華亮 ，魏冬慧 ，蒯仂 ，許遜哲 ，茹意 ，趙克勤 ，王一花 ，吳人杰 ，向延衛(wèi) ，李欣 ，李斌

（1.上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437；2.諸暨市聯(lián)系數(shù)學研究所，浙江 諸暨 311811；3.上海中醫(yī)藥大學，上海 201203；4.同濟大學附屬皮膚病醫(yī)院，上海 200443）

銀屑?。≒soriasis）又被稱為“牛皮癬”，是嚴重影響患者生活質(zhì)量的一種慢性炎癥性皮膚病。本病易復發(fā)，病程長，尤其以青壯年為高發(fā)人群，對患者身心影響較大。既往研究顯示本病由遺傳、免疫、感染、精神和環(huán)境等多種因素共同導致。中醫(yī)中藥治療尋常型銀屑病有一定療效，但通常需要根據(jù)醫(yī)者個人經(jīng)驗辨證論治，方藥加減化裁才能獲得滿意的療效。如何在眾多中醫(yī)理論中優(yōu)選治療方案、穩(wěn)定提高銀屑病療效，是現(xiàn)代中醫(yī)處方用藥、推廣經(jīng)驗時的一大難點。本文針對尋常型銀屑病血熱證，中藥臨床試驗基礎上如何進一步擇優(yōu)選藥的問題，通過檢驗銀屑病患者階段性治療結(jié)局的療效聯(lián)系數(shù)的特性，來篩選常用于治療尋常型銀屑病血熱證中藥的優(yōu)選藥、次優(yōu)選藥；方法新穎，思路簡明，所得結(jié)果與臨證處方相符，所采取分析方法對其他皮膚病優(yōu)選用藥亦有指導、啟發(fā)作用。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻回顧資料

1.1.1 文獻檢索策略以“銀屑病”+“血熱證”or“銀屑病”+“涼血”作關鍵詞，檢索中國國家知識基礎設施（www.cnki.net）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（www.sinomed.ac.cn）、萬方數(shù)據(jù)庫（www.wanfangdata.com.cn）以及維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（www.cqvip.com）1994年至今相關文獻，收集中醫(yī)藥治療尋常型銀屑病血熱證的臨床研究文獻。

1.1.2 文獻的納入和排除標準

1.1.2.1 納入標準 ①研究目的為報道清熱涼血中藥治療尋常型銀屑病血熱證進行期的臨床療效；②患者明確診斷為尋常型銀屑病的患者，中醫(yī)診斷為白疕，血熱證；③文獻中患者年齡18～60歲；病程0～20年；④2周內(nèi)未接受任何治療銀屑病的藥物，6個月內(nèi)未使用激素類制劑。

1.1.2.2 排除標準 ①研究目的不是為了報道中醫(yī)藥治療尋常型銀屑病血熱證進行期的臨床療效；②信件、評論、指南、報告、文獻綜述或非臨床研究；③研究對象為兒童或老年人等特殊人群。

1.1.3 資料的提取 逐一閱讀檢索到的文獻的題目和摘要，如為臨床研究則進一步閱讀全文，記錄其診斷標準和排除標準、給藥方法和療效標準等。符合上述標準的文獻即可納入研究，建立文獻計量數(shù)據(jù)庫。

1.1.4 檢索結(jié)果 檢索1994—2017年9月中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫以及維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫收錄的全部文獻，以“銀屑病”+“血熱證”or“銀屑病”+“涼血”作關鍵詞進行檢索，模糊匹配，共檢索到51篇，經(jīng)過篩選剔除雖與檢索條件相符但內(nèi)容與本主題不符的文獻21篇，按循證醫(yī)學方法剔除臨床證據(jù)欠可靠的文獻15篇，最終有1999—2017年期間9篇關于中藥治療尋常型銀屑病血熱證進行期臨床療效的文獻被納入到本研究中（共823例）[1-9]。

