增強(qiáng)突觸電流的驅(qū)動(dòng)力進(jìn)而弱化樹突亞線性整合能力，使胞體輸出增大；而在負(fù)向電場(chǎng)中遠(yuǎn)端樹突去極化，靜息膜電位升高，減小突觸驅(qū)動(dòng)力進(jìn)而增強(qiáng)樹突亞線性整合能力，使胞體輸出減?。虼苏{(diào)制作用取決于中間神經(jīng)元遠(yuǎn)端樹突靜息膜電位的變化，也就是依賴于電場(chǎng)的極性與強(qiáng)度改變．

通過(guò)對(duì)比全局與局部突觸分布，研究電場(chǎng)極化對(duì)中間神經(jīng)元全局與局部亞線性樹突整合的敏感性，利用參數(shù)d衡量其調(diào)制的敏感性，d的計(jì)算方法為：對(duì)圖7(c)與(d)中的直線求解其斜率的絕對(duì)值，表示單位遠(yuǎn)端樹突膜電位變化下EPSP的變化量．電場(chǎng)極化作用主要體現(xiàn)在遠(yuǎn)端樹突膜電位，并且電場(chǎng)強(qiáng)度與遠(yuǎn)端樹突膜電位的變化關(guān)系近似線性，因此d越大說(shuō)明電場(chǎng)極化對(duì)其調(diào)制效果越明顯．仿真結(jié)果如圖7(e)所示，表明全局樹突整合得到的d遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于局部樹突整合得到的d，這是由于電場(chǎng)對(duì)中間神經(jīng)元遠(yuǎn)端樹突膜電位的極化呈同樣趨勢(shì)變化，即同時(shí)去極化同時(shí)超極化，使得電場(chǎng)對(duì)分散性突觸輸入的調(diào)制具有全局效應(yīng)，對(duì)全局樹突整合的調(diào)節(jié)更敏感．

圖7?遠(yuǎn)端樹突靜息電位對(duì)亞線性樹突整合特性的影響

2.4?真實(shí)樹突形態(tài)的中間神經(jīng)元NEURON仿真

為了驗(yàn)證模型中電場(chǎng)極化對(duì)亞線性樹突整合的理論預(yù)測(cè)，利用在海馬區(qū)中間神經(jīng)元電場(chǎng)模型中加入AMPA突觸刺激進(jìn)行分析．突觸分布形式如圖8(a)與(b)所示，局部式突觸分布為突觸隨機(jī)分布在神經(jīng)元的一個(gè)樹突分支上，而全局式分布是指，突觸隨機(jī)分布在一部分樹突上．在兩種分布下突觸個(gè)數(shù)從0增加到80個(gè)且在距離胞體大于60μm處同時(shí)激活，sat表示80個(gè)突觸輸入對(duì)應(yīng)的實(shí)測(cè)EPSP(見(jiàn)圖8(a)).為了衡量電場(chǎng)對(duì)中間神經(jīng)元全局與局部亞線性樹突整合調(diào)制的敏感性．將圖8(c)中的點(diǎn)擬合成直線，Δ為＝20V/m與＝－20V/m對(duì)應(yīng)的胞體EPSP峰值之差，Δ為電場(chǎng)變化量40V/m，樹突增益dend的計(jì)算公式為

式中dend表示單位電場(chǎng)變化下胞體EPSP的變化量，樹突增益越大說(shuō)明電場(chǎng)對(duì)其調(diào)制效果越明顯．以此方法計(jì)算單位電場(chǎng)變化時(shí)所引起的胞體極化膜電壓的變化量，將圖3(b)中的曲線擬合成直線并計(jì)算該直線的斜率，記為soma，結(jié)果見(jiàn)圖8(d)中的藍(lán)色柱體．

圖8(a)和(b)中，當(dāng)＝20V/m時(shí)，電場(chǎng)使刺激端樹突膜電位超極化而降低，增強(qiáng)了突觸電流驅(qū)動(dòng)力進(jìn)而使AMPA類型的亞線性樹突整合能力減弱，樹突輸入輸出關(guān)系更加線性化，故sat增大；當(dāng)＝??-20V/m時(shí)，電場(chǎng)作用下刺激端樹突膜電位去極化而升高，降低突觸電流驅(qū)動(dòng)力使AMPA亞線性整合能力增強(qiáng)，樹突輸入輸出關(guān)系亞線性化顯著，故sat減?。虼穗妶?chǎng)強(qiáng)度從－20V/m以10V/m的步長(zhǎng)增加至20V/m，sat隨著電場(chǎng)強(qiáng)度的變化而增加(見(jiàn)圖8(a))．觀察樹突增益發(fā)現(xiàn)，突觸為全局分布時(shí)得到的樹突增益遠(yuǎn)大于局部分布的樹突增益，因此電場(chǎng)對(duì)中間神經(jīng)元全局亞線性樹突整合的調(diào)制更敏感，與理論簡(jiǎn)化模型結(jié)論一致．將突觸分布不對(duì)稱的情況(見(jiàn)圖8(b))與對(duì)稱情況(見(jiàn)圖8(e))相比較，結(jié)果表明：當(dāng)突觸空間分布呈對(duì)稱時(shí)，樹突增益有較明顯的下降(見(jiàn)圖8(f))，說(shuō)明對(duì)稱性突觸輸入的整合對(duì)電場(chǎng)調(diào)節(jié)不敏感這一特性，與之前的研究表明電場(chǎng)對(duì)中間神經(jīng)元調(diào)節(jié)效果不顯著相一致．

