金佳棟 馮秋霞 劉希勝

肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常見的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤之一，是我國第二大惡性腫瘤，僅次于肺癌，其發(fā)病率高、致死率高［1,2］。目前臨床對于HCC 有效的治療手段包括手術切除及肝移植等，但術后復發(fā)率較高。據(jù)報道，約70%HCC 患者在手術切除后5 年內復發(fā)，約35%患者在肝移植后復發(fā)［3,4］。其中，微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）被認為是患者預后最重要的因素之一，已成為評估預后的一項獨立因素［5-7］。但與大血管侵犯可通過影像成像診斷不同，MVI 只能通過術后病理確診。因此，手術前準確評估HCC 患者是否存在MVI，對于患者的治療和預后評估有重要意義。雙能CT 通過一次掃描便可獲得高低兩組能量圖像，通過后處理技術可獲得更多的功能參數(shù)，包括如碘密度（iodine density，ID）、標準化碘密度（normalized iodine density，NID）等，已用于多種腫瘤的預后預測分析研究［8］。本研究回顧性分析56 例經病理證實的HCC 患者臨床病理及影像學資料，探討雙能CT 定量參數(shù)在HCC 術前MVI 評估中是否存在應用價值。

資料與方法

1.一般性資料

回顧性分析2018 年5 月～2021 年12 月在南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院確診的56 例HCC 患者的臨床病理資料及影像資料，其中男46 例，女10例，年齡32～75 歲。根據(jù)2019 版《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》［9］進行分組，MVI 組28 例，無MVI 組28 例，其中MVI 組平均年齡（53.79±9.59）歲，無MVI 組平均年齡（61.14±8.73）歲。

MVI 病理學標準：在顯微鏡下于內皮細胞襯覆的血管腔內見到癌細胞巢團，以癌旁門靜脈分支為主（含包膜內血管）［9］。

納入標準：（1）術后病理證實為原發(fā)性HCC；（2）病灶單發(fā)且無肝內轉移，病灶大小2～10 cm；（3）術前一個月內行雙能CT 檢查，且圖像質量清晰；（4）臨床病理資料完整。排除標準：（1）多發(fā)性或彌漫性病灶，肝內轉移；（2）肝臟異常灌注（如膽囊炎、肝臟血管變異引起的異常灌注等）；（3）術前接受介入等其他治療；（4）影像資料不符合要求。

2.影像檢查方法

采用Siemens 128 層雙能CT 進行掃描檢查，范圍從膈頂?shù)诫p腎下極。取仰臥位，平掃完成后經肘靜脈注入威視派克90～120 ml（320 mg I/ml），流率保持為3.0 ml/s，當膈頂部腹主動脈CT 值達100 HU后的10 s 和50 s 進行動脈期和靜脈期掃描。掃描參數(shù)：螺距1.15，球管旋轉時間0.5 s/r，重組層厚為1.5 mm。A 球管管電壓100 kV，管電流220mAs；B 球管管電壓sn150 kV，管電流110 mAs，根據(jù)60%的100 kV 數(shù)據(jù)和40%的sn150 kV 數(shù)據(jù)融合成120 kV 的混合圖像，重組后圖像傳送至PACS 系統(tǒng)及Siemens 后處理工作站。

3.圖像分析

采用Siemens 后處理工作站Dual-Energy 程序進行分析，選擇Liver VNC 模式得到碘基圖：分別測量動脈期病灶實性部分、病灶邊緣、病灶邊緣1 cm 內及病灶邊緣1 cm 外的ID（圖1）和同層面腹主動脈ID，其中病灶邊緣、病灶邊緣1 cm 內的部位取三點取平均值，同時測量出NID（病灶ID與腹主動脈ID 之間的比值）。以同樣的方法在靜脈期獲取相應數(shù)值。在勾畫過程中，動靜脈期勾畫層面及位置應保持一致，腹主動脈勾畫時應盡量避開鈣化區(qū)域。具體病例測量見圖2～5。

圖1 ROI 勾畫示意圖

圖2 男，78 歲，HCC 伴微血管侵犯。a)CT 增強掃描動脈期軸位示肝S5 強化灶，形態(tài)規(guī)則；b)靜脈期示病灶強化方式呈“快進快出”；c)動脈期碘基圖，病灶實性部分的碘密度為3.7 mg I/ml 圖3 男，67 歲，HCC 伴微血管侵犯。a)CT 增強掃描動脈期軸位示肝左葉不均勻強化灶，內可見壞死區(qū)；b)靜脈期示病灶強化方式呈“快進快出”，壞死區(qū)仍不強化；c)動脈期碘基圖，病灶實性部分的碘密度為3.9 mg I/ml