1.2 方法

1.2.1 藥物篩選 采用單因素相關系數(shù)法分析知：菝葜、虎杖、茜草、大青葉等48種中藥是銀屑病血熱證臨床療效的相關因素。統(tǒng)計單味中藥階段性治療銀屑病的結(jié)局效果測度（痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無效）例數(shù)及占樣本容量的百分比，簡稱治愈率（用a表示），顯效率（用b表示），好轉(zhuǎn)率（用c表示）和無效率（用d表示）。

1.2.2 集對分析聯(lián)系數(shù)學法 聯(lián)系數(shù)是我國學者趙克勤教授在他創(chuàng)立的集對分析理論中提出的數(shù)學概念[10]，用來表征2個集合同異反關系的一種結(jié)構函數(shù)。其優(yōu)越性是同時從局部與整體上刻畫2個集合的同異反聯(lián)系，四元聯(lián)系數(shù)是聯(lián)系數(shù)的一種，用來刻畫“痊愈”、“顯效”、“好轉(zhuǎn)”、“無效”4 個不同層次的治療結(jié)局，簡單、方便、直觀，只需把“痊愈”百分率、“顯效”百分率、“好轉(zhuǎn)”百分率、“無效”百分率直接看作是四元聯(lián)系數(shù)中的同一度a、偏同度b、偏反度c與對立度d，且寫成н=a+bi+cj+dk的形式。容易看出，療效四元聯(lián)系數(shù)中的a+b+c+d=1，按集對分析的理論和代數(shù)知識可知，a的系數(shù)為1，b的系數(shù)在0.5～1之間視不同情況取值，c的系數(shù)在0～0.5之間視不同情況取值，體現(xiàn)出“顯效”與“好轉(zhuǎn)”客觀上存在繼續(xù)向好或者向壞發(fā)展的不確定性；對立度d也稱為“無效度”，系數(shù)K按集對分析理論取值為0。由此可見，1、i、j、k 這 4 個系數(shù)客觀上刻畫了 a、b、c、d 的性質(zhì)分別是相對確定的“痊愈”；偏向于“痊愈”但又含有不確定性的“顯效”；臨近于無效，但仍有一定程度改善，且又含有不確定性的“好轉(zhuǎn)”；以及“無效”；正是由于這樣定義的療效四元聯(lián)系數(shù)μ（gt）=at+bti+ctj+dtk（t表示有 t種中藥）既有不同層次療效的百分率（a、b、c、d），又有刻畫不同療效層次性質(zhì)（相對確定的“痊愈”，相對不確定的“顯效”、“好轉(zhuǎn)”、“無效”）的 1、i、j、k 這 4 個系數(shù)（同時反應、刻畫了顯效和好轉(zhuǎn)存有向好方向、壞方向發(fā)展的2種趨勢可能性的表示）。

1.2.2.1 聯(lián)系數(shù)建立及其態(tài)勢 把階段性治療結(jié)局中的治愈患者、顯效患者、好轉(zhuǎn)患者和無效患者分別稱作治愈集合、顯效集合、好轉(zhuǎn)集合和無效集合。設治愈、顯效集合為“同”，好轉(zhuǎn)集合為“異”，無效集合為“反”。寫出各相關因素的聯(lián)系數(shù)（μ=a+bi+cj+dk）并分析其態(tài)勢，并按照勢值從大到小依次排序。

1.2.2.2 理想痊愈聯(lián)系數(shù)距離分析 引進一個理想痊愈四元聯(lián)系數(shù)：μ=1+0i+0j+0k，計算不同中藥四元聯(lián)系數(shù)與理想痊愈聯(lián)系數(shù)的距離，，2個距離之差即是所求的提高幅度。將單味中藥距離理想痊愈曲線的距離St按照從小到大的順序依次排序。

1.2.2.3 同異反分析 計算不同中藥聯(lián)系數(shù)態(tài)勢與理想痊愈聯(lián)系數(shù)距離排序號的差值，記為δt，δt=0的稱為“同”（2種排序號相同），1≤δt≤X1的稱為“偏同”，X1＜δt≤X2 的稱為“偏反”，X2＜δt稱為“反”。X1=排序號最大值/4，X2=排序號最大值/2。認為“同”或“偏同”的可信性高，在此基礎上依據(jù)St以從小到大順序再次排序，排序號靠前的中藥即為優(yōu)選藥。

