侯瑾，張平，孫明偉，趙蘭婷，王峰，尹寧寧，武海軍

(山東省食品藥品審評(píng)查驗(yàn)中心，山東 濟(jì)南 250014)

為傳承我國(guó)中醫(yī)藥精華，推進(jìn)中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)守正創(chuàng)新，近幾年，中藥配方顆粒成了中藥制劑改革的新方向。中藥配方顆粒不僅使用方便、調(diào)配靈活，而且在一定程度上能夠改善中藥湯劑煎煮費(fèi)時(shí)、攜帶不便等不足[1]，滿足現(xiàn)代人的習(xí)慣，有助于中醫(yī)藥實(shí)踐，具有良好的市場(chǎng)前景。山東省作為中藥材資源大省、中藥生產(chǎn)大省，積極鼓勵(lì)和支持省內(nèi)藥企參與中藥配方顆粒的研究和生產(chǎn)，全面推進(jìn)山東省中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)傳承創(chuàng)新發(fā)展。

1 中藥配方顆粒發(fā)展歷程

1.1 國(guó)內(nèi)發(fā)展現(xiàn)狀 技術(shù)的前進(jìn)離不開(kāi)政策的推動(dòng)和保駕護(hù)航。1993年，原國(guó)家科學(xué)技術(shù)委員會(huì)和國(guó)家中醫(yī)藥管理局將中藥配方顆粒列入“星火計(jì)劃”，并在1993年至2020年期間，國(guó)家中醫(yī)藥監(jiān)督管理部門(mén)出臺(tái)了《中藥配方顆粒研制指南》(國(guó)中醫(yī)藥科函〔1996〕78號(hào))等12項(xiàng)中藥配方顆粒相關(guān)政策法規(guī)，積極探索建立符合中藥配方顆粒特點(diǎn)的審評(píng)審批體系[2]。經(jīng)過(guò)20多年的研究、試點(diǎn)生產(chǎn)及臨床使用，2021年2月，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布了《關(guān)于結(jié)束中藥配方顆粒試點(diǎn)工作的公告》(2021年第22號(hào))，自2021年11月1日起，中藥配方顆粒品種實(shí)施備案管理，并發(fā)布了196個(gè)中藥配方顆粒國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步統(tǒng)一了中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)了中藥配方顆粒的質(zhì)量控制，有效解決了試點(diǎn)期間同品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專屬性不強(qiáng)、企業(yè)間工藝控制標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一等藥品標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)題[3]。

1.2 山東省發(fā)展現(xiàn)狀 2016年9月，原山東省食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關(guān)于印發(fā)〈中藥配方顆粒管理暫行規(guī)定〉的通知》(國(guó)藥監(jiān)注〔2001〕325號(hào))等文件規(guī)定，發(fā)布了《山東省食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于加強(qiáng)中藥配方顆粒監(jiān)管的通知》，進(jìn)一步規(guī)范山東省中藥配方顆粒試點(diǎn)使用工作。隨后，《“品質(zhì)魯藥”建設(shè)工程實(shí)施方案》(魯市監(jiān)藥械風(fēng)字〔2018〕101號(hào))、《關(guān)于開(kāi)展山東省中藥配方顆粒研究試點(diǎn)工作的通知》(魯工信消〔2019〕70號(hào))等文件相繼發(fā)布，提出要鼓勵(lì)支持中藥配方顆粒研發(fā)，并擇優(yōu)選定3家中藥生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展中藥配方顆粒研究試點(diǎn)，實(shí)行備案管理，全面加快山東省中藥配方顆粒規(guī)范化發(fā)展進(jìn)程。2021年8月，山東省藥品監(jiān)督管理局印發(fā)了《山東省中藥配方顆粒生產(chǎn)質(zhì)量管理指南(試行)》(魯藥監(jiān)規(guī)〔2021〕8號(hào))，為加強(qiáng)中藥配方顆粒生產(chǎn)企業(yè)監(jiān)督管理提供依據(jù)。2021年10月，山東省藥品監(jiān)督管理局、山東省衛(wèi)生健康委員會(huì)、山東省醫(yī)療保障局聯(lián)合發(fā)布了《山東省中藥配方顆粒管理細(xì)則》(魯藥監(jiān)規(guī)〔2021〕9號(hào))，涉及中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)管理、生產(chǎn)管理、備案管理、使用管理、監(jiān)督管理等內(nèi)容，對(duì)中藥配方顆粒質(zhì)量實(shí)施全過(guò)程管理。目前，山東省已發(fā)布4批共238個(gè)省級(jí)中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)未列入省級(jí)藥品標(biāo)準(zhǔn)的品種，《山東省中藥配方顆粒管理細(xì)則》列明了山東省標(biāo)準(zhǔn)申請(qǐng)相關(guān)程序及申報(bào)資料要求。山東省中藥配方顆粒相關(guān)政策法規(guī)歷程建見(jiàn)表1。