4.統(tǒng)計學分析

采用SPSS 及Medcalc 統(tǒng)計學軟件分析，單因素資料分析采用獨立樣本t 檢驗及卡方檢驗，多因素資料分析采用Logistic 回歸分析，對有統(tǒng)計學意義的定量參數(shù)通過繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線、計算曲線下面積（area under curve，AUC），P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1.一般臨床資料

術后病理結果顯示56 例均為HCC 患者，其中MVI 28 例，無MVI 28 例，兩組間年齡、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天門冬氨酸轉氨酶（asparatae amintransferease，AST）、白蛋白（albumin，ALB）及病灶最大徑等一般資料比較，差異在年齡、AFP、AST有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），ALT、ALB 及病灶最大徑無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1）。

表1 一般臨床資料與HCC 微血管侵犯的關系

2.組間雙能CT 定量參數(shù)比較

MVI 組病灶動脈期實性ID、病灶邊緣ID、病灶邊緣1 cm 內ID 及病灶實性NID 明顯高于無MVI 組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而動脈期病灶邊緣1 cm 外ID 兩組間差異無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；MVI 組靜脈期病灶邊緣1 cm 外ID 及NID 明顯高于無MVI 組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而靜脈期病灶實性ID、病灶邊緣ID、病灶邊緣1 cm 內ID 兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表2）。

圖4 男，56 歲，HCC 無微血管侵犯。a)CT 增強掃描動脈期軸位示肝S6 強化灶，形態(tài)規(guī)則；b)靜脈期示病灶強化稍減弱；c)動脈期碘基圖，病灶實性部分的碘密度為2.6 mg I/ml 圖5 女，51 歲，HCC 無微血管侵犯。a)CT 增強掃描動脈期軸位示肝S4 強化灶，邊界尚清；b)靜脈期示病灶強化方式呈“快進快出”；c)動脈期碘基圖，病灶實性部分的碘密度為2.6 mg I/ml

表2 雙能CT 定量參數(shù)與HCC 微血管侵犯的關系

3.診斷效能比較

ROC 曲線顯示以動脈期病灶實性ID、病灶邊緣ID、病灶邊緣1 cm 內ID 評估HCC 微血管侵犯時，AUC 值均大于0.5，分別為0.756、0.690、0.677，其中以動脈期病灶實性ID 評估HCC 微血管侵犯時的AUC 最高，效能最好。

4.聯(lián)合臨床資料及雙能CT 定量參數(shù)的診斷效能

利用ROC 曲線并選擇約登指數(shù)（Youden index）的最大閾值作為最佳診斷臨界值。聯(lián)合年齡55歲、AFP 223.9 ng/ml、AST 32.25 U/L、動脈期病灶實性ID 1.925 mg I/ml、靜脈期病灶邊緣1 cm 外ID 0.525 mg I/ml 評估HCC 微血管侵犯，AUC 達0.926，敏感度82.14%，特異度96.43%。

5.動脈期診斷效能最好的病灶實性ID 與靜脈期病灶邊緣1 cm 外ID 之間比較

動脈期實性ID 的AUC 為0.756，靜脈期病灶邊緣1 cm 外ID 的AUC 為0.694，兩者之間的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

討 論

手術切除是HCC 最有效的治療手段，但術后復發(fā)率較高，其中MVI 被認為是影響預后的獨立危險因素［5-7］。但目前對于MVI 的診斷仍依賴于術后病理，因此術前有效評估MVI 可為臨床治療及預后評估提供重要幫助。穿刺活檢是許多腫瘤術前定性的有效方法，但由于腫瘤的異質性可能會出現(xiàn)出血甚至腫瘤種植的風險，因此不推薦術前常規(guī)活檢。

