湯麗川，魏芳芳，溫海鷹，蘭倩，解方

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 皮膚科，北京 100853

尖銳濕疣(condyloma acuminatum，CA) 是由人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染引起的一種性傳播疾病。臨床上尖銳濕疣90%是由HPV-6、HPV-11 型感染引起。由于亞臨床感染和潛伏感染，導(dǎo)致尖銳濕疣存在易復(fù)發(fā)、難治愈的特點(diǎn)[1]。男性尖銳濕疣的好發(fā)部位有冠狀溝、包皮、系帶、尿道、龜頭等。對于尿道口和尿道內(nèi)的尖銳濕疣，由于男性尿道生理解剖結(jié)構(gòu)隱蔽、狹長的特點(diǎn)，傳統(tǒng)的冷凍和激光治療難以達(dá)到病變部位，并可能引起尿道內(nèi)部結(jié)構(gòu)損失、尿道內(nèi)壁攣縮和功能障礙。越來越多的研究和國內(nèi)尖銳濕疣的專家指南推薦5-氨基酮戊酸光動力療法(5-aminolevulinic acid photodynamic therapy，5-ALA-PDT)用于尿道口、尿道內(nèi)和肛管的尖銳濕疣治療。該方法具有無損毀性、可重復(fù)治療、不會引起組織缺損、不會引起功能障礙等特點(diǎn)[2-5]。目前尿道尖銳濕疣治療時，5-ALA 常用的給藥方法是采用無菌脫脂棉拭子浸泡于藥物凝膠或藥物水溶液后，將棉拭子填入尿道后濕敷疣體3 h，再進(jìn)行照光治療[4]。此方法存在尿道填塞過程中患者會有尿道疼痛等不適、上藥過程煩瑣、無菌脫脂棉遺落尿道內(nèi)的缺陷。本研究參考陳靚和彭光玲[6]尿道灌注方法對男性尿道內(nèi)尖銳濕疣患者采用以溫敏凝膠為基質(zhì)的5-ALA 直接注入尿道合適深度的給藥方法光動力治療尖銳濕疣，療效確定，現(xiàn)報告如下。

對象與方法

1 研究對象 選取2016 年1 月-2020 年12 月解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心皮膚科門診就診的男性尿道內(nèi)尖銳濕疣患者，按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為2 組。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)臨床表現(xiàn)、醋酸白試驗(yàn)或尿道鏡檢查確診，疣體分布與距尿道外口0.5～ 5 cm 處，疣體均呈乳頭狀或菜花狀，數(shù)量1～ 10 個不等，有散在分布、片狀分布、地毯式分布或由外向里線性分布，大小2～ 10 mm。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并梅毒、HIV 感染等其他性傳播疾病者；患有光敏癥或?qū)饷魟┻^敏者；免疫系統(tǒng)疾病患者。每名患者治療前均簽訂光動力治療知情同意書。

2 治療方法 1)溫敏凝膠注入組：用1 mL 無菌注射器抽取新鮮配制好的20% 5-ALA(118 mg/瓶，上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司)液態(tài)凝膠，由尿道外口緩慢注入(去針頭)尿道合適深度，尿道外口處用無菌脫脂棉球加保鮮膜封包，保持陰莖直立2 h(龜頭貼于腹部)，之后陰莖自然向下保持1 h。藥液停留在尿道3 h 后，排尿，從尿道最深疣體處向內(nèi)延伸1 cm 開始逐段向外后退照光(波長635 nm 的半導(dǎo)體激光儀)，每次2 cm，直至尿道口照射完畢。照射時間和照射功率根據(jù)設(shè)備和患者的耐受靈活調(diào)整，每個照射部位的能量密度保持在100～ 120 J/cm2。2)溫敏凝膠棉拭子濕敷組：取合適長度的棉拭子以20% 5-ALA 液態(tài)凝膠浸濕，填入尿道患處并向內(nèi)外各延伸1 cm，剩余藥液分次滴加入尿道棉拭子上，封包3 h。光動力治療方法同溫敏凝膠注入組。

3 療效判定 分別于3 次和5 次治療后評判療效。1) 完全清除率：皮損消退，醋酸白試驗(yàn)陰性，恢復(fù)正常黏膜為完全清除；完全清除率=(完全清除例數(shù)/病例總數(shù)) × 100%。2) 復(fù)發(fā)率：復(fù)發(fā)率=(復(fù)發(fā)例數(shù)/完全清除患者例數(shù)) × 100%[3]。完全清除的患者于光動力治療結(jié)束后10 d、1 個月、3 個月復(fù)診，觀察有無新發(fā)疣體，計算臨床完全清除率和復(fù)發(fā)率。3) 不良反應(yīng)：每次治療記錄患者的不良反應(yīng)，并采用視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)對兩組患者給藥前和給藥后1 h 疼痛程度進(jìn)行評價，VAS 評分為0～ 10 分，分?jǐn)?shù)越高說明疼痛程度越重[7]。

