葛麗燁，徐紅冰，高岸，陸燕，馬維娜，范國榮（.上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院臨床藥學科，上海 00080；.上海健康醫(yī)學院附屬嘉定中心醫(yī)院臨床藥學室，上海 0800；.上海市浦東新區(qū)公立醫(yī)院臨床藥學部，上海 005）

近年來，由于抗菌藥物的廣泛應用，細菌耐藥已成為全球十大健康威脅之一，其中碳青霉烯類耐藥的鮑曼不動桿菌（CRAB）、碳青霉烯類耐藥的銅綠假單胞菌（CRPA）、碳青霉烯類耐藥的腸桿菌（CRE）被列為“ 極大危害” 級別。臨床長期使用發(fā)現(xiàn)以多黏菌素、替加環(huán)素為代表的一類藥物不良反應較明顯，并且出現(xiàn)了可轉移耐藥性。頭孢他啶阿維巴坦鈉作為一種新型復方制劑可以抑制超廣譜

β

-內酰胺酶（ESBLs）、頭孢菌素酶（AmpC）、產碳青霉烯酶（KPC）和部分苯唑西林酶（OXA-48），但對于產金屬酶（MBLs）和OXA-23、OXA-24 無效，因此，頭孢他啶阿維巴坦鈉不用于產金屬酶菌株和CRAB 的經驗性治療，但可能適用于上述敏感菌感染的目標性治療。關于頭孢他啶阿維巴坦鈉目前在生理學獨特患者中的最佳治療劑量數(shù)據有限，也缺乏在多重耐藥革蘭氏陰性病原體（MDR-GNB）感染患者中的臨床療效數(shù)據。本文就臨床藥師參與1 例急性腎衰竭伴重癥感染患者使用頭孢他啶阿維巴坦鈉治療策略的分析和總結，為臨床用藥提供參考依據。

1 病史簡介

患者男性，36 歲，身高173 cm，體質量85 kg，體質量指數(shù)28.4 kg·m，因“活動后胸悶加重2周、心悸1 周”于2021年1月20日就診于昆山市中醫(yī)醫(yī)院，就診期間患者大汗淋漓、暈厥及嘔吐，心尖部聞及奔馬律，雙肺聞及少量濕性啰音，予氣管插管輔助通氣，控制心室率及血管活性藥物升壓等對癥治療，期間患者多次出現(xiàn)快速性心室率伴血流動力學不穩(wěn)，經電復律后轉竇性心律同時伴有肝腎功能進行性惡化，為行進一步診治，于1月25日以“心源性休克”轉入上海市第一人民醫(yī)院ICU?；颊卟轶w神智昏迷，心尖部聞及奔馬律，雙肺呼吸音粗糙、可聞及干濕性啰音。輔助檢查：M 型＋二維超聲心動圖提示左心增大，靜息狀態(tài)下左室壁彌漫性收縮運動減弱，左室射血分數(shù)EF30%；胸部CT 發(fā)現(xiàn)兩肺見多發(fā)片狀模糊影及實變影，雙側胸腔少量積液；余無特殊。參考當?shù)蒯t(yī)院痰培養(yǎng)藥敏結果回報CRAB，予靜脈滴注替加環(huán)素100 mg q12 h 聯(lián)合頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3 g q8 h 經驗性抗感染治療。

入院診斷：① 心源性休克；② 急性心力衰竭；③ 暴發(fā)性心肌炎；④ 陣發(fā)性室上性心動過速；⑤醫(yī)院獲得性肺炎；⑥ 多臟器功能衰竭[急性腎損傷（AKI）3 期、肝功能不全A 級、心功能不全、凝血功能障礙]。

