李程超 林桂涵 陳煒越 陳春妙 應(yīng)海峰 紀(jì)建松

頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）是全球第六大癌癥，也是頭頸部最常見的惡性腫瘤［1,2］。最常見的頭頸部SCC 亞型包括口腔、咽喉部SCC，其分化程度已被證實(shí)與患者治療方案的制定及預(yù)后密切相關(guān)［3］。研究表明，即使采取相同治療手段的患者，也可能因?yàn)榉只潭鹊牟煌a(chǎn)生完全不同的療效［4］。目前臨床上對(duì)于口腔、咽喉部SCC 分化程度的確診仍依賴于活檢或術(shù)后病理。但由于組織樣本量相對(duì)較小和腫瘤的異質(zhì)性，活檢獲得的標(biāo)本可能無法準(zhǔn)確反映腫瘤的整體組織學(xué)特征［5］。因此，如何在術(shù)前無創(chuàng)、準(zhǔn)確評(píng)估口腔、咽喉部SCC 分化程度已成為當(dāng)下研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。雙能CT 是一種新興的功能成像技術(shù)，其不僅能顯示常規(guī)CT 特征的改變，而且可以量化反映組織在能量學(xué)范疇的差異，提供諸多反映生物學(xué)特性的定量參數(shù)［6］。本研究旨在探討聯(lián)合雙能CT 和臨床特征對(duì)于術(shù)前預(yù)測(cè)口腔、咽喉部SCC 分化程度中的臨床價(jià)值。

資料與方法

1.研究人群

回顧性收集2017 年1 月～2022 年3 月在浙江省麗水市中心醫(yī)院就診的口腔、咽喉部病變患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)術(shù)后病理學(xué)證實(shí)為SCC，且確認(rèn)分化程度；（2）術(shù)前2 周內(nèi)接受雙能CT 檢查；（3）腫瘤最大直徑或厚度大于5 mm。排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）具有碘對(duì)比劑過敏史；（2）臨床、病理及雙能CT 影像資料不完整；（3）圖像質(zhì)量差，如有明顯運(yùn)動(dòng)、金屬偽影干擾。最終納入148 例患者，包括口腔部SCC 15 例，咽喉部SCC 按其解剖部位不同又分為口咽SCC 7 例、下咽SCC 46 例及喉部SCC 80例。由于口腔部和口咽部SCC 樣本例數(shù)較少，因此后續(xù)分析將其進(jìn)行合并分析。根據(jù)組織病理學(xué)結(jié)果，將所有SCC 患者分為低分化組（46 例）和中高分化組（102 例）。低分化組腫瘤細(xì)胞異型性明顯，核分裂像多見，很少甚至未形成角化珠；中高分化組腫瘤細(xì)胞異型性少，癌細(xì)胞團(tuán)塊中央的角化珠較明顯，并且有大的分化型和角化樣鱗狀細(xì)胞，以上均由兩名高年資的病理學(xué)專家判定。本研究已通過浙江省麗水市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核。

2.檢查方法

所有檢查均在第三代雙源CT 掃描儀（Somatom Force，Siemens Healthcare，F(xiàn)orchheim）上進(jìn) 行，掃描范圍從顱底到胸廓入口。先行平掃，掃描參數(shù)：120 kV，180 mAs，層厚3.0 mm，間距3.0 mm，開啟管電流調(diào)制（Care Dose 4D）。增強(qiáng)掃描采用采用高壓注射器（Ulrich Missouri，型號(hào)：XD2001）以2.5～3.0 ml/s 的流率注射對(duì)比劑碘克沙醇（江蘇恒瑞醫(yī)藥320 mg I/ml），總量按1.5 ml/kg 計(jì)算；動(dòng)脈期和靜脈期圖像采集分別在延遲25 s 和60 s。掃描參數(shù)：管電壓分別為80 kVp、Sn150 kVp，管電流分別為118 mAs、69 mAs，準(zhǔn)直器128×0.6 mm，螺距為0.6，轉(zhuǎn)速0.5 s/r，層厚1.5 mm，間距1.5 mm。增強(qiáng)CT 檢查后每個(gè)期相可獲得三個(gè)不同的序列，分別為80 kVp、Sn150 kVp 和平均加權(quán)120 kVp（融合系數(shù)0.5）。

