賴盛偉，李晨，王冰，萬(wàn)政，黃思思，田文

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 普通外科醫(yī)學(xué)部 甲狀腺(疝)外科，北京 100853

近年來(lái)全球甲狀腺癌的發(fā)病率持續(xù)上升[1-4]。2020 年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，甲狀腺癌已成為全球發(fā)病率排名第7 的癌癥，目前是全世界最普遍的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤[5-6]。甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC) 占甲狀腺癌的85%～ 90%，雖發(fā)展緩慢、5 年生存率較高，術(shù)后復(fù)發(fā)率卻高達(dá)30%，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[7-8]。2015 年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)(American Thyroid Association，ATA)發(fā)布的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層管理系統(tǒng)根據(jù)術(shù)后病理情況將患者分為低危、中危、高危三個(gè)層次，建議術(shù)后對(duì)中高危PTC 患者行131I 治療以清除殘存甲狀腺、輔助治療潛在的微小殘留癌灶甚至清除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的癌灶，降低PTC 患者的復(fù)發(fā)率和腫瘤相關(guān)死亡率，改善臨床預(yù)后[9]。既往關(guān)于131I 治療后的PTC 患者預(yù)后相關(guān)研究較多，但多數(shù)研究以短期療效(＜2 年)為結(jié)局指標(biāo)，關(guān)于中高危亞組PTC 患者高劑量131I 輔助治療中長(zhǎng)期預(yù)后的相關(guān)研究較少[10]?；诖?，本研究通過(guò)對(duì)手術(shù)后行131I 治療的中高危PTC 患者臨床數(shù)據(jù)和隨訪資料進(jìn)行分析，探討影響PTC 復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，以供臨床治療參考。

資料與方法

1 資料 選取2015 年1 月-2016 年12 月在解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心初次手術(shù)治療并于術(shù)后行131I 治療的中高危PTC 患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)初次接受甲狀腺手術(shù)治療，且經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為PTC；2)術(shù)后行150 mCi 的131I 治療；3)年齡≥14 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：1) 合并肺、骨等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；2)低危患者；3) 合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎疾?。?)相關(guān)臨床病理數(shù)據(jù)、131I 治療數(shù)據(jù)不完整；5)失訪患者。

2 方法 采用電話、短信和門(mén)診等多種隨訪方式。患者每3 個(gè)月復(fù)查甲狀腺功能七項(xiàng)、甲狀腺球蛋白、甲狀腺球蛋白抗體和甲狀腺超聲。1 年以上患者病情相對(duì)穩(wěn)定者可每6 個(gè)月復(fù)查1 次，通過(guò)隨訪獲取患者復(fù)發(fā)情況及無(wú)病生存時(shí)間(diseasefree survival time，DFS)。隨訪起點(diǎn)為患者手術(shù)治療時(shí)間，隨訪終點(diǎn)為疾病復(fù)發(fā)時(shí)間或末次隨訪時(shí)間(2021 年12 月31 日)。復(fù)發(fā)定義：初始治療后間隔3 個(gè)月以上穿刺病理或二次手術(shù)常規(guī)病理報(bào)告提示出現(xiàn)局部(甲狀腺床或頸部淋巴結(jié)區(qū)域)PTC 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。數(shù)據(jù)包括性別、年齡、腫瘤最大徑、單/多發(fā)病灶、是否腺外侵犯、是否中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(central lymph node metastasis，CLNM)、是否頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(lateral lymph node metastasis，LLNM)、臨床分期、是否合并橋本甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis，HT)、手術(shù)與首次131I 治療時(shí)間間隔(time interval，TI)、131I 治療次數(shù)。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 通過(guò)SPSS23.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料基本符合正態(tài)分布，采用表示。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)(百分比)表示，層組之間的比較為χ2檢驗(yàn)。采用單因素和多因素Cox 回歸分析影響術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，將單因素Cox 分析中有意義的變量納入多因素Cox 回歸模型分析，采用Kaplan-Meier 法計(jì)算DFS 并繪制無(wú)病生存曲線，并行l(wèi)og-rank 檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 一般情況 本研究共納入305 例中高危PTC患者，年齡15～ 81(41.7±11.9)歲，腫瘤最大徑0.2～7.0(1.6±1.0) cm，中危223 例(73.1%)，高危82 例(26.9%)，I～ Ⅱ期292 例(95.7%)，Ⅲ～ Ⅳ期13 例(4.3%)。末次隨訪時(shí)間2021 年12 月31 日，隨訪時(shí)間跨度3～ 85 個(gè)月，中位隨訪時(shí)間70 個(gè)月，隨訪期間44 例(14.4%)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，5 年DFS 85.6%。按隨訪結(jié)果/患者是否復(fù)發(fā)，將305 例中高危PTC 患者分為無(wú)病生存/未復(fù)發(fā)組(261 例)和復(fù)發(fā)組(44 例)。再分別按各臨床特征進(jìn)行了兩組分布/占比的比較，結(jié)果顯示兩組年齡、腫瘤最大直徑、多灶癌、腺外侵犯、淋巴轉(zhuǎn)移(中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)和頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)、腫瘤TNM 分期方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