2 結(jié)果

48種中藥在各集合中的例數(shù)及百分比構成，見表1；48種中藥的聯(lián)系數(shù)及其態(tài)勢，見表2；48種中藥理想痊愈聯(lián)系數(shù)距離分析，見表3；2種排序法的同異反分析，見表4。

表1 48種中藥在各集合中的例數(shù)及百分率構成 例（%）

表2 48種中藥的聯(lián)系數(shù)及其態(tài)勢

表3 48種中藥理想痊愈聯(lián)系數(shù)距離分析

表4 2種排序法的同異反分析

表1、2顯示，聯(lián)系數(shù)勢值大小排序：勢值shi（菝葜）=勢值shi（虎杖）=勢值shi（茜草）=勢值shi（大青葉）＞勢值shi（荊芥）＞勢值shi（白茅根）＞勢值shi（丹參）＞勢值shi（牡丹皮）＞勢值shi（紅花）＞勢值shi（當歸）＞勢值shi（土茯苓）＞勢值shi（槐花）＞勢值shi（白花蛇舌草）＞勢值shi（羚羊角粉）＞勢值shi（茜草根）＞勢值shi（山豆根）＞勢值shi（熟大黃）＞勢值shi（紫草根）＞勢值shi（生地）＞勢值shi（川芎）＞勢值shi（桃仁）＞勢值shi（金銀花）＞勢值shi（珍珠母）。48種中藥中，菝葜、虎杖、茜草、大青葉、荊芥、白茅根、丹參、牡丹皮、紅花、當歸、土茯苓、槐花、白花蛇舌草、羚羊角粉、茜草根、山豆根、熟大黃、紫草根、生地、川芎、桃仁、金銀花等22種中藥勢值均≥12.00，用于治療銀屑病血熱證均為強同勢。

表3中，通過把療效曲線映射到四維療效空間中，計算各療效曲線與完美療效曲線的歐氏距離St并從小到大排序，距離小的中藥參數(shù)優(yōu)于距離大的。此排序宏觀上反應藥物辨治銀屑病的療效。

表4通過將中藥理想痊愈聯(lián)系數(shù)距離分析排序（宏觀）與聯(lián)系數(shù)勢值從高到低的排序（微觀）作同異反比較，在同或偏同的基礎上（可信性高），根據(jù)St值（宏觀療效）再排序，確定出最優(yōu)藥物、次優(yōu)選藥物。結(jié)果表明，所篩選出的48種銀屑病血熱證常用中藥中，同異反排序號為同且St排序靠前的中藥為菝葜、虎杖、茜草，為優(yōu)選藥物，同異反排序號為偏同且St排序靠前的中藥為白花蛇舌草、羚羊角粉、茜草根，為次優(yōu)選藥物，這與中醫(yī)臨床經(jīng)驗相符。

3 討論

辨證論治是中醫(yī)學的診療特色，證、法、方、藥是辨證論治的核心內(nèi)容“法隨證立，方從法出，方以藥成”集中體現(xiàn)了證、法、方、藥之間的密切關系。開展“方證相關”的研究對于揭示中醫(yī)辨證論治規(guī)律、提高臨床組方用方水平有重要的理論和實踐意義。定量分析方劑與證候之間的相關性是中醫(yī)領域普遍關注的問題，但目前為止還沒有合適的研究方法。隨著科學技術的不斷發(fā)展，許多現(xiàn)代科學技術己經(jīng)廣泛應用到中醫(yī)領域當中。方藥和證候之間沒有明確的函數(shù)關系，只能在大量的文獻資料及臨床資料中進行數(shù)據(jù)挖掘。數(shù)據(jù)挖掘所涉及的學科領域和方法很多，其中統(tǒng)計方法的應用極為重要。目前中醫(yī)領域進行相關性分析缺乏適合的統(tǒng)計方法。

