楊詩(shī)冬，劉強(qiáng)

（錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 錦州 121000）

腦梗死具有較高的發(fā)生率、致殘率和死亡率，嚴(yán)重影響個(gè)人及家庭生活質(zhì)量及心理健康［1］。腦梗死的發(fā)病機(jī)制涉及多種原因，其中最常見(jiàn)的病因?yàn)榇髣?dòng)脈粥樣硬化，而炎癥和脂質(zhì)異常是動(dòng)脈粥樣硬化最主要的病理機(jī)制。近年來(lái)，大量的研究證實(shí)，中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞是炎癥-凝血相互作用的主要細(xì)胞介質(zhì)［2-3］，并貫穿動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展過(guò)程的始終。

中性粒細(xì)胞可以誘導(dǎo)血小板與白細(xì)胞的黏附，激活血小板-內(nèi)皮細(xì)胞相互作用［4］，誘導(dǎo)血小板聚集，最終觸發(fā)血栓形成［5］。單核細(xì)胞是慢性炎癥的標(biāo)志，也引起血小板和內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，導(dǎo)致炎癥、血栓前途徑的加重，在血管水平的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成、進(jìn)展和破裂中發(fā)揮積極作用［6-7］。相反，高密脂蛋白膽固醇通過(guò)逆轉(zhuǎn)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)和預(yù)防內(nèi)皮功能障礙，具有抗炎、抗氧化和抗血栓形成的作用［8］。

單核細(xì)胞/高密度脂蛋白膽固醇比值（monocyte to high density lipoprotein cholesterol ratio,MHR）是最近出現(xiàn)的一種衡量炎癥和氧化應(yīng)激的指標(biāo)，與心血管疾病發(fā)生密切相關(guān)，已被用于預(yù)測(cè)多種心血管異常［9］。中性粒細(xì)胞與單核細(xì)胞乘積（neutrophil-monocyte product,NMP）［10］在2017年被首次提出，有研究表明NMP 與冠心病發(fā)生及嚴(yán)重程度有關(guān)。但在急性腦梗死中，MHR、NMP這兩個(gè)炎癥指標(biāo)與疾病嚴(yán)重程度關(guān)系研究較少，本研究探討MHR、NMP 與急性腦梗死病情嚴(yán)重程度的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與分組

選取錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院2021 年1 月至2021 年12 月收治的急性腦梗死患者130例，為腦梗死組；另選健康體檢者110例，為對(duì)照組。根據(jù)入院時(shí)美國(guó)衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS）評(píng)分將腦梗死組分為三個(gè)亞組：輕度組63 例（NIHSS≤4 分），中度組47 例（5≤NIHSS≤15 分），重度組20 例（NIHSS＞15 分）。

腦梗死組入選標(biāo)準(zhǔn)：①臨床癥狀、體征、經(jīng)頭MRI 平掃+DWI 檢查，符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》［11］中急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥18 歲；③發(fā)病時(shí)間＜7 d；④首次發(fā)病，或過(guò)去發(fā)病但未遺留有神經(jīng)功能障礙。

腦梗死組排除標(biāo)準(zhǔn)：①短暫性腦缺血發(fā)作、出血性卒中；②既往嚴(yán)重肝腎功能異常、自身免疫性疾病、嚴(yán)重甲狀腺功能異常；③感染、腫瘤、血液病及其他嚴(yán)重心血管疾??；④近2 個(gè)月服用影響中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)的藥物；⑤資料不完全者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 收集入組者的年齡、性別、入院時(shí)收縮壓、入院時(shí)舒張壓、既往史（高血壓、糖尿病病史）、吸煙史、飲酒史、入院時(shí)NIHSS評(píng)分。

1.2.2 血液生化 空腹12 h后，采集患者外周靜脈血并及時(shí)送檢，用于測(cè)量單核細(xì)胞（monocytes,Mono）、中性粒細(xì)胞（neutrophil,NEUT）、空腹血糖（fasting blood glucose,FBG）、總膽固醇（total cholesterol,TC）、甘油三酯（triglyceride,TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、尿酸（uric acid,UA）、同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示；采用χ2檢驗(yàn)；多因素logistic 回歸分析確定急性腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；采用Spearman 相關(guān)分析評(píng)估腦梗死患者M(jìn)HR、NMP 與NIHSS 評(píng)分的相關(guān)性。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)照組與腦梗死組一般基線資料、血液生化結(jié)果比較