3.圖像分析與處理

所有數(shù)據(jù)均傳送至后處理工作站（版本Syngo VA10B，Siemens Healthcare）進(jìn)行分析。由兩名分別具有5 年和8 年頭頸部診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師獨(dú)立對(duì)雙能CT 參數(shù)進(jìn)行測(cè)量，取平均值作為最終結(jié)果。分別在“Liver VNC”和“Rho/Z”模式下測(cè)量腫瘤的碘濃度（iodine concentration，IC）和有效原子序數(shù)（effective atomic number，Zeff），并將興趣區(qū)域（region of interest，ROI）放置于相同層面的頸內(nèi)或頸總動(dòng)脈內(nèi)。為減少不同患者間的差異，通過計(jì)算獲得標(biāo)準(zhǔn)化碘濃度（normalized iodine concentration，NIC）和標(biāo)準(zhǔn)化有效原子序數(shù)（normalized effective atomic number，nZeff），具體公式如下：

在“Monoenergetic Plus”模式下獲得腫瘤的能譜衰減曲線，并計(jì)算能譜曲線斜率（slope of the spectral Hounsfield unit curve，λHU），具體計(jì)算公式：

為確保ROI 測(cè)量的準(zhǔn)確性，制定了以下標(biāo)準(zhǔn)：（1）測(cè)量ROI 應(yīng)置于腫瘤顯示的最大橫截面，且盡量避開鈣化、壞死、血管及病灶邊緣等；（2）腫瘤內(nèi)ROI 范圍應(yīng)控制在最大層面總面積的70%～80%；（3）不同模式、期相測(cè)量下ROI 的大小、形狀和位置應(yīng)保持一致；（4）所有數(shù)據(jù)均測(cè)三次取平均值。

4.統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 26.0 和Medcalc 19.0 軟件進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s 表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)M（Q1，Q3）表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；采用χ2檢驗(yàn)對(duì)計(jì)數(shù)資料進(jìn)行兩組間比較。將有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)進(jìn)行多因素邏輯回歸分析，分別構(gòu)建臨床特征、雙能CT 參數(shù)及聯(lián)合模型。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評(píng)估各模型的診斷效能，并計(jì)算曲線下面積（area under the curve，AUC）、敏感度、特異度及約登指數(shù)，約登指數(shù)最大值對(duì)應(yīng)的檢驗(yàn)變量值即為最佳截?cái)嘀怠eLong 檢驗(yàn)用于比較各模型診斷效能的差異。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.病人特征及雙能量參數(shù)

兩組口腔、咽喉部SCC 患者的臨床特征及統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表1。年齡、腫瘤位置在低分化組與中高分化組患者間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004 和P＜0.001），而性別、吸煙史在兩組患者間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.061 和P=0.788）。

表1 兩組口腔、咽喉部SCC 患者間臨床特征比較

本研究共納入6 個(gè)雙能CT 參數(shù)，其中低分化組患者的動(dòng)、靜脈期NIC、λHU及nZeff均高于中高分化組患者，兩組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）（表2）。低分化組和中高分化組典型病例雙能CT 圖像見圖1～6。

圖1 男，55 歲，唇部低分化鱗狀細(xì)胞癌。a)動(dòng)脈期碘圖，唇部右側(cè)明顯增厚；b)動(dòng)脈期原子序數(shù)圖；c)動(dòng)脈期能譜曲線；d)鏡下病理（HE，×200）唇部低分化鱗癌病理圖 圖2 男，67 歲，口咽高分化鱗狀細(xì)胞癌。a)動(dòng)脈期碘圖，口咽右側(cè)增厚；b)動(dòng)脈期原子序數(shù)圖；c)動(dòng)脈期能譜曲線；d)鏡下病理（HE，×200）口咽部高分化鱗癌病理圖

表2 兩組口腔、咽喉部SCC 患者間雙能量CT 參數(shù)比較

2.雙能CT 參數(shù)ROC 曲線分析

圖3 男，65 歲，下咽低分化鱗狀細(xì)胞癌。a)動(dòng)脈期碘圖，下咽部右側(cè)明顯增厚；b)動(dòng)脈期原子序數(shù)圖；c)動(dòng)脈期能譜曲線；d)鏡下病理（HE，×200）下咽部低分化鱗癌病理圖 圖4 女，67 歲，下咽高分化鱗狀細(xì)胞癌。a)動(dòng)脈期碘圖，下咽右側(cè)增厚；b)動(dòng)脈期原子序數(shù)圖；c)動(dòng)脈期能譜曲線；d)鏡下病理（HE，×200）下咽部高分化鱗癌病理圖