我國學者提出的聯(lián)系數(shù)學集對分析為中醫(yī)藥研究“方證相關”、“藥證相關”提供了有力的工具，其在系統(tǒng)決策、預測、數(shù)據(jù)融合、不確定推理評價、醫(yī)院與衛(wèi)生統(tǒng)計等很多領域里都有成功的應用。該方法的核心思想是：任何一個系統(tǒng)中的確定性關系和不確定性關系是一個對立統(tǒng)一體，這個統(tǒng)一體稱為“確定-不確定系統(tǒng)”。在這個系統(tǒng)中，確定性和不確定性相互聯(lián)系、相互影響、相互制約、甚至在一定條件下可相互轉(zhuǎn)化，并用一個能充分體現(xiàn)上述思想的數(shù)學公式—聯(lián)系數(shù)μ=a+bi+cj+dk來統(tǒng)一地描述隨機、模糊的不確定關系。

本次研究納入樣本量為823例，單因素相關系數(shù)分析得到辨治銀屑病血熱證的常用中藥（進入聯(lián)系數(shù)學集對分析的單因素）共48種。從同勢的大青葉、荊芥、白茅根……到反勢的珍珠母，其勢值大小即為中藥治療銀屑病血熱證臨床療效的微觀趨勢。結(jié)果提示，勢值≥12.00的22種強同勢中藥，用于治療銀屑病血熱證均能取得較好療效。再根據(jù)單味中藥四元聯(lián)系數(shù)，在療效數(shù)量測度與療效性質(zhì)測度直角坐標系中畫出療效曲線，并計算出的歐氏距離St。從小到大排序后發(fā)現(xiàn)，菝葜、虎杖、茜草等中藥St值排序優(yōu)于珍珠母St值，可以認為在菝葜、虎杖、茜草等中藥用于治療銀屑病血熱證療效優(yōu)于珍珠母等排序靠后的中藥。

綜合中藥理想痊愈聯(lián)系數(shù)距離分析排序、聯(lián)系數(shù)勢值排序，發(fā)現(xiàn)菝葜、虎杖、茜草為治療銀屑病血熱證的優(yōu)選中藥，同異反排序號為偏同且St排序靠前的中藥白花蛇舌草、羚羊角粉、茜草根，為次優(yōu)選藥物。

菝葜清熱涼血，利濕祛濁，《品匯精要》記載其有“散腫毒”之效，針對銀屑病血毒內(nèi)蘊之病機可收畫龍點睛之趣；虎杖祛風除濕，活血祛瘀并具通利之能，給邪以去路；茜草據(jù)《本草綱目》言有活血行血，化瘀通經(jīng)之功效，并可化瘀消斑?，F(xiàn)代研究證實，在菝葜中提取的單體化合物可通過調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）釋放，抑制炎性反應，改善銀屑病炎癥微環(huán)境[11]；虎杖的主要成分虎杖苷通過改善血管組織一氧化氮合酶（NOS）的表達和活性，促進良性一氧化氮（NO）釋放，起到改善血管內(nèi)皮功能[12]；而對茜草的動物實驗證實，其對于血小板聚集表現(xiàn)明顯的促進作用，從而發(fā)揮涼血止血作用[13]。白花蛇舌草清熱瀉火、消風散氣，祛銀屑病血分熱毒；茜草根活血化瘀；羚羊角引藥入肝、心經(jīng)，有清熱解毒，清營涼血之效。現(xiàn)代研究顯示，白花蛇舌草中的總黃酮有不同程度的抑菌和消炎作用[14]；羚羊角粉則對組織炎性反應的發(fā)生、組織液滲出均有減輕作用[15]；茜草根的提取物大葉茜草素對NO、誘導型一氧化氮合酶以及白細胞介素-1β（IL-1β）、IL-6等炎性介質(zhì)的水平有抑制作用[16]。

該方法篩選出了3味優(yōu)選藥物及3味次優(yōu)選藥物用于治療尋常型銀屑病血熱證，但在數(shù)據(jù)處理中僅考慮藥味，未把中藥劑量作為考量參數(shù)，可能導致結(jié)果一定程度的偏倚。此外，納入文獻時可能存在遺漏、不真實等情況，也會導致結(jié)果與現(xiàn)實存在出入。課題組下一步將通過臨床、實驗研究做出明確驗證，以期通過實踐的不斷積累，使本研究方法更趨完美。