張小彩 劉鴻圣 劉振清 黃莉 周子?xùn)|

伴皮層下囊腫的巨腦性腦白質(zhì)?。╩egalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts，MLC）是1995 年van der Knaap 等首次報道一種罕見的染色體遺傳病，以白質(zhì)彌漫性腫脹和囊腫形成為特征，又稱van der Knaap ?。?］，常于嬰兒期及兒童期發(fā)病。有文獻報道，本病在一些近親婚配所育后代中發(fā)病率較高［2］。MLC 臨床表現(xiàn)主要為頭圍增大，發(fā)育遲緩，智力低下，繼發(fā)癲癇等?；純撼１憩F(xiàn)為頭圍增大，而神經(jīng)系統(tǒng)癥狀輕微，運動功能障礙進展相對緩慢［3］。MLC 的診斷主要依賴MRI影像表現(xiàn)，但確診仍需基因檢測［4,5］。本研究通過回顧性分析9 例MLC 患兒的臨床及MRI 影像學(xué)資料，總結(jié)其臨床及MRI 影像學(xué)特征，以提高對該病的認(rèn)識。

資料與方法

1.臨床資料

收集2014 年～2022 年在廣州市婦女兒童醫(yī)療中心臨床確診的MLC 患兒共9 例（表1），男6例，女3 例，年齡1 個月～10 歲，中位年齡14 個月，2 歲以下患兒6 例。MLC 的確診依賴基因診斷，致病基因有MLC1 和GLIALCAM 基因，本組患兒均為MLC1 基因雜合突變。所有患兒均伴有不同程度的頭圍增大和發(fā)育遲緩，3 例伴癲癇，1 例表現(xiàn)為腦癱、語言障礙及智力低下。

表1 9 例MLC 患兒臨床資料

2.影像學(xué)檢查

所有患兒均采用Siemens 3.0 T Skyra 超導(dǎo)型MRI 掃描儀，25 通道頭線圈行頭顱MRI 檢查。不能配合檢查的患兒根據(jù)年齡在檢查前禁食2～4 h，禁睡2～5 h，予口服水合氯醛（0.5 ml/kg）鎮(zhèn)靜。常規(guī)掃描序列包括橫軸位和矢狀位T1WI（TR 2000 ms，TE 9 ms）、橫軸位T2WI（TR 4200 ms，TE 109 ms）及橫軸位液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）（TR 8000 ms，TE 148 ms），掃描層厚5.5 mm，視野23 cm×23 cm。3 例行DWI掃描（b 值=800 s/mm2）。

3.影像學(xué)特征

由1 名高年資醫(yī)生及1 名住院醫(yī)生分別進行MRI 影像特征分析，影像特征包括病變累及部位、顳葉囊腫大小、透明隔腔是否增寬、是否伴有腦室擴張、DWI 信號改變等情況。結(jié)果由兩名醫(yī)師協(xié)商達成一致。

結(jié) 果

所有病例頭顱MRI 影像學(xué)表現(xiàn)見表2。所有患兒頭顱MRI 均可見腦白質(zhì)彌漫性大片狀異常信號，呈對稱性分布，T1WI 呈低信號、T2WI 呈高信號、T2WI 水抑制呈稍低信號（圖1～4）。9 例雙側(cè)顳葉皮層下均可見大小不等的囊腫，表現(xiàn)為邊緣清晰囊狀腦脊液樣信號影（圖1～4）。其中4 例累及雙側(cè)小腦半球，4 例內(nèi)囊后肢受累，4 例外囊受累，3 例皮質(zhì)脊髓束受累，2 例可見內(nèi)囊前肢受累，4 例胼胝體受累。3 例伴有側(cè)腦室增寬，2 例伴透明隔腔增寬，3 例第五、六腦室可見。所有病例皮層灰質(zhì)和中央灰質(zhì)無受累。3 例行頭顱DWI 檢查，受累部位DWI 呈低信號，ADC 值明顯升高。

圖1 病例1，1 歲8 個月，男，MLC 經(jīng)典型。a）雙側(cè)大腦半球白質(zhì)彌漫性腫脹，T2WI 呈高信號，枕葉受累相對較輕，內(nèi)囊前肢、內(nèi)囊后肢、外囊、胼胝體膝部受累；b）雙側(cè)顳葉可見囊狀影，不對稱，右側(cè)較大，皮質(zhì)脊髓束受累；c）雙側(cè)顳葉可見多發(fā)囊狀影，大小不等，小腦齒狀核受累；d）雙側(cè)大腦半球白質(zhì)彌漫性腫脹，T1WI 呈低信號，枕葉受累相對較輕 圖2 病例2，1 歲2 個月，男，MLC 經(jīng)典型。a）雙側(cè)大腦半球腦白質(zhì)彌漫性腫脹，T2WI 呈高信號，內(nèi)囊前肢、胼胝體膝部受累，透明隔腔增寬；b）雙側(cè)顳葉可見囊狀影，小腦齒狀核受累；c）右側(cè)顳葉可見多發(fā)囊狀影，大小不等，皮質(zhì)脊髓束受累；d）DWI 示皮質(zhì)脊髓束呈高信號