表1 山東省中藥配方顆粒相關(guān)政策法規(guī)

2 山東省備案審查現(xiàn)狀

2.1 備案審查依據(jù) 2021年1月，國(guó)家藥監(jiān)局組織制定發(fā)布了《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求》(下述簡(jiǎn)稱《技術(shù)要求》)，內(nèi)容覆蓋了原料藥材、中藥飲片、標(biāo)準(zhǔn)湯劑、生產(chǎn)工藝、標(biāo)準(zhǔn)制定、穩(wěn)定性試驗(yàn)等要求，進(jìn)一步強(qiáng)化了中藥配方顆粒全過(guò)程質(zhì)量控制的特點(diǎn)及方向?！渡綎|省中藥配方顆粒管理細(xì)則》(下述簡(jiǎn)稱《管理細(xì)則》)中也明確了省內(nèi)中藥配方顆粒備案管理要求，提出中藥配方顆粒備案生產(chǎn)工藝，應(yīng)當(dāng)按照標(biāo)準(zhǔn)以出膏率、主要成分含量轉(zhuǎn)移率、指紋圖譜或者特征圖譜的一致性等為考察指標(biāo)，對(duì)原料、中間體及成品制備過(guò)程中的量質(zhì)傳遞和物料平衡進(jìn)行全面研究，確定各項(xiàng)工藝參數(shù)，分別建立中藥材、中藥飲片、中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)現(xiàn)全過(guò)程質(zhì)量控制?！都夹g(shù)要求》和《管理細(xì)則》為企業(yè)研究申報(bào)和省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)備案審查提供了技術(shù)支持。

2.2 備案審查的特點(diǎn) 隨著《關(guān)于結(jié)束中藥配方顆粒試點(diǎn)工作的公告》(2021年第22號(hào))的發(fā)布，中藥配方顆粒市場(chǎng)已全面放開(kāi)，中藥配方顆粒試行備案管理。2021年10月，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布了《關(guān)于中藥配方顆粒備案工作有關(guān)事項(xiàng)的通知》中明確規(guī)定，各省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)應(yīng)當(dāng)自備案號(hào)生成之日起5日內(nèi)在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站上統(tǒng)一公布有關(guān)信息，供社會(huì)公眾查詢。審評(píng)時(shí)限縮短，備案申報(bào)更加便捷。同時(shí)，《山東省中藥配方顆粒管理實(shí)施細(xì)則》中規(guī)定了備案管理程序及要求，明確了備案審查要點(diǎn)，重點(diǎn)關(guān)注其生產(chǎn)中藥配方顆粒用中藥材信息(包括基原、產(chǎn)地等)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否與國(guó)家或山東省公示的標(biāo)準(zhǔn)一致、各項(xiàng)工藝參數(shù)是否研究確定、輔料及包材在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心登記狀態(tài)是否為“A”等內(nèi)容，確保實(shí)現(xiàn)全過(guò)程質(zhì)量可控。目前，中藥配方顆粒上市備案審查仍屬于新事項(xiàng)審查工作，具有新要求、任務(wù)量大、時(shí)限緊的特點(diǎn)，一旦申報(bào)企業(yè)數(shù)量增加，省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)將面臨新挑戰(zhàn)。

3 備案審查發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題與思考

3.1 特殊中藥材制成配方顆粒的可行性

3.1.1 礦物貝殼類藥材 中藥配方顆粒雖然具有良好的配方靈活性，但是存在飲片單煎影響復(fù)方療效的爭(zhēng)議[4]。尤其是像龍骨、磁石、生石膏等礦物類，及瓦楞子、牡蠣等貝殼類中藥傳統(tǒng)飲片，大多數(shù)以鈣元素為主，并含有銅、鐵、錳等多種微量元素[5]，因此經(jīng)水加熱提取、分離、濃縮、干燥、制成顆粒后，其出膏率較低(一般低于2%)，一定程度上會(huì)影響有效成分的溶出和測(cè)定。在微量元素含量上，同品種的配方顆粒與其中藥飲片存在一定差異[6]，難以評(píng)價(jià)其與中藥飲片的等效性。

3.1.2 毒性藥材 全蝎、蜈蚣等毒性藥材，大多尚未在法定標(biāo)準(zhǔn)中建立所含毒性成分的含量測(cè)定或限量檢測(cè)項(xiàng)，并且含毒性藥材的中成藥毒性的大小受毒性成分含量、制備工藝、給用途徑、處方配伍解毒、可能影響藥物成分吸收利用的輔料等多種因素影響[7]。這些毒性藥材在傳統(tǒng)中藥煎煮過(guò)程能夠通過(guò)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)起到減毒作用[8]，但制成單味配方顆粒后，其用藥安全性有待評(píng)估。

