陳晨，李霞，董艷，王永靜

(1.山東大學第二醫(yī)院臨床藥學科，山東 濟南 250033；2.山東省藥品不良反應監(jiān)測中心，山東 濟南 250014；3.山東大學第二醫(yī)院血液內(nèi)科，山東 濟南 250033)

伊馬替尼作為第一代酪氨酸激酶抑制劑，是 BCR-ABL 1 和KIT 酪氨酸激酶的強效抑制劑，目前廣泛用于治療慢性髓系白血病、費城染色體陽性的急性白血病以及胃腸道間質瘤。已有研究表明伊馬替尼是治療成人伴費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病的有效治療藥物之一[1]?！吨袊扇思毙粤馨图毎籽≡\斷與治療指南(2021年版)》[2]亦推薦對于伴費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病的老年患者以酪氨酸激酶抑制劑為基礎，優(yōu)先推薦持續(xù)應用，至維持治療結束。

伊馬替尼在肝臟中主要通過細胞色素 P450 3A4(CYP3A4)代謝[3]，許多藥物轉運蛋白也參與伊馬替尼的藥物代謝過程，如 P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)[4]，由此導致伊馬替尼與諸多藥物存在藥物相互作用。伏立康唑作為CYP3A4的抑制劑，與伊馬替尼之間存在藥物相互作用，但如何進行劑量調整，在藥品說明書中并未明確提及，這為需要聯(lián)合用藥的患者帶來治療難點。本文通過臨床藥師參與的1例急性淋巴細胞白血病治療的藥學實踐，對該患者的藥物治療方案中伊馬替尼與伏立康唑聯(lián)合用藥開展全程藥學監(jiān)護，為臨床藥師參與藥物治療實踐和開展藥學服務提供參考。

1 病例資料

患者，女，72歲，因“發(fā)現(xiàn)貧血1月余，乏力、食欲缺乏3 d，發(fā)熱1 d”于2021年10月11日入院。患者1月余前外院查體，血常規(guī)示：白細胞計數(shù)5.7×109·L-1，血紅蛋白濃度97 g·L-1，血小板計數(shù)162×109·L-1。未訴特殊不適，患者未在意。3 d前患者無明顯誘因出現(xiàn)乏力、食欲缺乏，伴左側肋間疼痛，伴腹瀉，大便呈水樣便，3～4次/天，偶伴有胸悶、惡心，患者至當?shù)蒯t(yī)院就診，完善血常規(guī)示：白細胞計數(shù)11.86×109·L-1，中性粒細胞百分率0.4 %，淋巴細胞百分率98.7%，中性粒細胞計數(shù)0.05×109·L-1，淋巴細胞計數(shù)11.71×109·L-1，紅細胞計數(shù)2.54×1012·L-1，血紅蛋白濃度72 g·L-1，血小板計數(shù)151×109·L-1；患者未行特殊處理，上述癥狀逐漸加重。今晨患者無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)，體溫最高39.0 ℃，伴胸悶，患者至我院急診就診，完善血常規(guī)：白細胞計數(shù)4.65×109·L-1，中性粒細胞百分率2.7%，淋巴細胞百分率91.4%，中性粒細胞計數(shù)0.13×109·L-1，淋巴細胞計數(shù)4.25×109·L-1，紅細胞計數(shù)2.31×1012·L-1，血紅蛋白濃度67 g·L-1，血小板計數(shù)139×109·L-1；C反應蛋白221.11 mg·L-1，給予對乙酰氨基酚1片口服后體溫逐漸降至正?！，F(xiàn)患者為進一步診治，患者自發(fā)病來，神志清，精神一般，食欲差，睡眠質量一般，近3 d大便不成形，3～4次/天；小便偏黃，近期體重無明顯改變。入院查體：體溫：38.3 ℃，心率：106次/分，呼吸：18次/分，血壓：109/83 mmHg。入院診斷：①貧血；②白細胞減少原因待查；③發(fā)熱原因待診；④右上肢骨折術后。

2 治療經(jīng)過

患者入院后完善相關輔助檢查，血常規(guī)：白細胞計數(shù)1.82×109·L-1，血紅蛋白濃度73 g·L-1，血小板計數(shù)88×109·L-1，網(wǎng)織紅細胞百分率0.3%，網(wǎng)織紅細胞計數(shù)6.30×109·L-1，C反應蛋白>200.0 mg·L-1↑。呼吸道病原體譜抗體+抗核抗體+抗雙鏈DNA定量、體液免疫五項、CD55/CD59、直接Coombs、糖水試驗、酸溶血試驗未見明顯異常。查體顯示：貧血貌，全身皮膚黏膜蒼白，無黃染，結膜蒼白，鞏膜無黃染，口唇蒼白，無發(fā)紺，左肺呼吸音低，可聞及少量濕啰音，右肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。給予哌拉西林他唑巴坦(4.5 g，靜滴，q8 h)抗感染治療，并行骨髓穿刺進一步明確診斷。

