陳鳳嬌，陳 薇，陳洪盛，蔣燕萍

(莆田學(xué)院附屬醫(yī)院超聲科，福建 莆田 351100)

慢性乙肝(chronic hepatitis B,CHB)是因感染乙型肝炎病毒而引起的一種病程超過6個(gè)月或潛在發(fā)病的肝臟疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前我國(guó)大約有9300萬人被確診為CHB[1]。由于CHB病程長(zhǎng)，因此通常會(huì)導(dǎo)致肝臟出現(xiàn)炎癥而發(fā)生纖維化，嚴(yán)重時(shí)可轉(zhuǎn)化為肝硬化和肝癌。肝纖維化可通過藥物延緩其發(fā)展進(jìn)程，因此盡早識(shí)別CHB患者肝纖維化及其發(fā)展程度，對(duì)于及時(shí)治療和預(yù)防致命的肝病具有重要的臨床意義。肝組織病理活檢是診斷肝纖維化程度的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但卻存在著一定的臨床應(yīng)用局限性[2-3]。因此，超聲彈性成像技術(shù)、血清學(xué)診斷模型(APRI評(píng)分和FIB-4指數(shù))、乙肝表面抗原等無創(chuàng)方法成為評(píng)估CHB患者肝纖維化臨床研究和應(yīng)用的熱點(diǎn)[4-5]。二維剪切波彈性成像(two-dimensional shear-wave elastography,2D-SWE)是超聲彈性成像的一種新技術(shù)，其影像特征對(duì)于CHB患者肝纖維化的診斷效能已經(jīng)較高[6-7]。然而，老年CHB患者因?yàn)轶w質(zhì)虛弱，通常合并其他疾病，所以肝纖維化發(fā)展更為快速且診斷更加困難。為了提高老年CHB患者肝纖維化臨床評(píng)估準(zhǔn)確性，本研究將構(gòu)建一種2D-SWE和血清學(xué)診斷模型的臨床混合模型，以期實(shí)現(xiàn)老年CHB患者肝纖維化的早期精準(zhǔn)診斷，指導(dǎo)臨床積極干預(yù)治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年12月至2021年12月在莆田學(xué)院附屬醫(yī)院就診的老年CHB患者108例作為研究對(duì)象。其中男性73例(67.6%)，女性35例(32.4%)；年齡60～82歲，平均(69.4±6.6)歲；病程11～69個(gè)月，平均病程(34.9±11.5)個(gè)月。所有患者經(jīng)肝組織病理活檢后按照肝纖維化分期分為3組：無明顯肝纖維化組(F0～F1期)、明顯肝纖維化組(F2～F3期)、早期肝硬化組(F4期)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均滿足《慢性乙型肝炎防治指南》規(guī)定的CHB診斷標(biāo)準(zhǔn)，且病程持續(xù)>6個(gè)月；患者依從性好且臨床資料齊全；患者及其家屬了解本研究全部?jī)?nèi)容，并自愿簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并CHB以外的其他病因?qū)е碌穆愿尾』颊?；原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌以及其他臟器的腫瘤患者；進(jìn)行過肝移植術(shù)的患者；有脾臟原發(fā)病者、血液系統(tǒng)疾病患者；嚴(yán)重心、肺、腎等全身系統(tǒng)疾病患者。

1.3 肝組織病理活檢

采用18 G活檢針在超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮取肝組織，固定液固定后將其送檢。肝組織病理分期由醫(yī)院2名經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)師閱片，對(duì)肝纖維化程度獨(dú)立進(jìn)行分析判定。病理診斷分級(jí)按Metivar分期方法[8]進(jìn)行：F0期為無肝纖維化；F1期為匯管區(qū)有纖維化但無分隔，為輕度纖維化；F2期為匯管區(qū)有纖維化伴少量分隔，為中度纖維化；F3期為有大量分隔但無肝硬化，為重度纖維化；F4期為肝硬化。若肝纖維化分期存在爭(zhēng)議，則重新閱片，共商結(jié)果至一致。

