呂加敏 徐力 易善玲 吳寒冰 艾玲 余一美

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus,SLE）是一種由自身免疫介導(dǎo)，以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織病[1]。目前SLE全球患病率為（0～241）/10萬[2]，其中超過90%的病例發(fā)生在育齡期女性，而女性妊娠后急劇增加的性激素被認(rèn)為是SLE疾病活動(dòng)度升高的高危因素[3]，也使得一部分SLE患者在妊娠期從隱匿性轉(zhuǎn)向顯性而得到明確診斷。目前已知SLE與不良母胎結(jié)局相關(guān)，包括子癇前期、早產(chǎn)、妊娠丟失、胎兒宮內(nèi)生長受限等[3-5]，但研究對(duì)象大多是孕前已明確診斷的SLE患者，對(duì)妊娠后新發(fā)SLE患者研究少見。基于此，本研究回顧分析妊娠后新發(fā)SLE患者的臨床特點(diǎn)及其對(duì)母兒結(jié)局的影響，以期為高危妊娠的產(chǎn)前咨詢和臨床決策提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2011年1月至2021年12月嘉興市婦幼保健院收治的單胎妊娠合并SLE患者88例。納入標(biāo)準(zhǔn)：明確診斷的妊娠合并SLE患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2019年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟和美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并參考《2020中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》[7]。按照SLE診斷時(shí)間分為妊娠新發(fā)組16例和孕前診斷組72例。妊娠新發(fā)組為既往無SLE的臨床表現(xiàn)，在妊娠期或產(chǎn)褥期首次確診SLE。兩組患者年齡、分娩時(shí)BMI、孕產(chǎn)次、既往不良孕產(chǎn)史（包括死胎、死產(chǎn)、新生兒死亡、治療性引產(chǎn)和自然流產(chǎn)等）比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[批件號(hào)：2018（倫）-75]。

表1 兩組患者年齡、分娩時(shí)BMI、孕產(chǎn)次、既往不良孕產(chǎn)史比較

1.2 方法 收集并記錄兩組患者臨床表現(xiàn)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡病情活動(dòng)指數(shù)（systemic lupus erythematosus disease activity index,SLEPDAI）、妊娠并發(fā)癥、母兒結(jié)局、妊娠期用藥情況。臨床表現(xiàn)包括病程、臨床癥狀、免疫學(xué)指標(biāo)等。SLEPDAI評(píng)估取孕期活動(dòng)指數(shù)最高值統(tǒng)計(jì)。妊娠并發(fā)癥包括子癇前期或子癇、狼瘡性腎炎、早產(chǎn)、胎盤早剝、胎膜早破、血小板減少癥、胎兒生長受限、羊水過少、胎兒窘迫、產(chǎn)后出血等。母兒結(jié)局包括分娩孕周、分娩方式（自然臨產(chǎn)、計(jì)劃性陰道分娩、剖宮產(chǎn)）和新生兒結(jié)局[出生體重、入住新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（neonatal intensive care unit,NICU）]。妊娠期用藥包括糖皮質(zhì)激素（以孕期最大劑量統(tǒng)計(jì)）、羥氯喹及免疫抑制劑、抗凝藥。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床癥狀、SLEPDAI比較 孕前診斷組患者病程3～8年，平均6年。妊娠新發(fā)組患者中孕期確診15例，分別為孕早期5例（31.25%）、孕中期5例（31.25%）、孕晚期4例（25.0%），其余1例產(chǎn)后3 d確診。妊娠新發(fā)組患者首發(fā)臨床表現(xiàn)為蛋白尿6例（37.5%）、血小板減少癥3例（18.75%）、皮疹2例（12.5%）、貧血2例（12.5%）、關(guān)節(jié)炎1例（6.25%）、發(fā)熱1例（6.25%）；主要免疫學(xué)指標(biāo)為抗核抗體陽性16例（100.0%），抗dsDNA抗體13例（81.25%），抗Sm抗體10例（62.5%），抗干燥綜合征A（sjogren syndrome A,SSA）抗體9例（56.25%），抗U1小核糖核蛋白（nuclear ribonuclear protein,nRNP）抗體8例（50.0%），抗干燥綜合征B（sjogren syndrome B,SSB）抗體4例（25.00%）；合并抗磷脂抗體綜合征1例（6.25%）和低補(bǔ)體血癥3例（18.75%）。妊娠新發(fā)組患者處于活動(dòng)期9例（56.25%），中重度活動(dòng)2例（12.50%）；孕前診斷組23例（31.94%），中重度活動(dòng)1例（1.39%）。妊娠新發(fā)組SLEPDAI高于孕前診斷組[5.5（3，7.75）比4（2，5）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 兩組患者妊娠并發(fā)癥和妊娠結(jié)局比較 孕前診斷組患者孕中期難免流產(chǎn)1例，治療性引產(chǎn)2例，其中1例系因孕31周，胎兒先天性心臟病引產(chǎn)。妊娠新發(fā)組孕中期治療性引產(chǎn)1例。除外以上胎兒丟失病例，孕期新發(fā)組（15例）和孕前診斷組（69例）患者妊娠并發(fā)癥和妊娠結(jié)局進(jìn)行比較，結(jié)果顯示妊娠新發(fā)組子癇前期發(fā)生率、早產(chǎn)發(fā)生率均高于孕前診斷組（P＜0.05）。兩組患者分娩孕周、狼瘡性腎炎、胎盤早剝、胎膜早破、血小板減少癥、胎兒生長受限、羊水過少、胎兒窘迫、產(chǎn)后出血發(fā)生率、剖宮產(chǎn)分娩占比比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者妊娠并發(fā)癥和妊娠結(jié)局比較