表2 9 例MLC 患兒頭顱MRI 表現(xiàn)

討 論

1.概述

MLC 根據(jù)臨床特點、遺傳方式及病程特點可分為經(jīng)典型及改善型。MLC 致病基因有MLC1（75%）和GLIALCAM 基因（20%），由MLC1 基因突變所致的MLC 遺傳方式為常染色體隱性遺傳，命名為MLC1 型；由GLIALCAM 基因突變所致的MLC 遺傳方式有兩種，常染色體隱性遺傳時表現(xiàn)為MLC2A 型，常染色體顯性遺傳時表現(xiàn)為MLC2B型［6-8］。MLC1 型和MLC2A 型臨床表現(xiàn)類似，稱為經(jīng)典型。MLC2B 型臨床表現(xiàn)在1 歲內(nèi)與經(jīng)典型類似，其臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征可隨年齡增長而改善，稱為改善型［6-8］。男女均可發(fā)病。MLC 臨床表現(xiàn)為頭圍增大、精神運動發(fā)育落后，少數(shù)患者可見癲癇發(fā)作，極少部分伴語言障礙、智力低下，甚至表現(xiàn)為腦癱。研究表明，1 歲內(nèi)頭圍增大為其特征性表現(xiàn)，1 歲后頭圍增長速度逐步趨向于正常，部分患兒以頭圍增大首次就診［1,5］。本研究中9 例患兒均表現(xiàn)為頭圍增大，2 例年齡小于6 個月患兒以頭圍增大為首發(fā)癥狀而就診，6 例年齡小于2 歲患兒頭圍增大表現(xiàn)明顯。MLC 患兒可表現(xiàn)為不同程度的運動發(fā)育障礙，但惡化進程較緩慢。本組患兒8 例均表現(xiàn)為不同程度的發(fā)育落后，1 例1 個月大患兒僅表現(xiàn)為頭圍增大而就診，隨訪4 個月后發(fā)現(xiàn)患兒大運動發(fā)育水平落后于正常兒童。1例患兒表現(xiàn)為腦癱，該患兒4 歲大時仍不會說話，伴語言發(fā)育障礙。陶曉娟等［9］研究表明，MLC 患兒可出現(xiàn)錐體外系運動障礙，并因共濟失調(diào)而出現(xiàn)語言障礙。本研究中3 例患者伴有不同程度癲癇發(fā)作。2 例合并智力低下，其中1 例為腦癱患者，另1例合并癲癇。

2.MRI 表現(xiàn)

圖3 病例5，7 歲6 個月，男，MLC 經(jīng)典型。a）雙側(cè)大腦半球白質(zhì)彌漫性腫脹，T2WI 呈高信號；b）枕葉受累程度較輕，內(nèi)囊后肢及外囊受累，胼胝體膝部未受累，胼胝體壓部可見受累；c）左側(cè)顳葉前緣可見兩個小囊狀影；d）雙側(cè)大腦半球白質(zhì)、內(nèi)囊后肢、外囊T2WI 水抑制呈高信號；e）～h）4 年后復(fù)查，腦內(nèi)病變未見明顯改善 圖4 病例8，10 歲，男，MLC 經(jīng)典型。a）雙側(cè)大腦半球白質(zhì)彌漫性腫脹，T2WI 呈高信號；b）內(nèi)囊后肢、外囊可見受累，內(nèi)囊前肢未見受累；c）雙側(cè)顳葉前緣各見一囊狀影，呈對稱性分布；d）小腦齒狀核受累