2 治療經過

1月25日（入院D1），患者鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、肌松，氣管插管呼吸機輔助通氣，Picco 血流動力學監(jiān)護中，T 39.4℃，P 120 次·min，R 30 次·min，BP 60/48 mmHg [去甲腎上腺素0.2 mg/（kg·min），腎上腺素0.02 mg/（kg·min）泵入]，SPO94%（FiO100%），血乳酸 2.1 mmol·L↑。血常規(guī)：白細胞（WBC）14.54×10·L↑，中性粒細胞比率（N%）86.30%↑；感染指標：降鈣素原（PCT）11.020 ng·mL↑；心功能：B 型鈉尿肽（BNP）1747 pg·mL↑，肌鈣蛋白（cTn）0.17 ng·mL↑，肌紅蛋白（Mb）179.4 ng·mL↑；肝功能： 丙氨酸氨基轉移酶（ALT）1410.0 U·L↑，天冬氨酸氨基轉移酶（AST）176.00 U·L↑，總膽紅素（TBiL）40.80 μmol·L↑；腎功能：肌酐（SCr）577.1 μmol·L↑；凝血功能：凝血酶原時間（PT）15.70 s ↑，纖維蛋白降解物（FDP）739.90 mg·L↑，D-二聚體（D-Dimer）284.30 mg·L↑。經充分液體復蘇和升壓藥對癥治療后患者仍表現(xiàn)為頑固性低血壓，結合當?shù)蒯t(yī)院痰培養(yǎng)提示CRAB 醫(yī)源性肺部感染，序貫器官衰竭評分（SOFA）＞2 分，AKI 3 期伴膿毒性休克的重癥感染患者建議間斷性腎臟替代治療，以快速糾正系統(tǒng)炎癥反應綜合征（SIRS），減輕腎臟負荷；參考《抗菌藥物超說明書用法專家共識》，初始抗感染方案選擇靜脈滴注替加環(huán)素首劑200 mg，100 mg q12 h 聯(lián)合頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3 g q8h。

1月29日（入院D5），血常規(guī)：WBC 15.20×10·L↑，N% 84.80%↑； 感染指標：PCT 19.010 ng·mL↑，CRP 173.1 mg·mL↑；肝 功 能：ALT 347.0 U·L↑，AST 52.00 U·L↑，TBiL 18.70 μmol·L；腎功能：SCr 555.4 μmol·L↑。肺泡灌洗液送基因二代測序（NGS）回報CRAB（序列數(shù)：478 300 條），院內痰培養(yǎng)、咽拭子培養(yǎng)出大量CRAB（4 ＋），藥敏結果提示頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉耐藥（

MIC

64 μg·mL），僅對替加環(huán)素（

MIC

2 μg·mL）和多黏菌素（

MIC

0.5 μg·mL）敏感?；颊唧w溫、肝功能和血流動力學好轉，急性心力衰竭繼續(xù)強心利尿擴血管治療，臨床藥師考慮患者為平素健康的中年男性，無慢性呼吸道疾病，肺部長期CRAB 定植的可能性較小，患者入院前接受機械通氣和氣管插管侵襲性操作，氣道吸痰發(fā)現(xiàn)大量白黏痰，外院痰培養(yǎng)以及本院痰液、咽拭子、肺泡灌洗液NGS 多次培養(yǎng)得到CRAB，存在CRAB感染高危因素，結合當下高熱不退、感染指標有上升趨勢，認為CRAB 為致病菌，需進行目標性治療。依據藥敏結果認為本次感染控制不佳的原因為聯(lián)用了耐藥的頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，參考《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》，停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，改為靜脈滴注多黏菌素B 50 萬U q12 h、替加環(huán)素100 mg q12h，聯(lián)合霧化多黏菌素B 50 萬U q12h 抗感染治療。1月30日（入院D6），血常規(guī)：WBC 16.92×10·L↑，N% 84.30%↑；感染指標：PCT 17.940 ng·mL↑，CRP 142.7 mg·L↑；肝功能：ALT 240.0 U·L↑，AST 72.00 U·L↑；腎功能：SCr 422.6 μmol·L↑。外院攜帶導尿管培養(yǎng)結果提示大量碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌（CRKP）（4 ＋），藥敏結果提示產絲氨酸酶，碳青霉烯酶檢測試劑盒CARBA5 檢測結果為KPC 陽性，替加環(huán)素（