1.4 2D-SWE檢查

采用荷蘭飛利浦公司EPIQ7型彩色多普勒超聲診斷儀，患者取仰臥位，右上肢上抬至頭部，于肝右葉切面選取肝實(shí)質(zhì)區(qū)域。避開肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)，進(jìn)入SWE模式，彈性取樣框大小設(shè)定為4 cm×3 cm，取樣框上緣距肝包膜下約1 cm。囑患者屏住呼吸3～5 s，待彈性圖像穩(wěn)定后凍結(jié)圖像，在成像區(qū)域內(nèi)選取直徑約2 cm的感興趣區(qū)，可獲得興趣區(qū)內(nèi)肝臟彈性模量的均值(以國(guó)際單位kPa表示)，檢測(cè)5次取平均值。全部檢查均由同一接受過專業(yè)培訓(xùn)的超聲醫(yī)師完成。

1.5 血液生化指標(biāo)檢測(cè)及評(píng)分/指數(shù)計(jì)算

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)型變量采用mean±SD(正態(tài)分布)或中位數(shù)(偏態(tài)分布)表示。均值的比較采用方差分析，若不滿足正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn)，則使用Kruskal-Wallis H秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較。組間差異的比較，對(duì)正態(tài)分布且方差齊的連續(xù)型變量采用t檢驗(yàn)，對(duì)方差不齊或非正態(tài)分布者采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，分類變量采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。采用Pearson分析相關(guān)性，繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)，并依據(jù)曲線下面積(area under curve,AUC)比較各診斷方法評(píng)估預(yù)測(cè)肝纖維化的價(jià)值。診斷效果判定：0.5≤AUC<0.7時(shí)診斷準(zhǔn)確性較低，0.7≤AUC≤0.9時(shí)診斷有一定準(zhǔn)確性，AUC>0.9時(shí)診斷準(zhǔn)確性較高。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 三組老年CHB患者的一般資料

依據(jù)肝組織病理活檢的肝纖維化分期結(jié)果，將108例老年CHB患者分為三組，其中無明顯肝纖維化組37例、明顯肝纖維化組60例、早期肝硬化組11例。結(jié)果顯示：三組老年CHB患者在性別上不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，均以男性為主(占比>60%)；三組老年CHB患者在年齡上存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，隨著年齡增大肝纖維化程度加重；三組老年CHB患者在病程上也存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，隨著病程延長(zhǎng)肝纖維化程度加重。

2.2 三組老年CHB患者的血清學(xué)生化指標(biāo)

結(jié)果如表1所示：三組老年CHB患者在AST表達(dá)水平上具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，隨著纖維化程度加重而表達(dá)水平升高；三組老年CHB患者在PLT表達(dá)水平上具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，隨著纖維化程度加重而表達(dá)水平降低；三組老年CHB患者在ALT表達(dá)水平上不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)

表 1 三組老年CHB患者的血清學(xué)指標(biāo)

2.3 三組老年CHB患者的肝纖維化無創(chuàng)評(píng)估

結(jié)果如表2所示：三組老年CHB患者的肝臟彈性模量、APRI評(píng)分和FIB-4指數(shù)均隨著肝纖維化程度加重而升高，且組間比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。

表 2 三組老年CHB患者的無創(chuàng)評(píng)估

2.4 2D-SWE、血清學(xué)診斷模型與老年CHB患者肝纖維化程度的相關(guān)性

2D-SWE和血清學(xué)診斷模型(APRI評(píng)分和FIB-4指數(shù))評(píng)估老年CHB患者肝纖維化的結(jié)果與肝組織病理活檢分期一致。相關(guān)系數(shù)r分別為2D-SWE：0.617；APRI評(píng)分：0.453；FIB-4指數(shù)：0.430(均P<0.05)。其中，2D-SWE診斷效能最佳。

2.5 2D-SWE聯(lián)合血清學(xué)診斷模型對(duì)老年CHB患者肝纖維化程度評(píng)估的臨床價(jià)值

圖1結(jié)果顯示：2D-SWE和血清學(xué)診斷模型單獨(dú)及聯(lián)合均對(duì)于老年CHB患者肝纖維化有評(píng)估價(jià)值(P<0.05)。在單獨(dú)評(píng)估方法預(yù)測(cè)情況下，2D-SWE比APRI評(píng)分、FIB-4指數(shù)診斷肝纖維化效能都優(yōu)異；在聯(lián)合評(píng)估方法預(yù)測(cè)情況下，2D-SWE聯(lián)合血清學(xué)診斷模型(APRI評(píng)分和FIB-4指數(shù))比APRI評(píng)分聯(lián)合FIB-4指數(shù)診斷肝纖維化效能優(yōu)異。結(jié)合表3結(jié)果：2D-SWE聯(lián)合血清學(xué)診斷模型對(duì)老年CHB患者肝纖維化程度具有最高的靈敏度和準(zhǔn)確性，即該聯(lián)合方法具有最高的臨床評(píng)估準(zhǔn)確性。

