張玫美，梁 毅

（中國藥科大學(xué)，江蘇 南京 211198）

我國2019年修訂的《中華人民共和國藥品管理法》和頒布的《中華人民共和國疫苗管理法》，2020年頒布的《藥品注冊管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第27號）、《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第28號），形成了以“風(fēng)險管理、全程管控”為原則的藥品監(jiān)督管理法律體系，要求各級藥品監(jiān)督管理部門和企業(yè)進(jìn)一步探索科學(xué)、嚴(yán)格的藥品管理制度，全面提升藥品質(zhì)量。建立從原材料供應(yīng)商的審計到藥品銷售發(fā)運(yùn)的全過程理論體系，能確保藥品質(zhì)量。在質(zhì)量管理工作中，數(shù)理統(tǒng)計是理論基礎(chǔ)，在生產(chǎn)過程控制、檢驗控制、質(zhì)量參數(shù)統(tǒng)計、趨勢分析、質(zhì)量風(fēng)險評估等方面均有應(yīng)用，是全面質(zhì)量管理中的重要內(nèi)容。過程能力分析作為重要的數(shù)理統(tǒng)計工具，于1974年由質(zhì)量大師朱蘭引入并廣泛應(yīng)用于化工制造、臨床醫(yī)學(xué)研究等領(lǐng)域。制藥行業(yè)起于傳統(tǒng)化工，過程能力分析在藥品質(zhì)量管理中鮮有應(yīng)用。本研究中通過闡述過程能力分析理論與應(yīng)用模型，建立了基于過程能力分析的藥品質(zhì)量管理體系，并通過實證研究分析其應(yīng)用價值?，F(xiàn)報道如下。

1 過程能力分析理論與模型

1.1 基本概念

過程是一組將輸入轉(zhuǎn)換到輸出的相互關(guān)聯(lián)或相互作用的活動。過程能力是指已被證明處于統(tǒng)計控制狀態(tài)的過程特性的輸出統(tǒng)計度量，描述了過程特性滿足技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的能力[1］，是過程的特有屬性，不因技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的改變而變化。根據(jù)正態(tài)分布3σ原則，無論均值和標(biāo)準(zhǔn)差為何值，產(chǎn)品質(zhì)量特性值落在[μ-3σ，μ+3σ］區(qū)間內(nèi)的概率均為99.73%，故以6σ來定量表示過程能力。

根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）對質(zhì)量的定義，質(zhì)量是一組固有特性滿足需求的程度，當(dāng)產(chǎn)品的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)固定時，過程能力滿足技術(shù)要求的程度便可確定，用過程能力指數(shù)（Cp）來表示，見式（1）。

其中，過程能力分析是通過系統(tǒng)的研究分析來評測過程能力與客戶需求的一致性，通過評價藥品生產(chǎn)過程是否能滿足質(zhì)量要求的程度，以評價生產(chǎn)過程和藥品質(zhì)量的穩(wěn)定性[2］。在理論指導(dǎo)下，通過對生產(chǎn)和質(zhì)量管理中關(guān)鍵控制點(diǎn)數(shù)據(jù)的采集與分析，定量評價質(zhì)量水平；后續(xù)通過對人機(jī)料法環(huán)測（5M1E）等影響產(chǎn)品的因素進(jìn)行分析，得出有針對性的預(yù)防糾正措施，提高對過程的控制能力。

1.2 模型假設(shè)

1.2.1 正態(tài)性判定

根據(jù)中心極限定理，如果計算的樣本數(shù)據(jù)分布的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差并未呈現(xiàn)正態(tài)分布，那么樣本就不能代表總體，此情形下的過程能力指數(shù)計算出來的值是失真的，不能代表過程的真實水平，分析結(jié)論反而會產(chǎn)生誤導(dǎo)。過程能力指數(shù)需建立在對樣本數(shù)據(jù)的正態(tài)分布條件下，故在進(jìn)行過程能力指數(shù)分析前需先評估各個樣本數(shù)據(jù)的正態(tài)特征條件。