4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS17.0 進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布以表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合者以中位數(shù)(范圍)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用相關(guān)樣本秩和檢驗(yàn)。計數(shù)資料以例數(shù)(百分比) 表示，組間比較采用Fisher's 精確概率檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組一般資料比較 溫敏凝膠注入組22 例，年齡19～ 42(29.3±6.3)歲，病程1 周～ 12 個月，平均(2.7±3.4)個月，疣體數(shù)量1～ 10(2.8 ±1.8)個，疣體大小2～ 10(5.1±2.0) mm，距離尿道外口0.5～ 5(1.7±1.1) cm。溫敏凝膠棉拭子濕敷組22 例，年齡19～ 44(30.1±7.3)歲，病程2 周～11 個月，平均(2.5±2.9)個月，疣體數(shù)量1～ 9(3.1±1.7)個，疣體大小2～ 9(5.0±1.8) mm，距離尿道外口0.5～ 4(1.9±0.9) cm。兩組患者年齡、病程、疣體數(shù)量、疣體大小和至尿道外口距離的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組尖銳濕疣患者基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline data between the two groups

2 療效評估 44 例尿道內(nèi)尖銳濕疣患者均完成3～ 5 次治療，溫敏凝膠注入組和溫敏凝膠棉拭子濕敷組分別有1 例和2 例疣體未完全清除。3 次治療后疣體完全清除患者分別為19 例和16 例，完全清除率分別為86.3%(19/22)和72.7%(16/22)；5 次治療后疣體累計完全清除患者分別為21 例和20例，累計完全清除率分別為95.5%(21/22)和90.9%(20/22)；3 個月內(nèi)兩組各有2 例分別于4 周、8 周和3 周、10 周復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率分別為9.5%(2/21)和10%(2/20)。兩組3 次、5 次光動力治療后療效和復(fù)發(fā)率均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。復(fù)發(fā)發(fā)生于治療后的3～ 10 周，復(fù)發(fā)的病例繼續(xù)光動力治療3～ 6 次，復(fù)查3 個月無復(fù)發(fā)。

表2 兩組尖銳濕疣患者療效比較(n,%)Tab.2 Comparison of treatment outcomes between the two groups (n,%)

3 不良反應(yīng) 尿道內(nèi)尖銳濕疣患者在敷藥期間有輕微刺痛感，一般1 h 內(nèi)可耐受或恢復(fù)正常。因此，疼痛程度評分時間為用藥前和用藥后1 h。44 例尿道內(nèi)尖銳濕疣患者分別于用藥前后進(jìn)行VAS 評分，溫敏凝膠注入組和溫敏凝膠棉拭子濕敷組用藥前的VAS 評分分別為0.18±0.39 和0.23±0.43(P＞0.05)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；兩組敷藥后1 h 的VAS 評分為2.73±0.98 和3.4±1.1，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。紅光照射時有輕度或中度針刺痛或熱痛。一般24 h 可緩解，偶有患者持續(xù)3 d，術(shù)后囑咐患者多飲水，多排尿，無需特殊處理，可自行緩解。無其他不良反應(yīng)。

表3 兩組尖銳濕疣患者用藥前后VAS 評分比較Tab.3 Comparison of VAS scores between the two groups before and after treatment

討 論

尖銳濕疣是由HPV 引起的以皮膚黏膜疣狀增生性病變?yōu)橹鞯男詡鞑バ约膊?，臨床上尚無有效根治HPV 的藥物。尖銳濕疣潛伏期較長，因而具有治療周期長、易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)，往往給患者帶來極大的心理壓力，影響身心健康[8]。有研究表明，男性生殖道惡性腫瘤與HPV 感染密切相關(guān)[9]。因此男性尿道HPV 感染和尖銳濕疣的治療更為重要。普通的物理治療如激光治療、冷凍治療等，雖然對尿道口尖銳濕疣治愈率較高[10-12]，但對于尿道內(nèi)病變治療深度有限，大多物理治療對局部組織破壞性強(qiáng)，容易引起尿道狹窄、瘢痕增生等各種尿道損傷[13]。外用藥物治療深度有限，并且會增加HPV 向尿道深處感染的風(fēng)險[14-15]。5-ALA光動力治療是近些年發(fā)展較快的一種藥械聯(lián)合治療增生性病變組織的新技術(shù)，可以選擇性地破壞病變組織，有效去除疣體組織并一定程度上清除HPV 潛伏感染[11,16]。同時避免潰瘍、瘢痕等不良后果發(fā)生。該療法還可誘發(fā)機(jī)體抗病毒免疫效應(yīng)，促使機(jī)體對尖銳濕疣的抵抗力增加，進(jìn)而預(yù)防復(fù)發(fā)[17]。研究顯示，光動力治療妊娠期外陰尖銳濕疣以及肛管、尿道內(nèi)尖銳濕疣均安全且有效[3-4,18]。但尿道內(nèi)尖銳濕疣光動力治療的給藥方式各有不同，存在一定爭議。目前比較常用的是無菌棉拭子濕敷皮損的方式，需要棉拭子放入尿道一定深度，保持3 h，給患者帶來一定疼痛等不適感。

