付清爽，高延嶺，魏彥軍，杜子坤

(1.山東齊都藥業(yè)有限公司，山東 淄博 255400;2.齊都醫(yī)院，山東 淄博 255400)

鹽酸莫西沙星(Moxifloxacin Hydrochloride)是德國拜耳公司研制的超廣譜喹諾酮類藥物，是一種新型的第4代8-甲氧基喹諾酮類藥物，首先在德國和美國上市，我國已批準(zhǔn)進(jìn)口，上市的劑型有片劑、膠囊劑及注射劑。鹽酸莫西沙星既保留了良好的抗革蘭陰性菌活性，又具有較強的抗革蘭陽性菌、厭氧菌、支原體和衣原體等活性。此外，鹽酸莫西沙星因具有口服吸收好、絕對生物利用度高、抗耐藥性強、副作用小、安全性高等優(yōu)點，得到臨床的廣泛應(yīng)用，發(fā)展前景良好[1]。

膠態(tài)二氧化硅(colloidal silica)是一種流動性好的白色粉末，具有粒徑小，比表面積大、孔隙多等特點。膠態(tài)二氧化硅表面富含羥基，接觸角很小，使得其擁有良好的親水性能。添加膠態(tài)二氧化硅可有效提高藥物制劑尤其是片劑的質(zhì)量和藥品性能，大幅提高了藥品的市場競爭力。膠態(tài)二氧化硅質(zhì)量穩(wěn)定，無配伍禁忌，在藥物制劑中的應(yīng)用已受到越來越多的關(guān)注[2]。本研究主要通過對膠態(tài)二氧化硅的用量、過篩的目數(shù)以及混合的時長對鹽酸莫西沙星片質(zhì)量的影響劑型研究。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 BSL-100料斗混合機(重慶瀚威迪科技有限公司);ZP10A旋轉(zhuǎn)式壓片機(北京國藥龍立科技有限公司);SY-3片劑多用測定儀(上海黃海藥檢儀器有限公司);BT-1001智能粉體特性測試儀(丹東百特儀器有限公司);Labcoating I型高效包衣機(深圳市信宜特科技有限公司);PL403電子天平[梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司];UDT-812A-12通用溶出儀[祿根儀器(鎮(zhèn)江)有限公司]；UV-2600紫外-可見分光光度計(日本島津公司)。

1.2 試藥 鹽酸莫西沙星(山東齊都藥業(yè)有限公司，批號：200101)；微晶纖維素(安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號：210406)；預(yù)膠化淀粉(山東聊城阿華制藥股份有限公司，批號：20200915)；交聯(lián)羧甲纖維素鈉(江西阿爾法高科藥業(yè)有限公司，批號：20210301)；膠態(tài)二氧化硅(Evonik Operations GmbH，批號：150022814)；硬脂酸鎂(山東聊城阿華制藥股份有限公司，批號：20210104)。

2 方法與結(jié)果

2.1 鹽酸莫西沙星片制備 將鹽酸莫西沙星、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉及膠態(tài)二氧化硅共同過篩。加入交聯(lián)羧甲纖維素鈉后進(jìn)行第一階段混合，混合轉(zhuǎn)速為12 r·min-1。加入硬脂酸鎂后進(jìn)行第二階段混合，混合轉(zhuǎn)速為12 r·min-1，混合3 min。膠態(tài)二氧化硅的用量、過篩的目數(shù)以及第一階段混合的時長詳見表1。

表1 關(guān)鍵工藝參數(shù)表

使用ZP10A旋轉(zhuǎn)式壓片機分別對9批物料進(jìn)行壓片。使用Labcoating I型高效包衣機分別對9批片芯進(jìn)行包衣。

2.2 主要質(zhì)量指標(biāo)檢測方法

2.2.1 松密度(D0) 松密度(固定體積法)：采用BT-1001智能粉體特性測試儀檢測粉體松密度。取過量的待測樣品自由流入已知容積和質(zhì)量的不銹鋼量杯直至溢出。以接觸并垂直于樣品接收杯頂部的刮刀，小心刮平杯頂，應(yīng)避免壓緊或刮出杯內(nèi)粉末，清除附著在樣品接收杯外壁的粉末，精密稱定杯中粉末的質(zhì)量。平行測定3次，以平均值作為測定結(jié)果。