2.3 兩組患者新生兒結(jié)局比較 妊娠新發(fā)組患者新生兒出生體重低于孕前診斷組（P＜0.05），未足月低出生體重兒、入住NICU發(fā)生率均高于孕前診斷組（均P＜0.05）。兩組患兒足月低體重兒占比比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。妊娠新發(fā)組1例新生兒出現(xiàn)血小板減少，表現(xiàn)為顱內(nèi)出血；孕前診斷組1例新生兒發(fā)生SLE，表現(xiàn)為皮疹。見表3。

表3 兩組患者新生兒結(jié)局比較

2.4 兩組患者妊娠期用藥情況比較 妊娠新發(fā)組患者妊娠期全部使用糖皮質(zhì)激素，使用免疫抑制劑3例，分別為環(huán)孢素1例和他克莫司2例。孕前診斷組患者未使用糖皮質(zhì)激素4例，糖皮質(zhì)激素使用劑量＜15 mg/d 42例，使用免疫抑制劑8例，分別為環(huán)孢素4例、他克莫司2例和硫唑嘌呤2例。妊娠新發(fā)組患者使用羥氯喹占比高于孕前診斷組（P＜0.05），而兩組患者使用＞15 mg/d的糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗凝藥（阿司匹林或低分子肝素）占比比較差異均無統(tǒng)計(jì)意義（均P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者妊娠期用藥情況比較[例（%）]

3 討論

臨床上妊娠后新發(fā)SLE的患者并不罕見，妊娠誘導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)和激素變化對(duì)SLE的影響機(jī)制目前并未完全清楚。有觀點(diǎn)認(rèn)為妊娠期間性激素水平的變化導(dǎo)致Th2細(xì)胞因子占優(yōu)勢，Th2細(xì)胞因子分泌IL-4、IL-6和IL-10，介導(dǎo)B細(xì)胞活化和抗體產(chǎn)生[3]。因此，多數(shù)研究支持SLE這類體液免疫反應(yīng)（Th2型）主導(dǎo)的自身免疫性疾病更容易在妊娠期出現(xiàn)病情活動(dòng)或惡化[8-9]。多項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)SLE的活動(dòng)度在妊娠期增加2～3倍[10-11]，本研究結(jié)果也支持新發(fā)SLE孕婦SLEPDAI評(píng)分更高。本研究發(fā)現(xiàn)孕期診斷SLE的首發(fā)臨床表現(xiàn)主要為蛋白尿和血小板減少，而皮膚黏膜或關(guān)節(jié)累及較少，與詹鐘平等[12]長達(dá)15年的回顧性研究報(bào)道一致，而這些臨床表現(xiàn)與妊娠期正常生理變化、妊娠特有并發(fā)癥（例如子癇前期）等相似，可能導(dǎo)致誤診或延遲診斷，從而錯(cuò)過最佳治療時(shí)期，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。有研究顯示妊娠期高血壓疾病組隨后SLE的發(fā)生率明顯高于非妊娠期高血壓疾病組，多因素Cox回歸分析表明，妊娠期高血壓疾病可能是繼發(fā)SLE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，認(rèn)為妊娠期出現(xiàn)高血壓誘發(fā)異常免疫反應(yīng)，如自身抗體、炎性細(xì)胞因子和補(bǔ)體缺乏，可在產(chǎn)后多年持續(xù)存在于母體循環(huán)中，并可能與日后SLE的發(fā)病有關(guān)[13]。因此，臨床上要注意鑒別診斷，積極采取措施控制SLE疾病進(jìn)展。