數(shù)值變量正態(tài)性判定包括統(tǒng)計圖法和統(tǒng)計指標(biāo)法。統(tǒng)計圖法有描述性質(zhì)的直方圖，在樣本量大于50的情況下，可直觀地判斷樣本的分布模式；還有基于正態(tài)分布假定的概率值法，只需對變量X的觀測值打點(diǎn)擬合便可判斷正態(tài)性，若點(diǎn)處于一條直線則為正態(tài)分布；反之則不服從正態(tài)分布。統(tǒng)計指標(biāo)法有根據(jù)偏度系數(shù)和峰度系數(shù)2個指標(biāo)來進(jìn)行檢驗的偏度系數(shù)檢驗、峰度系數(shù)檢驗、偏度峰度聯(lián)合檢驗，還有Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗、Kolmogorov-Smirnov（K-S）正態(tài)性檢驗、Cramér-Von Mises檢驗、Anderson-Darling檢驗等[3］。

1.2.2 樣本量

根據(jù)大數(shù)定律，當(dāng)樣本量無限大時，樣本均值趨于總體均值，樣本越多越能反映總體特性。因此，采取隨機(jī)抽樣時必須保證樣本量足夠，能充分代表總體情況。一般數(shù)據(jù)采集的樣本量為100；對于某些采集難度大、成本高的過程，樣本量可為30，但此情形下過程能力評價的可信度會降低。

1.2.3 過程能力指數(shù)計算與分析

過程能力指數(shù)（Cp）是在過程輸出均值（μ）與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)目標(biāo)值（M）無偏、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)容差對稱情況下定義的，表達(dá)式見式（2），M見式（3），合格率（y）見式（4），缺陷率（p）見式（5）。

式中，Tu表示容差上限，Tl表示容差下限。

在生產(chǎn)實踐中，μ常與M偏離，即μ≠M(fèi)，對Cp的修正公式對稱容差有偏過程能力指數(shù)（Cpk）見式（6）。

式中，K=（2 ||μ-M）/T，ε=|μ-M|。

單側(cè)上限容差過程能力指數(shù)（Cpu）見式（7），單側(cè)下限容差過程能力指數(shù)（Cpl）見式（8）。

在生產(chǎn)過程中，經(jīng)常會出現(xiàn)目標(biāo)值（Tv）不在容差中心（M）的情況，此時Cp和Cpk便不再適用，需使用非對稱容差無偏時過程能力指數(shù)（Cpm），計算公式見式（9）。

同理，當(dāng)μ≠M(fèi)時，對Cpm的修正計算公式Cpmk見式（10）。

根據(jù)過程能力指數(shù)和缺陷率得到過程能力等級評價，詳見表1。

表1 過程能力等級評價表Tab.1 Evaluation of process capability levels

2 基于過程能力分析模型的藥品質(zhì)量管理

2.1 完整的質(zhì)量管理體系

藥品生產(chǎn)企業(yè)必須建立良好的支持本企業(yè)藥品生產(chǎn)的質(zhì)量管理體系。結(jié)合企業(yè)生產(chǎn)能力和人員情況，確立質(zhì)量方針、質(zhì)量政策及質(zhì)量目標(biāo)，所有要求必須貫穿藥品從生產(chǎn)到售后的全過程，包括生產(chǎn)活動和質(zhì)量保證2個基本流程。過程能力分析作為一種工具模型，可有效地應(yīng)用于各個流程。

2.2 生產(chǎn)活動

藥品（包括成品和中間產(chǎn)品）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)由多個質(zhì)量特性反映，根據(jù)對藥品質(zhì)量的影響，將質(zhì)量特性分為關(guān)鍵質(zhì)量特性、重要質(zhì)量特性和次要質(zhì)量特性。與之對應(yīng)，藥品生產(chǎn)活動以工序為基本單元，關(guān)鍵工序影響藥品關(guān)鍵質(zhì)量特性，會對藥品的安全性、有效性、適宜性和經(jīng)濟(jì)性產(chǎn)生直接影響。在生產(chǎn)活動中必須對引起工序變化的因素進(jìn)行嚴(yán)格控制，如生產(chǎn)工藝及文件、設(shè)施設(shè)備及物料、人員操作、生產(chǎn)環(huán)境等，從而使藥品質(zhì)量穩(wěn)定并符合標(biāo)準(zhǔn)要求。