2.2.2 振實密度(Df) 振實密度(固定體積法)：采用BT-1001智能粉體特性測試儀檢測粉體振實密度。取過量的待測樣品自由流入已知容積和質(zhì)量的加蓋不銹鋼量杯。以每分鐘50次的振實頻率，使加蓋量杯連續(xù)振實600次。移除杯蓋，以接觸并垂直于樣品接收杯頂部的刮刀，小心刮平杯頂，應(yīng)避免壓緊或刮出杯內(nèi)粉末，清除附著在樣品接收杯外壁的粉末，精密稱定杯中粉末的質(zhì)量。平行測定3次，以平均值作為測定結(jié)果。

2.2.3 休止角 采用BT-1001智能粉體特性測試儀檢測粉體休止角。休止角θ可用來反映顆粒的流動性，一般認(rèn)為θ≤30°時流動性好，θ≤40°時可滿足生產(chǎn)過程中的流動性要求。向漏斗中加入一定質(zhì)量的顆粒，使其自然流下，測定分體堆積層的自由斜面與水平面形成的最大角。平行測定3次，以平均值作為測定結(jié)果。

2.2.4 粉末壓縮性 粉末粒子間相互作用不僅影響粉末的堆積性質(zhì)，還影響粉末的流動性。因此，堆密度和振實密度的差異，能夠有效評估粉末粒子間相互作用的相對重要性，也常用作粉末流動能力參數(shù)，如卡爾指數(shù)。

根據(jù)公式(1)計算卡爾指數(shù)。

卡爾指數(shù)=(振實密度-堆密度)/振實密度×100%

(1)

卡爾指數(shù)反映了粉體的流動性，壓縮度小于20%時，粉體的流動性好，卡爾指數(shù)增大時流動性下降[3]。

2.2.5 硬度、脆碎度與崩解時限 取片芯10片，采用SY-3片劑多用測定儀，檢測片劑硬度。按《中國藥典》2020年版(四部)0923片劑脆碎度檢查法[4]，檢測片劑脆碎度。按《中國藥典》2020年版(四部)0921崩解時限檢查法[4]檢測片劑崩解時限。

2.2.6 片重差異 按《中國藥典》2020年版(四部)制劑通則中0101片劑項下的重量差異檢查法[4]，取供試品20片，精密稱定總重量，求得平均片重后，再分別精密稱定每片的重量，每片重量與平均片重比較，即得。

2.2.7 溶出曲線 按《中國藥典》2020年版(四部)0931溶出度與釋放度測定法[4](第二法)，以鹽酸溶液(9 mL鹽酸用水稀釋至1 000 mL)900 mL作為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50 r·min-1。分別于5、10、15、20和30 min取樣，過濾，取續(xù)濾液測定鹽酸莫西沙星的含量，計算累計溶出百分比。

2.3 結(jié)果 對9批顆粒的休止角、堆密度及振實密度分別進(jìn)行檢測，對9批片芯的硬度、脆碎度、片重差異及崩解時限進(jìn)行檢測，并對9批薄膜衣片的溶出曲線進(jìn)行檢測，結(jié)果匯總見表2～3、圖1。