將樹突增益與單位電場(chǎng)引起的胞體極化進(jìn)行比較(見(jiàn)圖8(d))，發(fā)現(xiàn)單位電場(chǎng)下的樹突增益大約為胞體膜電位極化程度的2倍，因此電場(chǎng)通過(guò)極化遠(yuǎn)端樹突膜電位引起的胞體膜電位變化量大于電場(chǎng)對(duì)胞體膜電位的極化，表明電場(chǎng)可以顯著調(diào)節(jié)中間神經(jīng)元的樹突整合從而影響其胞體響應(yīng)，并且分散的突觸激活位置越不對(duì)稱效果越顯著．

目前研究表明同步激活的突觸信號(hào)更有利于神經(jīng)元信號(hào)整合[28]，事實(shí)上突觸并不是同時(shí)激活的．圖8(g)和(h)分析了突觸激活時(shí)間方差對(duì)電場(chǎng)調(diào)節(jié)亞線性樹突整合的影響，其中asy表示激活時(shí)間方差，其值分別為0ms、20ms和100ms．由此發(fā)現(xiàn)突觸激活時(shí)間方差相較突觸分布對(duì)電場(chǎng)的調(diào)節(jié)作用影響微弱，但激活方差越大使突觸輸入之間的交互減弱，樹突亞線性增強(qiáng)，因此神經(jīng)元更難放電．與文獻(xiàn)[28]結(jié)論?一致.

3?結(jié)?語(yǔ)

本文針對(duì)中間神經(jīng)元單分支的多間室模型建立了奇異攝動(dòng)系統(tǒng)，對(duì)AMPA類型的局部或全局樹突亞線性整合進(jìn)行了動(dòng)力學(xué)分析，得到可描述中間神經(jīng)元多樹突分支的閾下輸入-輸出關(guān)系的漸近解析表達(dá)式．結(jié)果表明電場(chǎng)通過(guò)在中間神經(jīng)元遠(yuǎn)端樹突膜電位的極化作用，影響了AMPA突觸電流驅(qū)動(dòng)力，進(jìn)而調(diào)節(jié)了中間神經(jīng)元的全局與局部亞線性樹突整合特性，調(diào)節(jié)作用依賴于電場(chǎng)的強(qiáng)度與極性，并且相比于局部樹突整合，電場(chǎng)對(duì)全局樹突整合的調(diào)制更敏感．利用真實(shí)樹突形態(tài)的中間神經(jīng)元模型進(jìn)行NEURON仿真，從而驗(yàn)證模型結(jié)果．本文研究表明，即使中間神經(jīng)元胞體極化作用微弱，但在突觸激活位置不對(duì)稱的情況下，電場(chǎng)調(diào)節(jié)下的中間神經(jīng)元的樹突積分會(huì)顯著影響其胞體輸出，從而影響神經(jīng)元計(jì)算，此結(jié)果有助于理解電場(chǎng)調(diào)制中間神經(jīng)元輸入-輸出功能的潛在機(jī)制，為闡釋磁刺激技術(shù)調(diào)制腦功能的機(jī)理提供理論?基礎(chǔ)．

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Modulation Effect of Electric Fields on Sublinear Dendritic Integration of the Interneuron

Wei Xile，F(xiàn)an Yaqin，Zhao Meijia，Yi Guosheng，Wang Jiang

(School of Electrical and Information Engineering，Tianjin University，Tianjin 300072，China)

Most studies have suggested that the modulatory effect of the electrical field (EF) on the interneuron can be ignored due to the EF-induced weak somatic polarization that results from the symmetric distribution of dendritic morphology. However，EF induces strong polarization at distal dendritic spines of the interneuron. Whether and how these polarizations at the distal dendrites partake in the dendritic integration of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) synapses remain unclear. In this regard，a simplified circuit model with multiple passive dendritic branches was established to capture the dendritic input-output relationship of the interneuron receiving asymmetrically distributed AMPA synapses，in which the inhomogeneous extracellular potentials characterize EF-induced polarizations. The dynamics of sublinear dendritic integration of interneuron were analyzed based on the singular perturbation theory. Our theoretical results showed that the EFs regulated the local and global sublinear dendritic integration properties of the interneuron by altering the driving force of AMPA synaptic inputs，depending on the degree of polarization at the distal dendrites. Additionally，the EF-regulated effect on global dendritic integration has higher efficiency compared to local dendritic integration. The simulation of an interneuron model with realistic dendritic morphology at the hippocampal CA1 in the case of EF stimulation verified the results of theoretical analysis.

interneuron；electric field；polarization；sublinear dendritic integration

10.11784/tdxbz202012009

Q64

A

0493-2137(2022)02-0199-12

2020-12-04；

2021-04-06.

魏熙樂(lè)（1975—??），男，博士，教授，xilewei@tju.edu.cn．Email：m_bigm@tju.edu.cn

伊國(guó)勝，guoshengyi@tju.edu.cn.

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(61771330，62071324)；天津市自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(19JCQNJC01200).

the National Natural Science Foundation of China(No.61771330，No.62071324)，the Natural Science Foundation of Tianjin，China(No. 19JCQNJC01200).

(責(zé)任編輯：孫立華)