一項(xiàng)基于2017年至2019年間關(guān)于SLE母兒不良結(jié)局的文獻(xiàn)薈萃分析顯示，子癇前期/子癇在SLE孕婦中明顯增高，胎兒生長受限[14]。Ku等[15]研究發(fā)現(xiàn)妊娠期新發(fā)SLE患者的胎兒損失率明顯更高（73.7%比15.6%），妊娠期活動(dòng)性SLE患者＜34周早產(chǎn)發(fā)生率是非活動(dòng)性SLE患者的5倍。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)SLE產(chǎn)婦的胎盤病理出現(xiàn)血管纖維素樣壞死和梗死率達(dá)62%[16]。故推測自身抗體、免疫復(fù)合物、自身反應(yīng)性T細(xì)胞和炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，先于組織損傷和臨床表現(xiàn)，妊娠后使免疫性炎癥反應(yīng)不斷放大，血管內(nèi)皮修復(fù)能力受損繼而內(nèi)皮細(xì)胞功能不全引起子癇前期，而血管炎造成胎盤血供不良，免疫復(fù)合物的攻擊還導(dǎo)致胎盤發(fā)育不良，胎兒生長發(fā)育受限甚至死胎。本研究顯示，孕期新發(fā)SLE孕婦中子癇前期/子癇和早產(chǎn)的發(fā)生率比孕前已有SLE孕婦高，而兩者胎兒生長受限發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與研究樣本較少有關(guān)，新生兒出生體重和未足月低體重兒發(fā)生率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)基于人群的對(duì)SLE和產(chǎn)后5年內(nèi)出現(xiàn)的SLE的妊娠結(jié)局的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)后2年內(nèi)發(fā)生SLE的患者產(chǎn)后2～5年內(nèi)SLE發(fā)生率為13%，而一般人群僅為5%[17]。推測先于臨床癥狀出現(xiàn)的潛在的免疫學(xué)改變是導(dǎo)致妊娠并發(fā)癥的原因，所以任何血液系統(tǒng)和腎臟系統(tǒng)有關(guān)的新癥狀都應(yīng)該完善自身抗體等相關(guān)檢查明確有無SLE可能。本研究在妊娠新發(fā)組中出現(xiàn)1例產(chǎn)后左下肢深靜脈血栓，而孕前診斷組未出現(xiàn)靜脈血栓形成。一項(xiàng)基于4 363例SLE患者的大規(guī)模隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)靜脈血栓和深靜脈血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)在SLE診斷的第1年明顯增高，提醒臨床醫(yī)生一定要重視新發(fā)SLE繼發(fā)血栓事件的預(yù)防和診斷[18]。

妊娠合并SLE患者進(jìn)行積極的免疫治療有利于控制疾病和減少不良妊娠結(jié)局。本研究中95.45%患者終止妊娠前進(jìn)行藥物治療，低劑量的糖皮質(zhì)激素和羥氯喹是最常選擇的標(biāo)準(zhǔn)用藥方案。羥氯喹治療SLE已有30多年歷史，很多前瞻性研究已證實(shí)孕期使用羥氯喹對(duì)胎兒是安全的[19-21]，其可能降低子癇前期和心臟性新生兒狼瘡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[21]，且可以盡可能減少糖皮質(zhì)激素的用量。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)妊娠期使用羥氯喹者早產(chǎn)率和胎兒生長受限率均低于對(duì)照組[20]。推測羥氯喹有利于減少胎盤內(nèi)血栓的形成。歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟推薦對(duì)抗磷脂抗體（antiphospholipid antibody,aPL）譜陽性者或子癇前期高風(fēng)險(xiǎn)SLE孕婦可考慮予小劑量阿司匹林和肝素治療，且最好早于16周之前[22]。一項(xiàng)2021年發(fā)表的研究認(rèn)為肝素治療是妊娠新發(fā)SLE患者不良妊娠結(jié)局的保護(hù)因素[23]。

綜上所述，妊娠新發(fā)SLE患者可能有更高的子癇前期、早產(chǎn)、未足月低體重兒、入住NICU風(fēng)險(xiǎn)。妊娠特殊的免疫和生理狀態(tài)本身會(huì)掩蓋SLE的典型表現(xiàn)，增加產(chǎn)科醫(yī)生臨床識(shí)別的難度，故要甄別臨床癥狀和體征，及時(shí)采取合適的自身免疫檢測方法有益于早期明確診斷，從而規(guī)范產(chǎn)檢和有效干預(yù)以改善妊娠結(jié)局。