表2 試驗數(shù)據(jù)匯總

表3 溶出曲線數(shù)據(jù)匯總

圖1 各批制劑的溶出曲線

3 討論

3.1 膠態(tài)二氧化硅用量對鹽酸莫西沙星片質(zhì)量的影響 通過對YP1、YP2、YP3進(jìn)行對比，可知隨著膠態(tài)二氧化硅用量的增加(0.5%→1.0%→1.5%)，鹽酸莫西沙星片顆粒的流動性，明顯改善；鹽酸莫西沙星片的硬度明顯增加，脆碎度、片重差異減小；并能夠加快崩解促進(jìn)溶出。可知膠態(tài)二氧化硅的用量在0.5%～1.5%范圍內(nèi)，提高膠態(tài)二氧化硅的用量，對提升鹽酸莫西沙星片質(zhì)量有積極作用。膠態(tài)二氧化硅粒徑很小，藥物粒子之間可充分容納膠態(tài)二氧化硅微粒，這種填充方式降低了藥物粒子之間的相互作用力，使得藥物流動性能提升，可起到潤滑、助流作用。膠態(tài)二氧化硅表面富含羥基，接觸角很小，使得其擁有良好的親水性能，因此可以加快片劑崩解，加快溶出。

3.2 膠態(tài)二氧化硅過篩目數(shù)對鹽酸莫西沙星片質(zhì)量的影響 通過對比YP3、YP4、YP5、YP6進(jìn)行對比，可知隨著膠態(tài)二氧化硅過篩所用篩網(wǎng)孔徑的減小(10目→20目→30目→40目)，鹽酸莫西沙星片顆粒的流動性，明顯改善；鹽酸莫西沙星片的硬度明顯增加，脆碎度、片重差異減??；并能夠加快崩解促進(jìn)溶出?？芍獪p小膠態(tài)二氧化硅過篩所用篩網(wǎng)孔徑，對提升鹽酸莫西沙星片質(zhì)量有積極作用。膠態(tài)二氧化硅本身容易成團，單獨過篩往往很難將其分散，故一般選擇與其他原輔料一起過篩，既能保證膠態(tài)二氧化硅的分散效果，又可以將其與原輔料進(jìn)行初步的混合。選擇合適的過篩目數(shù)尤為重要，孔徑較大的篩網(wǎng)，無法將膠態(tài)二氧化硅徹底分散開，導(dǎo)致未分散部分的膠態(tài)二氧化硅無法發(fā)揮作用。選擇孔徑較小的篩網(wǎng)，又會影響過篩的效率。

3.3 膠態(tài)二氧化硅混合時間對鹽酸莫西沙星片質(zhì)量的影響 通過對比YP3、YP7、YP8、YP9進(jìn)行對比，可知隨著膠態(tài)二氧化硅混合時間的延長(5 min→10 min→15 min→20 min)，鹽酸莫西沙星片顆粒的流動性，明顯改善；鹽酸莫西沙星片的硬度明顯增加，脆碎度、片重差異減小；并能夠加快崩解促進(jìn)溶出。可知混合時間在5～20 min內(nèi)，增加膠態(tài)二氧化硅混合時間，對提升鹽酸莫西沙星片質(zhì)量有積極作用。只有保證膠態(tài)二氧化硅與其他原輔料充分接觸混合混勻，才能保證膠態(tài)二氧化硅發(fā)揮出其作用。此外，混合過程中也有利于進(jìn)一步分散膠態(tài)二氧化硅中的細(xì)小團聚體。

3.4 總結(jié) 鹽酸莫西沙星片主要用于治療患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人。鹽酸莫西沙星片口服后吸收迅速，絕對生物利用率約91%[5]。鹽酸莫西沙星片在呼吸道感染治療方面具有明顯優(yōu)勢，而呼吸道感染的治療占世界抗菌用途的60%[6]。

膠態(tài)二氧化硅粒徑較小，比表面積大，對藥物顆粒有良好的分散性，分布在顆粒表面，降低顆粒間的摩擦力，改善物料的流動性[7-9]。

鹽酸莫西沙星片療效確切，市場廣闊。膠態(tài)二氧化硅提高鹽酸莫西沙星片顆粒流動性，并且能夠提高片劑硬度，降低片劑脆碎度，減小片重差異。此外還能夠起到加快崩解，加速溶出的作用，提高鹽酸莫西沙星片產(chǎn)品質(zhì)量。