近年來，影像技術快速發(fā)展，其中雙能CT 可獲得高低兩組能量圖像，基于兩種X 射線束能量之間不同原子序數(shù)的吸收特性差異，通過后處理可提供多種定量參數(shù)，因此雙能CT 除了提供形態(tài)學信息外，還可以對病灶成分進行分析［10,11］，并已用于多種腫瘤的分期及預后評估研究，對于腫瘤特征無創(chuàng)性評估具有很好的前景［12,13］。目前應用雙能CT 評估HCC 微血管侵犯的研究較少。本研究表明，MVI 組病灶動脈期實性ID、病灶邊緣ID、病灶邊緣1 cm 內ID 及病灶實性NID 明顯高于無MVI 組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其中以動脈期病灶實性ID 評估HCC 微血管侵犯時診斷效能最好；而MVI 組靜脈期病灶實性ID、病灶邊緣ID、病灶邊緣1 cm 內ID 與無MVI 組相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。而動脈期診斷效能最好的病灶實性ID 與靜脈期病灶邊緣1 cm 外ID 相比，兩者差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。Kim 等［14］認為，動脈期癌旁區(qū)域的ID 定量有助于預測HCC 微血管侵犯，與本文觀點相符合。本研究發(fā)現(xiàn)，病灶實性ID 預測HCC 微血管侵犯的診斷效能更佳。陳杰等［15］認為，動脈期標準化碘濃度判定HCC 微血管侵犯的診斷效能最大，本研究表明動脈期病灶實性ID 及NID 判定HCC 微血管侵犯的診斷效能無明顯區(qū)別，且聯(lián)合年齡、AFP、AST、動脈期病灶實性ID、靜脈期病灶邊緣1 cm 外ID 判定HCC 微血管侵犯時，診斷效能更好(AUC 為0.926）。

能譜CT 中的碘基值是由于腫瘤組織對于碘更為敏感，因此可評估對比劑進入病灶的量化指標，同時可以間接反映病灶的血供情況。目前已有一些研究顯示了肝癌患者碘密度與血供之間的關系［16,17］。在HCC 發(fā)展過程中，門靜脈供血比例下降，而肝動脈供血比例升高；大量的新生血管內皮細胞不完整，無平滑肌，微血管無縮舒功能，導致微血管通透性增加［18］。當HCC 發(fā)生微血管侵犯時，微血管通透性進一步增加，導致病灶內血流量明顯增加，病灶內碘密度明顯增加。一般來說，惡性腫瘤外周部分可能具有增殖型或侵襲性的生物學行為，以侵入鄰近組織，因此其外周部分的血流量也會相應增加，病灶邊緣及病灶周邊碘含量也相對應的增加。此外，碘密度受到血液循環(huán)、對比劑濃度等影響［19］，本研究中加入了NID，微血管侵犯動脈期病灶實性NID 明顯高于無MVI 組，差異有統(tǒng)計學意義，使結果更加可靠。

隨著影像技術的不斷發(fā)展，影像學在HCC 患者MVI 評估中發(fā)揮著越來越重要的作用。最近一項關于動態(tài)增強磁共振成像（dynamic contrastenhanced MRI，DCE-MRI）的Meta 分析［20］指出，腫瘤的大小、動脈期腫瘤邊緣強化、瘤周強化、肝膽期瘤周低信號及腫瘤T1WI 低信號可以預測MVI，其中肝膽期瘤周低信號被認為與MVI 密切相關，可能與肝臟血流動力學的改變有關。DCE-MRI 可提供多參數(shù)預測MVI，但未能解釋具體的血流動力學與MVI 相關性，而根據(jù)以往的研究發(fā)現(xiàn)單純依靠影像特征來預測MVI 敏感度較低。表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）可反映腫瘤內的細胞數(shù)目及毛細血管灌注情況，一項研究［21］認為b 值在1000 s/mm2的情況下，可將ADC 小于1.07×10-3mm2/s 作為MVI 的獨立危險因素。ADC值客觀，且具有可重復性，但目前未對參數(shù)標準化，導致不同的研究差別巨大。能譜CT 預測MVI不光反映了病灶微血管的灌注情況，還反映了病灶對于鄰近組織的侵犯情況。聯(lián)合相關參數(shù)，使診斷效能大大提高。

本文仍存在一些不足：（1）納入的患者數(shù)量較少，統(tǒng)計基數(shù)較低；（2）本研究數(shù)據(jù)為回顧性分析，可能存在選擇偏移；（3）未能將影像學特征納入本研究中，未來可擴大樣本容量，同時納入相關影像學特征，聯(lián)合預測HCC 微血管侵犯。

綜上，雙能CT 多參數(shù)成像所提供的參數(shù)如動脈期病灶實性ID 能在術前較好評估HCC 微血管侵犯，并聯(lián)合年齡、AFP、AST、靜脈期病灶邊緣1 cm 外ID 診斷效能更高，為臨床治療決策制定提供更多幫助。