表 3 各評(píng)估方法單獨(dú)及聯(lián)合對(duì)老年CHB患者肝纖維化評(píng)估價(jià)值比較

3 討 論

目前普遍認(rèn)為肝纖維化是一種創(chuàng)傷愈合性反應(yīng)，其發(fā)生發(fā)展是可以通過藥物治療等方法逆轉(zhuǎn)的[9]。因此，準(zhǔn)確評(píng)估CHB患者肝纖維化程度，盡早采取積極治療手段，對(duì)改善患者生活質(zhì)量和預(yù)后，以及提高其遠(yuǎn)期生存率、降低死亡率具有重要意義。本研究旨在提出一種具有高準(zhǔn)確性、靈敏度及特異性的無創(chuàng)肝纖維化評(píng)估方法，以期為老年CHB患者早期肝纖維化診斷提供幫助。

AST、PLT、ALT、γ-球蛋白、Ⅳ型膠原、層粘蛋白等生化指標(biāo)是最常規(guī)且方便的肝纖維化診斷方法。然而，這些指標(biāo)反映的是全身表達(dá)水平，特異性較差，其他臟器疾病也可以引起異常表達(dá)。此外，年齡也是這些纖維化指標(biāo)的重要影響因素。本研究結(jié)果表明，老年CHB患者AST和PLT表達(dá)水平分別隨患者肝纖維化程度加重而升高和降低，而ALT表達(dá)水平則不存變化。但李潔[11]等研究結(jié)果則表明AST、ALT、PLT的表達(dá)水平在不同肝纖維化程度時(shí)不存在差異。由此再次證明，血液生化指標(biāo)評(píng)定肝纖維化程度的診斷效能較低，特異性差。

目前，世界衛(wèi)生組織建議采用APRI評(píng)分和FIB-4指數(shù)無創(chuàng)方法評(píng)估CHB患者肝纖維化程度。然而，APRI評(píng)分和FIB-4均是基于血液生化指標(biāo)計(jì)算而得到的，其精確度和特異性均不能令人滿意[4，12]。2D-SWE是繼瞬時(shí)彈性成像之后發(fā)展起來的，它可以在超聲圖像的實(shí)時(shí)指導(dǎo)下無創(chuàng)測(cè)量肝組織彈性模量，從而判斷其纖維化程度。有研究報(bào)道[6-7,13]，2D-SWE的靈敏度，特異度，準(zhǔn)確率均比較高，且操作簡(jiǎn)便、無創(chuàng)可靠。但也有研究[14]表明CHB患者發(fā)生肝細(xì)胞性黃疸時(shí)，會(huì)引起膽紅素升高，這會(huì)導(dǎo)致2D-SWE評(píng)估肝纖維化程度的準(zhǔn)確性偏低，假陽率也升高。此外，2D-SWE測(cè)值準(zhǔn)確性會(huì)受到肝脂肪變化的影響，而且肝血清學(xué)測(cè)值增高肝臟硬度值也會(huì)高于應(yīng)有的纖維化分期[7,15]。這些研究表明2D-SWE成像也具有一定的局限性。本研究結(jié)果顯示，2D-SWE測(cè)量的肝臟彈性模量隨肝纖維化程度增加而增大。雖然，2D-SWE和血清學(xué)診斷模型(APRI評(píng)分和FIB-4指數(shù))的指標(biāo)均與肝纖維化程度呈正相關(guān)性，但各種無創(chuàng)評(píng)估方法在單獨(dú)和聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，以2D-SWE聯(lián)合血清學(xué)診斷模型評(píng)估老年CHB患者肝纖維化的準(zhǔn)確性、靈敏度和特異性最高。

綜上所述，本研究得到一種基于2D-SWE成像聯(lián)合臨床血清學(xué)診斷模型的肝纖維化無創(chuàng)評(píng)估混合預(yù)測(cè)模型，能夠精準(zhǔn)預(yù)測(cè)老年CHB患者的肝纖維化程度，具有很高的診斷效能，可指導(dǎo)臨床早期干預(yù)肝纖維化的發(fā)生發(fā)展，值得進(jìn)一步研究和推廣。