2 影響中高危PTC 復(fù)發(fā)的單因素和多因素Cox 回歸分析 回歸設(shè)計(jì)：建立Cox 風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型，以本研究資料為樣本，以中高危PTC 復(fù)發(fā)情況為應(yīng)變量，賦值1=復(fù)發(fā)，0=未復(fù)發(fā)，t=隨訪所得的生存期。參考前述表1 比較結(jié)果和臨床醫(yī)師的關(guān)注點(diǎn)，選擇了年齡≥55 歲、腫瘤最大徑＞2 cm、多灶癌、腺外侵犯等多個(gè)臨床指標(biāo)/因素作為自變量(賦值設(shè)計(jì)參見(jiàn)表2，Ref 為參比，賦值=0，其他層級(jí)順序賦值為1、2…)。多因素回歸過(guò)程采用逐步后退法，α進(jìn)入=0.05，α退出=0.10。結(jié)果見(jiàn)表2。

表1 305 例中高危PTC 患者一般資料及臨床特征(n,%)Tab.1 General data and clinical characteristics of the 305 middle-high risk PTC patients (n,%)

表2 影響中高危PTC 復(fù)發(fā)的單因素及多因素Cox 回歸分析Tab.2 Univariate and multivariate Cox analysis of influence on recurrence of middle and high risk PTC

單因素Cox 回歸：經(jīng)分析知，年齡≥55 歲、腫瘤最大徑＞2 cm、多灶癌、腺外侵犯、CLNM、LLNM、臨床分期Ⅲ～ Ⅳ期與中高危PTC 復(fù)發(fā)存在關(guān)聯(lián)(P＜0.05)；而性別、是否合并HT、TI、131I 治療次數(shù)與復(fù)發(fā)的無(wú)關(guān)聯(lián)(P＞0.05)。

多因素Cox 回歸：將單因素分析中有意義的因素納入多因素Cox 回歸分析，結(jié)果顯示：年齡≥55 歲(HR=2.774，P=0.003)、多灶癌(HR=2.464，P=0.006)、腺外侵犯(HR=3.455，P=0.002)、LLNM(HR=13.446，P＜0.001) 是影響中高危PTC 復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 無(wú)病生存曲線分析 由上述多因素Cox 回歸分析結(jié)果知，中高危PTC 復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素有4 個(gè)，分別繪制各因素的DFS 生存曲線(Kaplan Meier 生存曲線)，見(jiàn)圖1。由生存曲線并經(jīng)log-rank檢驗(yàn)，年齡≥55 歲患者5 年中位無(wú)病生存率72.1%，多灶癌患者5 年中位無(wú)病生存率81.4%，伴腺外侵犯患者中位5 年無(wú)病生存率82.7%，伴L(zhǎng)LNM 患者中位5 年無(wú)病生存率68.9%，均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

圖1 Kaplan-Meier 生存分析曲線圖Fig.1 Kaplan-Meier survival analysis curves

討 論

目前國(guó)外和部分國(guó)內(nèi)醫(yī)生對(duì)PTC 的診治持相對(duì)保守態(tài)度，認(rèn)為PTC 發(fā)展緩慢，預(yù)后較好，建議延遲對(duì)超聲檢查發(fā)現(xiàn)的直徑＜1 cm 可疑病灶進(jìn)行細(xì)針穿刺活檢(fine-needle aspiration biopsy，F(xiàn)NAB)，無(wú)需對(duì)其進(jìn)行早期積極干預(yù)[11-12]。這種觀點(diǎn)可能導(dǎo)致患者忽視疾病嚴(yán)重性，并延遲診治，導(dǎo)致較差的預(yù)后。2022 年最新發(fā)布的美國(guó)甲狀腺癌發(fā)病率和死亡率報(bào)告顯示，甲狀腺癌總體死亡率在逐年增加，尤其是病灶＞2 cm PTC 和出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的甲狀腺癌[13]。2022 年中國(guó)最新的癌癥流行病學(xué)報(bào)告也表明甲狀腺癌死亡率呈上升趨勢(shì)。因此，重視PTC 的早期規(guī)范化診治尤為重要。為研究中高危PTC 患者復(fù)發(fā)的影響因素，本研究對(duì)305 例經(jīng)131I 輔助治療的中高危PTC 患者臨床資料進(jìn)行了單因素和多因素Cox 分析，結(jié)果顯示年齡≥55 歲、多灶癌、腺外侵犯、LLNM 是PTC 復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