腦梗死組與對(duì)照組在性別、飲酒史、糖尿病病史、入院時(shí)舒張壓、FBG、UA、TG、TC、NEUT 方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；腦梗死組在年齡、吸煙史、入院時(shí)收縮壓、高血壓病史、LDL-C、MONO、HCY 及MHR、NMP 方面高于對(duì)照組，而腦梗死組HDL-C 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 腦梗死組與對(duì)照組患者一般基線資料及血液生化比較

2.2 腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析

急性腦梗死作為因變量，將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的年齡、吸煙史、入院時(shí)收縮壓、高血壓病史、HCY、HDL-C、LDL-C、MONO、MHR、NMP 為變量，進(jìn)行二分類Logistic 回歸分析，提示年齡、吸煙史、入院時(shí)收縮壓、HCY、MHR、NMP 是急性腦梗死發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

表2 腦梗死獨(dú)立危險(xiǎn)因素的多變量二元Logistic回歸分析

2.3 MHR、NMP 與腦梗死亞組的關(guān)系

重度組MHR、NMP 水平較輕度組、中度組均高，兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；中度組MHR、NMP 水平較輕度組高，兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 腦梗死亞組MHR、NMP 比較

2.4 MHR、NMP 與急性腦梗死患者病情嚴(yán)重程度的關(guān)系

運(yùn)用Spearman 相關(guān)系數(shù)分析，MHR、NMP 均與入院時(shí)NIHSS 評(píng)分呈中度正相關(guān)（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 MHR、NMP 與NIHSS 的關(guān)系

3 討論

大動(dòng)脈粥樣硬化是急性腦梗死發(fā)生的重要因素。炎癥和脂質(zhì)異常是動(dòng)脈粥樣硬化的兩個(gè)相互作用的特征，它驅(qū)動(dòng)了對(duì)血管損傷的愈合反應(yīng)，并促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊［12］的開(kāi)始和生長(zhǎng)。中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中［13］作為促炎物種的重要來(lái)源，提示活化的中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞與受損或活化的內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，其特征是促炎細(xì)胞因子-黏附分子的表達(dá)。有研究表明，中性粒細(xì)胞主要存在于易破裂的動(dòng)脈粥樣硬化中，并促進(jìn)斑塊的不穩(wěn)定性［14］，而循環(huán)中的單核細(xì)胞計(jì)數(shù)可以預(yù)測(cè)新的斑塊發(fā)育［15］。研究表明［16］，HDL 及其主要蛋白成分載脂蛋白A-I（apoA-I）通過(guò)抑制CD11b 的激活，對(duì)人類單核細(xì)胞表現(xiàn)出抗炎作用。高密度脂蛋白分子可以抵消巨噬細(xì)胞的遷移，并從這些細(xì)胞中去除膽固醇。

MONO 具有促進(jìn)炎癥、促進(jìn)氧化應(yīng)激和促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化作用，但HDL-C 在這過(guò)程中作為一個(gè)保護(hù)性因子，將二者比值MHR 作為通過(guò)評(píng)估炎癥和脂質(zhì)異常來(lái)估計(jì)動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)的一種新的炎癥標(biāo)志物［17］。一項(xiàng)臨床研究證實(shí)腦梗死患者血液中單核細(xì)胞數(shù)量的增加與腦損傷嚴(yán)重程度有關(guān)［18］。PARK 等［19］研究表明，低HDL-C 患者心腦血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，還有研究表明MHR是急性腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［20］，MEGHASHRI等［21］認(rèn)為MHR 與腦梗死嚴(yán)重程度有關(guān)。本研究結(jié)果與其相似。在本研究中，腦梗死組MONO、MHR 值均高于對(duì)照組，而HDL-C 計(jì)數(shù)低于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，通過(guò)Logistic 回顧分析得出MHR 是急性腦梗死發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，腦梗死亞組中MHR 值重度組高于輕度、中度組；中度組高于輕度組，并用Spearman 相關(guān)分析得出MHR 水平與NIHSS 評(píng)分呈中度正相關(guān)，說(shuō)明急性腦梗死患者NIHSS 評(píng)分越高，病情越嚴(yán)重?？赡茉蚴牵孩佥^低的HDL 使膽固醇從外周轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟能力下降，從而更多的脂質(zhì)聚集在血管內(nèi)膜中，內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的氧化低密度脂蛋白（oxLDL）增多，細(xì)胞黏附分子的表達(dá)減弱；②較低的HDL 使其對(duì)MONO 的抑制作用減弱，過(guò)多的MONO 釋放促炎物質(zhì)與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，吸收oxLDL，進(jìn)而引起更多的泡沫細(xì)胞形成，加重動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)而使腦梗死程度加重。