圖5 男，66 歲，喉部低分化鱗狀細(xì)胞癌。a)動(dòng)脈期碘圖，喉部左側(cè)明顯增厚；b)動(dòng)脈期原子序數(shù)圖；c)動(dòng)脈期能譜曲線；d)鏡下病理（HE，×200），喉部低分化鱗癌病理圖 圖6 男，60 歲，喉部高分化鱗狀細(xì)胞癌。a)動(dòng)脈期碘圖，喉部右側(cè)增厚；b)動(dòng)脈期原子序數(shù)圖；c)動(dòng)脈期能譜曲線；d)鏡下病理（HE，×200），喉部高分化鱗癌病理圖

本研究對(duì)所有雙能CT 參數(shù)繪制ROC 曲線結(jié)果顯示，不同參數(shù)對(duì)評(píng)估口腔、咽喉部SCC 分化程度的AUC 范圍為0.626～0.816（均P＜0.05），其敏感度范圍為63.73%～84.31%，特異度范圍為41.30%～86.96%（表3）。其中以動(dòng)脈期NIC 的診斷效能最高，AUC 為0.816，如以動(dòng)脈期NIC 大于0.22 來診斷口腔、咽喉部SCC 患者的分化程度，則敏感度78.43%，特異度71.74%。

表3 雙能CT 參數(shù)對(duì)口腔、咽喉部SCC 分化程度的診斷效能

3.模型構(gòu)建及效能評(píng)價(jià)

將低分化組和中高分化組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床特征（年齡和腫瘤位置）和六個(gè)雙能CT參數(shù)納入進(jìn)行多因素邏輯回歸分析并構(gòu)建聯(lián)合模型。結(jié)果顯示影響口腔、咽喉部SCC 分化程度的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素包括年齡、腫瘤位置、動(dòng)脈期NIC 和動(dòng)脈期λHU（表4），分別將年齡和腫瘤位置特征聯(lián)合構(gòu)建臨床特征模型，將動(dòng)脈期NIC 和動(dòng)脈期λHU參數(shù)聯(lián)合構(gòu)建雙能CT 參數(shù)模型。

表4 多因素邏輯回歸分析影響口腔、咽喉部SCC 分化程度的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素結(jié)果

之后，利用ROC 曲線分析各模型對(duì)口腔、咽喉部SCC 分化程度的診斷效能。結(jié)果顯示，臨床特征模型的AUC、敏感度及特異度分別為0.781、76.47%和71.74%；雙能CT 參數(shù)模型的AUC、敏感度及特異度分別為0.863、83.33%和76.09%。聯(lián)合模型的診斷效能最高（AUC 為0.919），明顯優(yōu)于臨床特征模型（Z=2.596，P＜0.001）和雙能CT 參數(shù)模型（Z=3.589，P＜0.001），其敏感度和特異度分別為86.27%和86.96%（圖7）。

圖7 臨床特征模型、雙能CT 參數(shù)模型和聯(lián)合模型評(píng)估口腔、咽喉部SCC 分化程度的ROC 曲線

討 論

1.臨床特征的作用

術(shù)前識(shí)別口腔、咽喉部SCC 分化程度不僅有助于及時(shí)了解腫瘤的生物學(xué)行為，且可為預(yù)測(cè)腫瘤浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等提供更多的關(guān)鍵信息。既往研究證實(shí)了年齡、性別、吸煙史和腫瘤位置等臨床特征均可作為預(yù)測(cè)口腔、咽喉部SCC 分化程度的重要指標(biāo)［7］。本研究結(jié)果顯示僅年齡、腫瘤位置在低分化組和中高分化組間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能歸因于不同研究在人群隊(duì)列間的差異。此外，本研究顯示在下咽部腫瘤中更容易觀察到低分化SCC，而中度和高分化的SCC 多見于喉部，與Zhang 等［8］研究相似。既往研究［9］發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞黏附分子的過表達(dá)與SCC 分化差有關(guān)，而上皮細(xì)胞黏附分子被認(rèn)為在下咽癌中更常見，進(jìn)一步證實(shí)了本研究結(jié)果［9］。之后，筆者聯(lián)合上述兩個(gè)臨床特征構(gòu)建模型，結(jié)果顯示其對(duì)于口腔、咽喉部SCC 分化程度的預(yù)測(cè)效能中等（AUC為0.781），與Wu 等［10］研究結(jié)論相近。