MLC 患兒影像表現(xiàn)較臨床癥狀重［10］。典型MRI 表現(xiàn)為：（1）腦白質(zhì)彌漫性腫脹［10,11］。目前研究證實，MLC 致病基因MLC1 或GLIALCAM 突變后可干擾表皮生長因子受體信號通路的調(diào)控，影響星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)外水與離子的正常轉(zhuǎn)運，細(xì)胞內(nèi)水離子穩(wěn)態(tài)失衡導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹，最終導(dǎo)致神經(jīng)變性［12］。該組病例中研究發(fā)現(xiàn)，年齡較小的MLC 患兒MRI 表現(xiàn)為腦白質(zhì)彌漫性異常信號，T2WI呈高信號、T1WI呈低信號，F(xiàn)LAIR呈稍高信號，較大年齡患兒白質(zhì)病變區(qū)FLAIR 信號較小齡兒童增高。筆者推測，年齡較小的MLC 患兒處于病變早期，主要表現(xiàn)為星形膠質(zhì)細(xì)胞水腫，故FLAIR 信號增高不明顯，隨著年齡的增長，F(xiàn)LAIR信號增高可能與病變后期神經(jīng)組織變性有關(guān)。白質(zhì)病變常累及皮層下白質(zhì)、深部白質(zhì)、外囊、內(nèi)囊后肢、皮質(zhì)脊髓束、小腦等，呈對稱性分布，枕葉白質(zhì)受累比較輕［1,13］。本組病例中所有患者皮層下白質(zhì)及深部白質(zhì)均受累，5 例外囊、內(nèi)囊后肢、皮質(zhì)脊髓束、小腦受累。所有患兒額顳頂葉白質(zhì)受累程度均較枕葉白質(zhì)重，與文獻報道一致。有學(xué)者認(rèn)為內(nèi)囊前肢及胼胝體相對不受累［9-11］。本組病例中2 例可見內(nèi)囊前肢受累，4 例可見胼胝體受累，表現(xiàn)為T2WI 高信號、T1WI 低信號、FLAIR 稍高信號，本研究結(jié)果與文獻報道不符。本研究樣本量較小，具體原因尚不明確，但本組累及內(nèi)囊前肢及胼胝體的患兒白質(zhì)病變范圍較廣，病變程度亦較重，故筆者認(rèn)為當(dāng)MLC 處于進展期時內(nèi)囊前肢及胼胝體亦可能累及。（2）前顳區(qū)對稱性皮層下囊腫。也常見于額頂葉皮層下白質(zhì)。MLC 患者腦發(fā)育中星形膠質(zhì)細(xì)胞成熟障礙可能改變髓鞘發(fā)生，導(dǎo)致髓鞘外層囊泡形成，而前顳葉白質(zhì)較稀薄，最易累及［9,12］。隨時間的推移，囊腫可逐漸增大，數(shù)量也可以增多［1］。雙側(cè)顳葉皮層下囊腫是其最具特征性影像學(xué)表現(xiàn)［9］。本組患者中均可見前顳葉對稱性皮層下囊腫。1 例患兒雙側(cè)額葉及左側(cè)頂葉同時伴有囊腫。本組患兒中1例在孕期33 周行胎兒MRI 發(fā)現(xiàn)雙側(cè)大腦半球白質(zhì)T2WI 信號彌漫性增高，雙側(cè)顳葉未見皮層下囊腫形成，出生后1 個月復(fù)查頭顱MRI，雙側(cè)大腦半球白質(zhì)T2WI 信號異常較前明顯，雙側(cè)顳葉可見皮層下囊腫形成。（3）皮層下灰質(zhì)及中央灰質(zhì)不受累。文獻報道，MLC 患兒常伴有側(cè)腦室輕度增寬或狹窄、透明隔間腔增寬或合并第五六腦室等［9,10］。本組病例中3 例合并側(cè)腦室增寬，2 例合并透明隔間腔增寬，3 例合并第五、六腦室。DWI 示腦白質(zhì)廣泛的低信號，說明大腦白質(zhì)內(nèi)水分子擴散運動增強，提示白質(zhì)內(nèi)含水量增多，細(xì)胞外間隙增大［9］。本組3 例患者行DWI檢查，均表現(xiàn)為白質(zhì)病變區(qū)呈低信號，ADC 值明顯升高。文獻報道，DTI 示白質(zhì)病變區(qū)FA 值減低，提示存在神經(jīng)纖維束損傷［14］。

改善型MLC 在生后1 年內(nèi)與經(jīng)典型患兒臨床及影像學(xué)MRI 表現(xiàn)類似，隨著年齡的增長，臨床癥狀可好轉(zhuǎn)或消失，影像學(xué)表現(xiàn)可明顯好轉(zhuǎn)，甚至恢復(fù)正常［6］。推測改善型MLC 臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)的改善可能與MLC1 及GLIALCAM 基因在發(fā)育過程中的表達量有關(guān)，1 歲內(nèi)神經(jīng)元分化與髓鞘發(fā)育需要量多，之后逐步趨于穩(wěn)定［6］。本組病例中1 例在14 個月大時診斷為MLC，3 歲時隨訪復(fù)查頭顱MRI 發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)大腦半球白質(zhì)T2WI 異常信號影明顯減少，發(fā)育遲緩癥狀較前明顯改善。

3.鑒別診斷

該病需與中樞神經(jīng)海綿樣變性（Canavan ?。┡c亞歷山大?。ˋlexander ?。╄b別，頭顱MRI 均表現(xiàn)為腦白質(zhì)腫脹，二者常累及基底節(jié)和丘腦，均無皮層下囊腫表現(xiàn)［15］。

MLC 根據(jù)臨床表現(xiàn)及病程特點分為經(jīng)典型和改善型。臨床主要表現(xiàn)為不同程度頭圍大及發(fā)育遲緩等。典型頭顱MRI 表現(xiàn)為腦白質(zhì)彌漫性腫脹，伴雙側(cè)顳葉皮層下囊腫形成，灰質(zhì)不受累。典型臨床及影像學(xué)表現(xiàn)是診斷MLC 的有力證據(jù)。MLC 具有臨床癥狀輕而影像表現(xiàn)重的特點，治療上主要為對癥支持治療，預(yù)后較差，多數(shù)患兒在早期死亡［16］。改善型MLC 臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)可明顯好轉(zhuǎn)，甚至恢復(fù)正常。以往研究報道，內(nèi)囊前肢及胼胝體相對不受累，本組研究發(fā)現(xiàn)部分MLC患兒內(nèi)囊前肢及胼胝體亦可受累。