本研究采用的以溫敏凝膠為基質(zhì)注入尿道的光動力治療尖銳濕疣的方法，22 例患者經(jīng)過3 次治療，注入組疣體完全清除率比棉拭子濕敷組高13.6%，5 次治療后，注入組累計完全清除率為95.5%(21/22)，復(fù)發(fā)率為9.5%(2/21)，與棉拭子濕敷給藥方式的累計完全清除率90.9%(20/22) 和復(fù)發(fā)率10%(2/20)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩種給藥方式的療效和復(fù)發(fā)率，與巴偉等[2]、李子海等[3]報道的疣體清除率和復(fù)發(fā)率相近，療效明確。本研究臨床病例數(shù)量有限，且隨訪時間較短，還需要我們后續(xù)通過大樣本繼續(xù)觀察。兩組用藥后1 h 的VAS 評分分別為2.73±0.98 和3.4±1.1(P＜0.05)，即注入組疼痛等不適感弱于棉式子濕敷組。所以，以溫敏凝膠為基質(zhì)注入尿道的給藥方式治療尿道內(nèi)尖銳濕疣，較之使用無菌脫脂棉拭子濕敷操作簡單，患者體感更舒適，藥物流動性好，可通過改變體位增加疣體全方位對藥物的吸收利用，避免藥物浪費(fèi)，經(jīng)濟(jì)且治療效果明確。雖然溫敏凝膠注射尿道的方法屬于逆尿道方向注入給藥，有可能引起HPV 病毒倒行感染的風(fēng)險，但本研究中用藥量較少，無多余藥物可向內(nèi)流動，所有病例均未見膀胱和尿道深處感染尖銳濕疣。注入組和棉拭子濕敷組共有3 例未清除患者，為藥物及其他多種治療后反復(fù)復(fù)發(fā)、病程7 個月～ 1 年的患者，經(jīng)尿道鏡檢查可見尿道內(nèi)1～ 5 cm 處地毯式/線條狀/散在多點(diǎn)式疣體分布，1 例位于尿道狹窄后的夾角隱蔽處，2 例位于距尿道外口2 cm處，均有2～ 3 mm 疣體根部未脫落完全。考慮為照光不充分或給藥不到位導(dǎo)致。3 例未清除病例后行外科物理治療，不列入復(fù)發(fā)率統(tǒng)計，未隨訪。

陰莖尖銳濕疣患者，光動力治療時應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：1)全面排查每一個好發(fā)部位，尤其是隱蔽的尿道處，及時發(fā)現(xiàn)，有利于縮短患者病程；2)尿道尖銳濕疣患者行光動力治療時，盡量向皮損內(nèi)外各增加1～ 2 cm 治療范圍；3)對于反復(fù)復(fù)發(fā)的尿道口尖銳濕疣患者，建議行尿道膀胱鏡檢查尿道深處有無疣體——若無，則可增加光動力治療療程或聯(lián)合其他方法至治愈[5,19-20]；若有，可首選光動力治療3 次，以溫敏凝膠為基質(zhì)注入尿道的方式給藥，去除疣體。局部殘留的疣體，可以聯(lián)合經(jīng)尿道輸尿管鈥激光精準(zhǔn)清除[4]。鈥激光為有創(chuàng)治療，需要留置導(dǎo)尿管，必要時聯(lián)合使用，不推薦首選。適當(dāng)增加光動力治療次數(shù)可降低復(fù)發(fā)率。治療過程中，疼痛是最明顯的癥狀之一，所以照光過程宜采用低能量、長時間的方案，減少患者疼痛，避免尿道水腫嚴(yán)重影響排尿。術(shù)后囑咐患者多飲水、多排尿，有利于脫落疣體順利排出，避免尿路感染。對于免疫力較差、病程較長的患者，可以聯(lián)合局部或系統(tǒng)提高機(jī)體免疫治療，縮短病程[5,19-20]。

綜上所述，以溫敏凝膠為基質(zhì)注入尿道給藥方式的光動力治療，對于男性尿道內(nèi)尤其是尿道深處的尖銳濕疣患者，安全性高，體驗(yàn)舒適，經(jīng)濟(jì)有效，值得臨床推廣。