2.雙能CT 參數(shù)的作用

碘圖通過反映不同組織內(nèi)IC 的分布情況，可提供有關(guān)腫瘤內(nèi)血管生成的特征信息［11］。而NIC是對(duì)IC 校正結(jié)果，可以最大限度地減少由于不同個(gè)體引起的差異［12］。目前，NIC 已被證實(shí)為可作為臨床診斷的重要標(biāo)志物指導(dǎo)治療決策［13,14］。在本研究中，發(fā)現(xiàn)低分化口腔、咽喉部SCC 患者的動(dòng)、靜脈期NIC 參數(shù)均顯著高于中高分化SCC 患者，與既往在胃癌［15］和食管癌［16］中研究結(jié)論相近。分析原因可能是由于低分化口腔、咽喉部SCC 患者中具有較多的潛在微血管和腫瘤血管生成，從而增加了腫瘤的碘攝取量。Johnson 等［1］的研究發(fā)現(xiàn)在灌注加權(quán)MRI 圖像中，低分化口腔、咽喉部SCC 患者的腫瘤血流量相較于中高分化SCC 患者而言明顯升高，也進(jìn)一步驗(yàn)證了本研究結(jié)論。此外，在本研究中對(duì)不同期相NIC 參數(shù)的診斷效能比較結(jié)果顯示，動(dòng)脈期NIC 用于評(píng)估口腔、咽喉部SCC 分化程度的診斷效能明顯優(yōu)于靜脈NIC（P＜0.001）。分析原因可能是由于口腔、咽喉部SCC 患者的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)曲線類型大多數(shù)為速升平臺(tái)型，使筆者能夠?qū)崿F(xiàn)在動(dòng)脈期圖像強(qiáng)化最明顯的區(qū)域勾畫ROI，能更加準(zhǔn)確地反映腫瘤特征［17］。這表現(xiàn)為對(duì)口腔、咽喉部SCC 患者而言，相較于靜脈期，動(dòng)脈期具有較高的NIC 值。此外，不同的組織具有不同的能譜衰減曲線，從曲線中得到的λHU值可以作為體現(xiàn)組織表征的重要指標(biāo)，λHU值的比較可反映組織間的差異［18］。與先前研究［17］結(jié)果類似，本研究中低分化口腔、咽喉部SCC 患者的λHU高于中高分化SCC 患者。分析原因可能是由于低分化口腔、咽喉部SCC 患者具有更豐富血液供應(yīng)，當(dāng)注射對(duì)比劑后，腫瘤能獲取較高濃度的碘攝取，對(duì)X 線的吸收率增加，引起CT 值差別增大，從而由CT 值得到的λHU也增大［14］。nZeff反映了腫瘤組織中成分的原子序數(shù)，當(dāng)腫瘤組織內(nèi)部越密集，有效原子序數(shù)將越高［19］。在本研究中，低分化口腔、咽喉部SCC 患者的nZeff高于中高分化SCC 患者，推測(cè)可能是由于低分化口腔、咽喉部SCC 患者內(nèi)具有豐富且密集腫瘤細(xì)胞，從而導(dǎo)致nZeff值增加。

3.聯(lián)合模型的作用

將所有雙能CT 參數(shù)與有診斷價(jià)值的臨床特征聯(lián)合進(jìn)行多因素邏輯回歸分析結(jié)果顯示，動(dòng)脈期NIC 和動(dòng)脈期λHU是影響口腔、咽喉部SCC 分化程度的獨(dú)立預(yù)測(cè)參數(shù)，ROC 分析顯示聯(lián)合二者構(gòu)建的雙能CT 模型的診斷效能較高（AUC 為0.863）。而聯(lián)合所有獨(dú)立預(yù)測(cè)特征（年齡、腫瘤位置、動(dòng)脈期NIC 和動(dòng)脈期λHU）構(gòu)建的聯(lián)合模型的診斷效能可進(jìn)一步得到明顯提升，AUC 可提升至0.919，敏感度和特異度分別可以達(dá)到86.27%和86.96%。這說明利用聯(lián)合模型能在一定程度上以無創(chuàng)化檢查的方式幫助術(shù)前評(píng)估口腔、咽喉部SCC 的分化程度。

4.局限性

本研究存在以下局限：首先，本研究中納入的樣本量有限，且低分化組的口腔、咽喉部SCC 患者數(shù)量不到中高分化組的一半，可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果的可信度造成一定的影響。其次，本研究廣泛納入了口腔至喉部等多個(gè)頭頸部區(qū)域的SCC 患者，但考慮到鼻咽部腫瘤的特殊性，并未將該部分患者人群納入分析。最后，由于存在腫瘤異質(zhì)性，繪制的ROI 區(qū)域仍可能無法全面反映患者的腫瘤特征。

綜上所述，雙能CT 在術(shù)前無創(chuàng)評(píng)估口腔、咽喉部SCC 分化程度方面表現(xiàn)出較好的應(yīng)用價(jià)值，進(jìn)一步聯(lián)合臨床特征后可明顯提升診斷效能。