ZHU 等［22］在實(shí)驗(yàn)中觀察到NEUT 與腦梗死嚴(yán)重程度有關(guān)。鑒于中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化、腦梗死方面具有協(xié)同作用，將二者合并到NMP 中變成綜合指標(biāo)來(lái)評(píng)估與心腦血管的關(guān)系可能更有價(jià)值。本研究發(fā)現(xiàn)腦梗死組NMP 值顯著高于對(duì)照組，但NEUT 計(jì)數(shù)在兩組中沒(méi)有明顯差異，而在腦梗死發(fā)生機(jī)制中存在作用；并且有研究表明［23］，中性粒細(xì)胞可以通過(guò)增強(qiáng)單核細(xì)胞浸潤(rùn)，產(chǎn)生oxLDL，進(jìn)一步促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化和斑塊破裂。本研究還發(fā)現(xiàn)，重度組NMP 值高于輕度、中度組，中度組NMP 值高于輕度組，兩兩組間比較均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；應(yīng)用Logistic 回歸分析得出NMP 是腦梗死發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且通過(guò)Spearman 相關(guān)分析得出NMP 水平與NIHSS 評(píng)分呈中度正相關(guān)，由此可以推斷出MHR、NMP 值越大，患者的NIHSS 評(píng)分越高，提示腦梗死患者病情可能更嚴(yán)重。推斷可能有以下解釋：①NEUT促進(jìn)MONO 浸潤(rùn)，釋放更多的破壞性物質(zhì)，加速炎癥反應(yīng)，使內(nèi)皮細(xì)胞受損進(jìn)一步加重，使巨噬細(xì)胞分化為泡沫細(xì)胞的數(shù)量增加，進(jìn)而加重動(dòng)脈粥樣硬化和斑塊破裂［24］；②NEUT 使MONO 數(shù)目增多，與血小板相互作用增強(qiáng)，釋放更多的促進(jìn)凝血物質(zhì)，進(jìn)一步促進(jìn)血栓形成，進(jìn)而加重腦梗死嚴(yán)重程度。

本研究采用Logistic 回歸分析，得出年齡、吸煙史、入院時(shí)收縮壓、高血壓病史、HCY、HDL-C、LDL-C、MONO、MHR、NMP 是腦梗死影響因素，確定了MHR、NMP 是急性腦梗死發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí)，少有研究可以顯示急性生物標(biāo)志物與腦梗死嚴(yán)重程度之間的關(guān)系，而MHR、NMP 是簡(jiǎn)單實(shí)用、成本效益好、高預(yù)測(cè)性的指標(biāo)。本研究有幾個(gè)局限性。盡管對(duì)潛在的混雜因素進(jìn)行了多變量調(diào)整，但不能排除各種炎癥生物標(biāo)志物，如C 反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6 和氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物的可能影響；其次，研究結(jié)果的概括性可能會(huì)受到來(lái)自單一中心的相對(duì)較小的人口的限制，未來(lái)需要進(jìn)行大樣本量的前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步闡明其中的關(guān)聯(lián)。

綜上所述，本研究確定了MHR、NMP 是急性腦梗死的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，證實(shí)了MHR、NMP 水平與急性腦梗死嚴(yán)重程度的關(guān)系，從而為急性腦梗死患者的風(fēng)險(xiǎn)分層提供了臨床效用。因此，在日常臨床工作中，當(dāng)MHR、NMP 水平較高時(shí)，應(yīng)重視疾病的嚴(yán)重性，給予積極的治療措施，盡早防治疾病的進(jìn)展。筆者的發(fā)現(xiàn)也有助于了解系統(tǒng)性炎癥相關(guān)機(jī)制在缺血性卒中形成中的潛在作用，并鼓勵(lì)進(jìn)一步研究旨在促進(jìn)減少炎癥和脂質(zhì)積累的治療策略，正如MHR、NMP 水平所反映的那樣。