MIC

＝1 μg·mL）和多黏菌素B（

MIC

＝0.5 μg·mL）敏感?；颊唧w溫、感染指標和肝功能逐漸好轉，替加環(huán)素聯(lián)合多黏菌素B 的治療方案能同時兼顧CRKP 和CRAB 的臨床治療效果，但臨床藥師考慮兩者在尿中的濃度有限，建議在原方案的基礎上加用多黏菌素B 25 萬U bid 膀胱沖洗，醫(yī)師予以采納。2月5日（入院D12），血常規(guī)：WBC 25.19×10·L↑，N% 84.10%↑； 感染指標：PCT 7.86 ng·mL↑，CRP 41.6 mg·L↑； 肝功能：ALT 29.0 U·L，AST 51.00 U·L↑，TBiL 33.60 μmol·L↑； 腎 功 能：SCr 489.7 μmol·L↑；1，3-

β

-

D

葡聚糖檢測陰性。深部痰、中段尿、導尿管和尿口分泌物均培養(yǎng)出大量CRKP（4 ＋），基因型檢測結果提示產KPC 酶，替加環(huán)素、多黏菌素B 和頭孢他啶阿維巴坦鈉（DISK 21 mm）敏感?；颊呓诟喂δ?、尿量恢復，肌酐有下降趨勢，故暫停間斷性腎臟替代治療，PCT、CRP 有所好轉但體溫和白細胞回升，臨床藥師考慮CRAB 目標性治療12 d，近期連續(xù)3 次送檢痰液、肺泡灌洗液培養(yǎng)均未找到CRAB，感染指標好轉，2月1日復查床旁肺部CT 提示病灶較前吸收，討論后同意初期CRAB 抗感染治療有效，目前主要矛盾為新發(fā)CRKP 引起的尿路和肺部感染，替加環(huán)素聯(lián)合多黏菌素B 治療效果不佳原因可能是兩藥無法在目標體液和組織中達到有效藥物濃度；另一方面，替加環(huán)素使用較長時間易耐藥，且本例患者出現(xiàn)了替加環(huán)素相關的急性胰腺炎，結合病情臨床藥師建議調整治療方案為頭孢他啶阿維巴坦鈉1.25 g q12 h，靜脈滴注2 h，醫(yī)師予以采納。

2月8日（入院D15），鎮(zhèn)靜藥已停，患者表現(xiàn)嗜睡，呼之可睜眼，呼吸機輔助通氣中。血常規(guī)：WBC 17.17×10·L↑，N% 83.70%↑； 感染指標：PCT 3.00 ng·mL↑；腎功能：SCr 485.6 μmol·L↑?；颊卟∏楹棉D，偶有高熱，目前主要以艾司洛爾控制心室率，肝素抗凝治療。頭孢他啶阿維巴坦鈉已超劑量使用3 d，考慮患者感染指標和AKI 逐漸好轉，為避免加重腎臟負荷和藥物不良事件的發(fā)生，臨床藥師建議減量至頭孢他啶阿維巴坦鈉0.94 g q12 h，靜脈滴注2 h，醫(yī)師予以采納。

2月12日（入院D19），患者自主睜眼，可簡單遵囑，氣切處呼吸機輔助通氣。血常規(guī)：WBC 17.36×10·L↑，N% 78.50%↑；腎功能：SCr 227.86 μmol·L↑，病情趨向穩(wěn)定，醫(yī)師請藥師商議是否需要調整頭孢他啶阿維巴坦鈉的劑量，患者腎功能明顯好轉，肌酐清除率（CCr）為47.72 mL·min↓，最終給予頭孢他啶阿維巴坦鈉1.25 g q8 h，靜脈滴注2 h，同時密切關注心室率和凝血功能等變化。