第5天，患者偶有胸悶不適，血常規(guī)+CRP：白細胞計數(shù)3.24×109·L-1，紅細胞計數(shù)2.80×1012·L-1，血紅蛋白濃度82 g·L-1，血小板計數(shù)69×109·L-1，C-反應蛋白>200.0 mg·L-1；降鈣素原11.350 ng·mL-1。胸部CT顯示：雙肺炎癥。骨髓穿刺結果回報：骨髓細胞學：全片可見約85%左右的異常原始細胞，考慮急性白血病。骨髓流式免疫分型：流式結果符合急性B淋巴細胞白血病免疫表型，原始細胞占有核細胞總數(shù)約為89.13%，該群細胞表達：CD10、CD19、CD33、HLA-DR、cCD22；部分表達：CD34、CD13；不表達：CD7、CD11b、CD15、CD16、CD56、CD117、MPO。骨髓活檢結果顯示：(髂骨髓組織)送檢骨髓穿刺組織，骨髓增生極度活躍，骨髓腔內(nèi)查見彌漫分布的異型細胞，細胞較幼稚，大小較一致，核呈圓形、橢圓形，染色質較稀疏，結合免疫組化考慮急性淋巴細胞白血病。免疫組化：CD10(+)、CD117(個別細胞+)、CD19(+)、CD20(B細胞+)、CD235α(紅系+)、CD3(T細胞+)、CD34(陽性細胞約占60%)、CD4(T細胞+)、CD61(巨核細胞+)、CD79α(+)、CD8(T細胞+)、MPO(粒系+)、PAX-5(+)、TDT(+)。特殊染色：網(wǎng)織纖維染色(+)。淋系白血病中常見融合基因：BCR-ABL1(+)。綜合考慮該患者為伴費城染色體(BCR-ABL1)陽性的急性B淋巴細胞白血病，給予甲磺酸伊馬替尼膠囊0.4 g，qd。

第9天查胸部CT：雙肺感染性病變表現(xiàn)，較前范圍增大，左肺上葉空洞形成。痰細菌+真菌培養(yǎng)結果：正常菌群；G、GM試驗陰性。臨床醫(yī)師考慮肺部真菌感染可能性不能排除，與臨床藥師討論病情后，加用注射用伏立康唑0.4 g，靜滴 qd+注射用亞胺培南西司他丁鈉1 g，靜滴 q8 h，并將甲磺酸伊馬替尼膠囊減量至0.2 g，qd。

第15天復查胸部CT：雙肺感染性病變表現(xiàn)，左肺上葉空洞形成，空洞縮小，較前片好轉。繼續(xù)伏立康唑+亞胺培南西司他丁抗感染治療。

第18天，臨床醫(yī)師與臨床藥師聯(lián)合查房，將伊馬替尼加量至0.3 g，qd，于第24天檢測伊馬替尼血藥谷濃度：1 372.08 ng·mL-1，臨床藥師根據(jù)目前血藥濃度結果建議可繼續(xù)目前治療方案。于第24～30天行COP方案化療(環(huán)磷酰胺0.6 g·d-1第1天+長春地辛4 mg·d-1第1天+潑尼松40 mg·d-1第1～7天)?；熯^程順利，未訴特殊不適。

3 討論

3.1 伏立康唑與伊馬替尼聯(lián)合用藥的必要性 國內(nèi)外流行病學研究顯示，血液病患者侵襲性真菌病的總體發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢。結合該患者具備侵襲性肺部真菌感染的宿主因素(急性淋巴細胞白血病初發(fā)初治)、臨床特征(肺部感染，胸部CT：空洞形成)，經(jīng)廣譜抗菌藥物治療失敗(使用哌拉西林他唑巴坦治療8 d后CRP、PCT 較前升高)，該患者擬診為侵襲性肺部曲霉病，可啟動抗真菌藥物的診斷驅動治療?！?016年美國感染病學會(IDSA)曲霉病診斷處理實踐指南》[5]及《熱?。荷８５驴刮⑸镏委熤改?第48版)》[6]均推薦伏立康唑為治療侵襲性曲霉病的首選治療(強推薦；證據(jù)質量高)。