近年來(lái)年齡被認(rèn)為是影響甲狀腺癌死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14-15]。本研究也發(fā)現(xiàn)，年齡≥55 歲的PTC 患者復(fù)發(fā)率較年輕患者明顯升高，這可能與老年患者抗腫瘤免疫逃逸功能的減退有關(guān)。關(guān)于多灶癌的發(fā)生目前主要有兩種觀點(diǎn)：1)多克隆起源，即同一腺體內(nèi)的結(jié)節(jié)同時(shí)或先后發(fā)生惡變；2)腺內(nèi)轉(zhuǎn)移，即由于甲狀腺內(nèi)豐富的血供和淋巴結(jié)管網(wǎng)導(dǎo)致同一起源腫瘤在腺體內(nèi)的轉(zhuǎn)移[16]。多項(xiàng)研究表明，多灶癌患者預(yù)后更差[17-19]。這與我們的研究結(jié)果一致。因此，多發(fā)結(jié)節(jié)患者應(yīng)提高重視程度，增加隨訪頻率，積極對(duì)可疑惡變結(jié)節(jié)進(jìn)行FNAB。由于甲狀腺本身厚度僅1.0～ 1.5 cm[20]，腫瘤原發(fā)灶直徑較大或位置貼近被膜者較易侵犯被膜。既往研究表明腺外侵犯是造成患者預(yù)后較差的重要危險(xiǎn)因素[21-22]。本研究也發(fā)現(xiàn)伴腺外侵犯者5 年無(wú)病生存率明顯低于未侵犯被膜者。針對(duì)直徑較大或位置貼近被膜者，術(shù)中應(yīng)仔細(xì)解剖以判斷腫瘤是否浸出被膜，盡可能做到R0 根治。PTC 患者早期常易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，最常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位為中央?yún)^(qū)，但約有30%的患者出現(xiàn)LLNM[23]。且多項(xiàng)研究表明LLNM 是PTC 復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素[24-25]。本研究也發(fā)現(xiàn)伴L(zhǎng)LNM 者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較不伴L(zhǎng)LNM 者明顯增加(HR=13.446)。因此，必須重視頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)的規(guī)范化清掃，區(qū)域包含Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴb 區(qū)[5,26]。通過(guò)切除肉眼可見(jiàn)及潛在轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，切斷傳播途徑，降低復(fù)發(fā)率，改善患者預(yù)后。

不同中心對(duì)于131I 治療劑量的選擇不同，Kim 等[27]研究認(rèn)為，采用100 mCi 和150 mCi 的131I 治療分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)，兩組患者DFS 并無(wú)明顯差異。而Sabra 等[28]認(rèn)為劑量150～ 260 mCi 的131I 治療能有效改善伴有LLNM 老年患者的預(yù)后，降低復(fù)發(fā)率。Jeong 等[29]的多中心研究也表明高劑量131I 治療能有效降低中危DTC 的復(fù)發(fā)率。由于本研究納入的患者均采用高劑量(150 mCi)131I 治療，未能就此進(jìn)行比較，關(guān)于劑量是否對(duì)預(yù)后產(chǎn)生影響仍有待商榷。TI 是否對(duì)PTC 的預(yù)后產(chǎn)生影響一直是個(gè)備受爭(zhēng)議的問(wèn)題。有研究表明延遲性131I 治療(＞3 個(gè)月) 會(huì)導(dǎo)致PTC 患者的生化性療效不佳和結(jié)構(gòu)性療效不佳率升高[30-31]。另一項(xiàng)納入1 224例DTC 患者的大型回顧性研究顯示，延遲131I 治療至術(shù)后3～ 6 個(gè)月并不影響DTC 患者的預(yù)后[32]。本研究將PTC 患者分為早期治療組(≤3 個(gè)月)和延期治療組(＞3 個(gè)月)，結(jié)果顯示兩組患者5 年生存率并無(wú)明顯差異，表明TI 并非影響預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素。另外，本研究發(fā)現(xiàn)盡管多次131I 治療與單次131I 治療對(duì)預(yù)后的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但這并不能表明多次131I 治療無(wú)益于患者的預(yù)后。本研究中共16 例患者進(jìn)行多次131I 治療，11 例患者預(yù)后較好，表明多次131I 治療一定程度上改善了患者的預(yù)后，而僅有5 例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，這可能與PTC 細(xì)胞失去攝碘能力有關(guān)。

本研究尚存在一些不足。首先，本研究為單中心回顧性分析，樣本量較小，可能存在一定的樣本偏倚，結(jié)論存在一定局限性，有待進(jìn)一步多中心大樣本的研究提供更好的循證依據(jù)。其次，患者隨訪時(shí)間尚且不足，無(wú)法預(yù)測(cè)患者較遠(yuǎn)期的生存情況。最后，限于樣本數(shù)據(jù)問(wèn)題，本研究未對(duì)131I 治療劑量問(wèn)題進(jìn)行研究探討，因此尚需進(jìn)一步的研究為臨床實(shí)踐提供循證依據(jù)。

綜上所述，PTC 患者應(yīng)給予早期規(guī)范化治療，從根源上降低復(fù)發(fā)率，改善患者預(yù)后。多灶癌、腺外侵犯、LLNM 等病理特征與中高危PTC 復(fù)發(fā)密切相關(guān)，伴有以上病理特征者術(shù)后應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注，一旦發(fā)現(xiàn)病情進(jìn)展應(yīng)及時(shí)采取相應(yīng)治療措施。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。