在對生產(chǎn)工藝流程和藥品良好理解的基礎(chǔ)上，運(yùn)用風(fēng)險管理工具，充分設(shè)置1個或多個質(zhì)量控制點(diǎn)，每個質(zhì)量控制點(diǎn)都要有其必要性。在一個質(zhì)量控制點(diǎn)設(shè)置1個或多個計量值質(zhì)量特性，同時確定這些質(zhì)量特性需要達(dá)到的限值，以此達(dá)到對藥品及流程的安全控制。通過對這些質(zhì)量特性數(shù)據(jù)的采集，進(jìn)行過程能力指數(shù)計算與分析。

2.3 質(zhì)量保證

質(zhì)量保證是個廣義的概念，是指為確保藥品符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)而進(jìn)行的一系列計劃和活動。質(zhì)量管理、質(zhì)量保證和質(zhì)量控制的關(guān)系見圖1。

圖1 質(zhì)量管理、質(zhì)量保證和質(zhì)量控制的關(guān)系Fig.1 Relationships among the quality management，quality assurance and quality control

在原輔料供應(yīng)商審計方面，除了直接對原輔料的質(zhì)量進(jìn)行檢驗時增加過程能力指數(shù)這個評價指標(biāo)外，還可通過對供應(yīng)商過程能力的計算進(jìn)行評價，以判斷是否符合本企業(yè)藥品生產(chǎn)的要求。通過對供應(yīng)商的生產(chǎn)過程進(jìn)行抽樣，計算其過程能力指數(shù)，從而判斷供應(yīng)商的風(fēng)險級別，并建立預(yù)警系統(tǒng)[4］。在物料貯存控制方面，企業(yè)需根據(jù)物料的性質(zhì)確定貯存養(yǎng)護(hù)環(huán)境，確定環(huán)境因子的控制程序和儀器、設(shè)備的檢測、維護(hù)規(guī)程；建立健全產(chǎn)品養(yǎng)護(hù)檔案，在質(zhì)量報表部分增加環(huán)境因子、存貯質(zhì)量檢查、檢測設(shè)備儀器準(zhǔn)確度等的過程能力指標(biāo)，以提高在庫物料的質(zhì)量控制。

質(zhì)量保證體系要求對生產(chǎn)進(jìn)行中間控制，在確定生產(chǎn)中的質(zhì)量控制點(diǎn)后，通過其過程能力的分級評價，確定中間過程取樣和監(jiān)測的頻率和內(nèi)容，制訂合理的中間控制方案，合理利用企業(yè)的管理資源，避免或降低污染和交叉污染的風(fēng)險。

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》（中華人民共和國衛(wèi)生部令第79號）第二百二十三條規(guī)定，企業(yè)應(yīng)當(dāng)確保藥品按照注冊批準(zhǔn)的方法進(jìn)行全項檢驗；檢驗方法需要進(jìn)行驗證或確認(rèn)，以確保檢驗數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠。質(zhì)量檢驗是決定中間產(chǎn)品能否進(jìn)入下一工序，成品能否通過放行上市銷售的重要依據(jù)，科學(xué)可靠的檢驗方法直接影響藥品臨床使用的安全性與有效性。企業(yè)在編寫檢驗分析方法確認(rèn)方案時，可通過對該檢驗方法對供試品和對照品產(chǎn)生的數(shù)據(jù)進(jìn)行采集處理，計算其過程能力指數(shù)和在特定實驗室使用該方法的OOT概率，得出該檢驗方法的過程能力等級，以便做出相應(yīng)的保持或改進(jìn)措施，故該指標(biāo)可作為檢驗方法是否適用本實驗室的重要標(biāo)準(zhǔn)[5］。USP40-NF35中的＜1033＞Biological Assay Validation運(yùn)用過程能力指數(shù)測定新建生物測定方法的相對偏差（RB）和中間精密度（IP）[6］。