3.1.3 打粉藥材 三七、川貝母、珍珠母等藥材，傳統(tǒng)使用方法為打粉沖服或打粉外敷[9]，若采用打粉中藥飲片直接加輔料制成配方顆粒，一方面這種制備方法與《技術(shù)要求》中提出的“中藥配方顆粒的制備，除成型工藝外，其余應(yīng)與傳統(tǒng)湯劑基本一致，即以水為溶媒加熱提取，采用以物理方法進(jìn)行固液分離、濃縮、干燥、顆粒成型等工藝生產(chǎn)”不相一致，其制成配方顆粒的可行性還需要進(jìn)一步評(píng)估；另一方面目前市面上銷售的打粉中藥仍存在貯存易吸潮霉變、標(biāo)準(zhǔn)混淆、粉末等級(jí)不明確、有效成分和毒性物質(zhì)的溶出量同時(shí)增大等問(wèn)題[10]，大大影響配方顆粒的質(zhì)量可控性。

3.2 輔料用量影響 目前，國(guó)家及各省公布的藥品標(biāo)準(zhǔn)中，因規(guī)定了干浸膏出膏率要求，因此對(duì)輔料用量的要求為“適量”，暫未對(duì)輔料具體用量做其他相關(guān)要求。試點(diǎn)期間，企業(yè)將沒(méi)藥、血竭等中藥材制成配方顆粒時(shí)，出現(xiàn)了飲片投料量較少、輔料加入量過(guò)多的問(wèn)題。一些出膏率低的中藥材，如礦物貝殼類，同樣存在輔料用量過(guò)大的問(wèn)題。現(xiàn)代藥物制劑正在不斷向劑量小、高效、長(zhǎng)效、毒副作用小的方向發(fā)展，而藥用輔料加入量過(guò)多，可能導(dǎo)致患者服藥劑量增加，對(duì)藥物溶出度、藥物穩(wěn)定性及生物利用度等也會(huì)產(chǎn)生影響[11]。對(duì)于一些干浸膏出膏率低或臨床用法用量較少的中藥材在研究其制成配方顆粒時(shí)，應(yīng)考慮輔料用量帶來(lái)的影響。

3.3 多劑量包裝開(kāi)啟后穩(wěn)定性 多劑量包裝的中藥配方顆粒，在臨床使用過(guò)程中大多是以重新包裝的方式進(jìn)行調(diào)劑，即從原包裝中移出并置于另一個(gè)包裝(通常是一個(gè)更小的包裝)中。現(xiàn)常用的調(diào)配方法有手工調(diào)配和機(jī)械調(diào)配兩種方式。機(jī)械調(diào)配由智能化調(diào)配柜完成，在調(diào)配過(guò)程中需要中藥師取下藥罐插入調(diào)配機(jī)的接口中，調(diào)配好后，還需再將藥罐插回到藥柜[12]。這一環(huán)節(jié)使得藥罐中的顆粒劑不能一直處于完全密閉的狀態(tài)，與手工調(diào)配同樣存在多次的開(kāi)啟和關(guān)閉的問(wèn)題。因此，兩種調(diào)配方式均有可能會(huì)增加多劑量包裝的中藥配方顆粒污染、物理化學(xué)降解、變質(zhì)等風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對(duì)于一些臨床使用頻率較低的品種風(fēng)險(xiǎn)更大。

4 貫徹全過(guò)程監(jiān)管的展望

雖然中藥配方顆粒備案資質(zhì)開(kāi)放，但并不代表配方顆粒行業(yè)門(mén)檻降低，《關(guān)于結(jié)束中藥配方顆粒試點(diǎn)工作的公告》中明確規(guī)定了嚴(yán)格的上市條件、生產(chǎn)企業(yè)準(zhǔn)入要求等。中藥配方顆粒生產(chǎn)備案對(duì)原輔料來(lái)源、生產(chǎn)過(guò)程控制、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、直接接觸藥品的包裝材料等可影響產(chǎn)品質(zhì)量的全過(guò)程提出了明確的要求，對(duì)影響中藥配方顆粒質(zhì)量的關(guān)鍵因素如藥材的來(lái)源和執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提出了具體要求，充分體現(xiàn)了全過(guò)程監(jiān)管的質(zhì)量監(jiān)管理念。如對(duì)于藥材來(lái)源部分，要求明確所用藥材的基原和產(chǎn)地，從原材料的進(jìn)入環(huán)節(jié)盡量保障中藥配方顆粒物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性；對(duì)于執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，明確規(guī)定需要執(zhí)行國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或地方標(biāo)準(zhǔn)。但是，除了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)外，中藥配方顆粒的標(biāo)準(zhǔn)化仍然存在一些障礙，包括安全性、穩(wěn)定性、功能主治、不良反應(yīng)等尚未明確，實(shí)現(xiàn)中藥配方顆粒全過(guò)程質(zhì)量監(jiān)管仍存在很大的改進(jìn)空間。