唑類抗真菌藥物可抑制 CYP3A4 活性，會降低伊馬替尼的代謝，導致藥物血漿水平升高[7-8]。早在2005年[9]就有人報告了一名患有慢性髓性白血病的患者同時應用伊馬替尼與伏立康唑時出現(xiàn)了伊馬替尼的血藥濃度水平升高(血藥濃度高達3 500～4 700 ng·mL-1)。另有研究比較唑類抗真菌藥，包括酮康唑、氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑和泊沙康唑對伊馬替尼代謝的影響，發(fā)現(xiàn)對伊馬替尼形成N-去甲基伊馬替尼的抑制作用的等級順序為酮康唑>伊曲康唑>泊沙康唑>伏立康唑>氟康唑[10]。大鼠試驗顯示，同時給予伊馬替尼和伏立康唑后，伊馬替尼的Cmax顯著增加18.8%～36.8%，伊馬替尼的代謝產(chǎn)物N-去甲基伊馬替尼的Cmax降低了29.4%～55.8%[11-12]。因此，伏立康唑與伊馬替尼聯(lián)合用藥期間，伊馬替尼的血藥濃度會顯著提高，需要下調伊馬替尼的用量。

3.2 伊馬替尼的劑量調整策略 伊馬替尼的常規(guī)用藥劑量為0.4 g·d-1。但鑒于伏立康唑對伊馬替尼的影響，臨床藥師建議聯(lián)合用藥初期減少伊馬替尼的用藥劑量，并進行血藥濃度監(jiān)測。臨床醫(yī)師采納并調整伊馬替尼劑量至0.2 g·d-1。用藥9 d后患者無特殊不適，血象穩(wěn)定，遂將伊馬替尼加量至0.3 g·d-1，劑量調整5 d后送檢伊馬替尼血藥谷濃度為1 372.08 ng·mL-1。針對伊馬替尼血藥濃度監(jiān)測，有指南[13]推薦慢性粒細胞白血病患者的伊馬替尼血藥谷濃度應超過1 000 ng·mL-1，胃腸間質瘤患者的伊馬替尼血藥谷濃度應超過1 100 ng·mL-1，但谷濃度>3 000 ng·mL-1時與藥品不良反應發(fā)生相關。目前指南中雖暫無伊馬替尼治療急性淋巴細胞白血病的血藥谷濃度推薦，但結合現(xiàn)有指南中伊馬替尼治療其他腫瘤的血藥谷濃度推薦范圍，目前此次血藥谷濃度已達標(1 000～3 000 ng·mL-1)，臨床藥師建議繼續(xù)當前用藥方案，暫不予劑量調整，并繼續(xù)密切監(jiān)測病情變化及藥物的不良反應，如條件允許，可繼續(xù)監(jiān)測伊馬替尼血藥谷濃度變化。

3.3 藥學監(jiān)護 伊馬替尼常見的不良反應包括非血液學不良反應(如皮疹、乏力、惡心、腹瀉、骨關節(jié)痛、肌肉痙攣、水腫、轉氨酶升高等)及血液學不良反應(中性粒細胞減少、貧血、血小板減少等)[14]。監(jiān)測患者臨床表現(xiàn)、血常規(guī)(見表1)、肝功能指標(見表2)等，未見伊馬替尼不良反應的發(fā)生。

表1 住院期間患者血常規(guī)指標變化

表2 住院期間患者肝功能指標變化

伏立康唑主要由細胞色素CYP2C19代謝，因此伊馬替尼對伏立康唑代謝的抑制作用較小，但仍有研究顯示聯(lián)合應用伊馬替尼可能會升高體內(nèi)伏立康唑的血藥谷濃度[15]。鑒于目前我院尚無法檢測伏立康唑的血藥濃度，結合伏立康唑主要引起的不良反應包括幻覺、肝功能損害及視覺損害等[16]。聯(lián)合用藥期間，密切監(jiān)測患者肝功能變化及是否出現(xiàn)幻視等精神癥狀，未見伏立康唑相關不良反應的發(fā)生。

聯(lián)合用藥期間，患者血象保持穩(wěn)定，炎癥指標明顯改善(見表3)，提示患者原發(fā)病及肺部感染控制良好，整體治療方案有效。出院后可繼續(xù)口服伏立康唑聯(lián)合伊馬替尼治療。

表3 炎癥指標變化

4 小結

通過對此次病例的分析，臨床藥師建議臨床醫(yī)師在聯(lián)合使用伏立康唑與伊馬替尼治療的過程中，注意藥物相互作用，聯(lián)合用藥初始階段可根據(jù)患者的病情和藥物耐受情況將伊馬替尼劑量減半，后續(xù)根據(jù)藥學監(jiān)護情況逐步提升伊馬替尼的用量。必要時要進行伊馬替尼的血藥濃度監(jiān)測，并及時根據(jù)血藥濃度調整藥物治療方案，并密切監(jiān)測藥物不良反應，提高患者的用藥安全。