2.4 制藥企業(yè)開展過程能力評價的基本程序

2.4.1 籌建過程能力評測小組

人員是保證藥品生產(chǎn)的四要素之一，為確保企業(yè)有效推進(jìn)過程能力評測，必須配備相應(yīng)的人員，組建評測小組。過程能力評價的綜合交叉技術(shù)性決定了評測小組成員是企業(yè)間跨部門的組合。評測小組的組長應(yīng)由分管質(zhì)量的副總擔(dān)任，并給予工作指導(dǎo)，提供資源和組織協(xié)調(diào)；執(zhí)行組長應(yīng)由質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人擔(dān)任，牽頭評測小組有效地開展工作，制訂工作計劃并推動計劃實施；組員由各部門或崗位關(guān)鍵人員組成，且組織學(xué)習(xí)和培訓(xùn)，能在對藥品研發(fā)生產(chǎn)各環(huán)節(jié)熟悉的基礎(chǔ)上保證評測工作的可操作性。

2.4.2 開展過程能力調(diào)查分析

為掌握現(xiàn)有藥品的主要質(zhì)量特性，確定關(guān)鍵工序，摸清工序的過程能力等級，需對影響產(chǎn)品質(zhì)量的重要工序的計量值的質(zhì)量特性有一個全面、清晰的了解。由質(zhì)量管理部門領(lǐng)導(dǎo)，評測小組對企業(yè)的過程能力展開全面調(diào)查。針對質(zhì)量特性匯總大量數(shù)據(jù)或重新抽樣進(jìn)行過程能力評價，以掌握過程能力等級和質(zhì)量水平。

實際操作就是對數(shù)據(jù)進(jìn)行過程能力指數(shù)計算，得出過程能力等級判定，評價過程能力水平，得出過程能力現(xiàn)狀調(diào)查表（表2）和過程能力調(diào)查臺賬，形成企業(yè)記錄文件。為制訂提高過程能力的工作計劃提供數(shù)據(jù)和決策依據(jù)。

表2 過程能力現(xiàn)狀調(diào)查表Tab.2 Questionnaire of the process capability status

2.4.3 制訂提高過程能力工作計劃

根據(jù)過程能力調(diào)查分析結(jié)果，組織相關(guān)部門召開分析會，針對有問題的工序和質(zhì)量控制點(diǎn)分析論證，探討出現(xiàn)問題的原因，提出糾正和預(yù)防措施，制訂提高過程能力的工作計劃。工作計劃應(yīng)分兩部分，第一部分是調(diào)查結(jié)果顯示過程能力長期處于理想達(dá)標(biāo)狀態(tài)的質(zhì)量指標(biāo)，基于資源合理配置，無需對其提出改進(jìn)措施，只需維持現(xiàn)有水平，保證過程能力和質(zhì)量水平持續(xù)穩(wěn)定。第二部分是工作計劃的重點(diǎn)，對于接近但未達(dá)標(biāo)、數(shù)值大小不定、遠(yuǎn)未達(dá)標(biāo)的質(zhì)量指標(biāo)，它們的過程能力不足，通過對其進(jìn)行分析和評價，找出原因，采取糾正措施，以達(dá)到提高過程能力和質(zhì)量水平、保證藥品質(zhì)量的目的。工作計劃需對未達(dá)標(biāo)的質(zhì)量指標(biāo)設(shè)定明確的目標(biāo)要求，指標(biāo)要量化且科學(xué)、合理，分配到具體部門或崗位，確定負(fù)責(zé)人和完成時間。