4.1 應(yīng)用新方法、新技術(shù)，保證安全有效 在研究中藥配方顆粒時(shí)，可選擇高靈敏度、高選擇性的新方法、新技術(shù)、新設(shè)備來(lái)提升中藥配方顆粒全方位、多角度的質(zhì)量控制，如信號(hào)增強(qiáng)法、雜質(zhì)排除法、多相分離機(jī)理、代謝組學(xué)技術(shù)等[13]，充分研究評(píng)估中藥飲片或藥材，尤其是礦物類、貝殼類、毒性藥材、珍貴藥材、打粉中藥等特殊藥材制成中藥配方顆粒的可行性，以及藥用輔料的種類選擇、用量和質(zhì)量控制。通過(guò)持續(xù)開(kāi)展質(zhì)量控制研究和臨床療效研究，進(jìn)一步關(guān)注其配伍、藥效、毒性、吸收與代謝等研究，以確認(rèn)其能夠與傳統(tǒng)中藥材或中藥飲片相比具有同等或更好的療效[14]，為制定國(guó)家或省級(jí)藥品標(biāo)準(zhǔn)、建立科學(xué)的技術(shù)審查體系提供依據(jù)。

4.2 探討穩(wěn)定性研究，消除隱藏風(fēng)險(xiǎn) 對(duì)于制劑開(kāi)啟后的穩(wěn)定性研究，我國(guó)已出臺(tái)的指導(dǎo)原則已有相關(guān)規(guī)定，比如《中國(guó)藥典》2020年版通則“原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”規(guī)定“有些藥物制劑應(yīng)考慮考察臨用時(shí)配制和使用過(guò)程中的穩(wěn)定性”[15]。國(guó)際上對(duì)于多劑量包裝藥品在首次開(kāi)啟后、臨用現(xiàn)配藥品、重新包裝藥品、藥物配制后的使用期限也作出了比較系統(tǒng)的規(guī)定，如根據(jù)《美國(guó)藥典》(USP)藥品經(jīng)重新包裝后，穩(wěn)定性不同于原包裝藥品，不能使用原包裝有效期，要求應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)企業(yè)和藥典凡例提供的信息確定適宜的使用期限[16]。建議根據(jù)中藥配方顆粒藥材特性及臨床使用情況，制定合理的包裝劑量，并針對(duì)大劑量包裝進(jìn)行開(kāi)啟后穩(wěn)定性試驗(yàn)研究，確定開(kāi)啟后使用期限、貯藏條件等，全面保障中藥配方顆粒多劑量包裝規(guī)格的安全性、有效性及質(zhì)量可控性。

4.3 建立藥材種植基地，實(shí)現(xiàn)源頭把控 中藥材資源評(píng)估有助于促進(jìn)中藥工業(yè)原料藥固定產(chǎn)地和全程可追溯[17]，《管理細(xì)則》中明確提出應(yīng)當(dāng)優(yōu)先使用來(lái)源于中藥材種植養(yǎng)殖基地的中藥材，提倡使用道地藥材。因此，建議從種植源頭把控中藥材質(zhì)量，進(jìn)行充分的中藥材資源評(píng)估，在條件允許的情況下，可建立企業(yè)自己的中藥材種植基地，從而保證本企業(yè)生產(chǎn)中藥配方顆粒所使用的中藥材資源產(chǎn)量和質(zhì)量。

5 結(jié)語(yǔ)

隨著健康中國(guó)戰(zhàn)略的實(shí)施，中醫(yī)藥在治未病中的主導(dǎo)作用、重大疾病防治中的協(xié)同作用、疾病康復(fù)中的核心作用不斷彰顯。尤其是在抗擊新冠疫情中，中醫(yī)藥發(fā)揮了重要作用，使得中醫(yī)藥在疾病防治中的療效日益得到國(guó)際社會(huì)的接受。中藥配方顆粒實(shí)施備案管理，是我國(guó)中藥改革發(fā)展的重要趨勢(shì)和方向?；诂F(xiàn)階段所取得的成績(jī)，我們?nèi)匀恍枰^續(xù)完善相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及法律法規(guī)，不斷加強(qiáng)中藥配方顆粒新工藝、新技術(shù)、新輔料、新裝備的研究，特別是質(zhì)量保障關(guān)鍵技術(shù)研究以及智能制造產(chǎn)業(yè)化，全面提升中藥配方顆粒的產(chǎn)品質(zhì)量。