2.4.4 編制過程能力評價文件

文件是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基本要素。企業(yè)與生產(chǎn)有關(guān)的一切活動都需在文件的規(guī)范下進(jìn)行，并形成記錄文件。因此，編制1套合理、規(guī)范、完整的過程能力評價文件是過程能力評價工作穩(wěn)定有序開展的保證。企業(yè)應(yīng)編制《過程能力評價管理制度》（SMP）、《過程能力評價操作規(guī)程》（SOP）和相關(guān)記錄文件。管理類文件應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容：1）規(guī)定藥品的質(zhì)量控制點(diǎn)和關(guān)鍵質(zhì)量特性，確定相關(guān)崗位職責(zé)，明確控制要求；2）明確相關(guān)記錄文件的內(nèi)容，建立藥品過程能力評價檔案，并歸入質(zhì)量管理部門；3）對藥品取樣階段、數(shù)據(jù)處理計算階段、分析評價與糾正階段的原則、方法和標(biāo)準(zhǔn)等作出規(guī)定。

2.4.5 開展過程能力評價工作

在人員、現(xiàn)狀、計劃、文件等基礎(chǔ)工作完成的前提下，企業(yè)可對過程能力進(jìn)行評價。在評價工作中，運(yùn)用PDCA循環(huán)法[7］，不斷發(fā)現(xiàn)、分析、解決問題。對于過程能力不足的工序，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)差或偏移量的數(shù)據(jù)顯示，結(jié)合具體藥品工藝和5M1E影響因素進(jìn)行原因分析，實施針對性的預(yù)防與糾正措施，并及時反饋。

3 實證研究

3.1 樣本數(shù)據(jù)

某藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)注射用加替沙星無菌凍干成品，規(guī)格為每支0.2 g，含加替沙星（C19H22FN3O4）應(yīng)為標(biāo)示量的92.0%～108.0%。該企業(yè)對成品含量進(jìn)行控制，抽樣檢測數(shù)據(jù)見圖2。

圖2 加替沙星裝量樣本數(shù)據(jù)截圖Fig.2 Screenshot of deliverable volume data of gatifloxacin samples

3.2 判斷樣本數(shù)據(jù)正態(tài)性

根據(jù)圖2繪制的加替沙星裝量樣本直方圖（圖3）為正常型，樣本數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布。

圖3 加替沙星裝量樣本直方圖Fig.3 Histogram of deliverable volume of gatifloxacin samples

3.3 計算過程能力指數(shù)

Tv=M=0.2，Tu=0.216，Tl=0.184，T=Tu-Tl=0.032，均值μ=0.201 9，標(biāo)準(zhǔn)差σ=0.004 2，偏移量ε=|μ-M|=0.001 9。

由表1可知，過程能力為Ⅲ級，過程能力尚可，后續(xù)生產(chǎn)中應(yīng)加強(qiáng)控制與檢驗，保證藥品質(zhì)量。

3.4 分析結(jié)論

最終裝量的過程能力為Ⅲ級，對過程的控制方式為T/2σ=3.809 5σ，偏移量（ε）對于標(biāo)準(zhǔn)差（δ）的倍數(shù)（n）為0.452 4，表明本案例對均值的控制較好，對標(biāo)準(zhǔn)差的控制水平偏低。注射用無菌凍干藥品對質(zhì)量要求比普通制劑更嚴(yán)格，在保持現(xiàn)有過程能力水平的前提下，若要進(jìn)一步提高藥品質(zhì)量，需采取相應(yīng)控制與檢驗措施，提高過程的一致性。

4 結(jié)語

過程能力指數(shù)公式的多樣性決定了其可應(yīng)用在藥品質(zhì)量管理中場景的豐富性，本研究中通過對過程能力分析的介紹，建立基于過程能力分析的藥品質(zhì)量管理體系，并梳理過程能力評價的實踐程序，通過相對簡單的Cpk的應(yīng)用介紹，展現(xiàn)了過程能力分析在藥品質(zhì)量保證和提升方面的作用。

隨著過程能力體系的完善和普及，藥品生產(chǎn)企業(yè)合理運(yùn)用過程能力分析，通過量化的過程控制指標(biāo)，分析問題，明確過程能力不足的原因，針對不同藥品、工序、質(zhì)量控制點(diǎn)采取措施調(diào)整標(biāo)準(zhǔn)差或偏移量，科學(xué)化、可操作化、程序化地進(jìn)行藥品全生命周期的質(zhì)量管理。