2月17日（入院D24），患者神清，氣切處高流量吸氧（流速30 L·min，F(xiàn)iO38%）。血常規(guī)：WBC 12.80×10·L↑，N% 74.90%↑；感染指標：PCT 0.494 ng·mL↑；腎功能：SCr 116.8 μmol·L↑?；颊吒腥局笜嗣黠@好轉，痰培養(yǎng)和尿液培養(yǎng)連續(xù)兩次陰性，肺部平掃示病灶明顯吸收，治療期間無明顯不良反應。參考《降鈣素原指導抗菌藥物臨床合理應用專家共識》，PCT ＜0.5 ng·mL且下降97%，臨床藥師建議停用頭孢他啶阿維巴坦鈉，醫(yī)師予以采納。

2月19日轉至心內科普通病房予抗凝、抗心衰、控制心率等對癥治療后治愈出院。

住ICU 期間詳細檢查及用藥方案變化見表1。

表1 入ICU 期間病原學檢查及用藥方案變化時間軸

住院時間體溫/℃病原學檢查SCr/（μmol·L－1）用藥變化使用天數(shù)/d 1月25日38.8外院痰培養(yǎng)：CRAB（4 ＋）577.1替加環(huán)素首劑200 mg，100 mg q12h ＋頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3 g q8 h 5 1月29日38.0痰、咽拭子培養(yǎng)：CRAB（4 ＋）555.4多黏菌素B 50 萬U q12h ＋替加環(huán)素100 mg q12h ＋霧化吸入多黏菌素B 50 萬U q12h 1月30日37.6導尿管培養(yǎng)：（CRKP）（4 ＋）422.6多黏菌素B 50 萬U q12h ＋替加環(huán)素100 mg q12h ＋霧化吸入多黏菌素B 50 萬U q12h ＋膀胱沖洗多黏菌素B 25 萬U bid 1 7 2月5日38.4痰、中段尿、導尿管和尿口分泌物培養(yǎng)：CRKP（4 ＋）489.7頭孢他啶阿維巴坦鈉1.25 g q12h，靜脈滴注2 h3 2月8日38.0/485.6頭孢他啶阿維巴坦鈉0.94 g q12h，靜脈滴注2 h4 2月12日37.0中段尿培養(yǎng)：（－）227.86頭孢他啶阿維巴坦鈉1.25 g q8h，靜脈滴注2 h5 2月17日37.5痰培養(yǎng)、中段尿培養(yǎng)：（－）116.8停用頭孢他啶阿維巴坦鈉

3 分析與討論

3.1 患者抗感染方案調整的必要性

有研究發(fā)現(xiàn)ICU 重癥患者CRKP 治療的失敗率高，膿毒性休克、中性粒細胞減少癥、Charlson合并癥指數(shù)＞3 和近期機械通氣是治療失敗的獨立預測因素，但在KPC-KP 感染發(fā)生7 d 后接受頭孢他啶阿維巴坦鈉搶救治療能明顯提高患者30 d生存率?；颊呗?lián)用替加環(huán)素和多黏菌素B 治療1 周后高熱不退，感染指標雖有降低，但白細胞升高明顯，考慮多黏菌素B 在肺部有效藥物濃度不足，替加環(huán)素在尿中分布有限，即使配合多黏菌素B 霧化和膀胱沖洗效果仍不佳，研究發(fā)現(xiàn)CRKP 菌尿患者中使用替加環(huán)素導致了替加環(huán)素耐藥的快速發(fā)展，該患者持續(xù)氣管插管呼吸機輔助通氣中，Charlson 評分4 分，繼續(xù)原抗感染方案治療失敗風險高，建議修改抗感染方案。

3.2 頭孢他啶阿維巴坦鈉治療方案的制訂

阿維巴坦以五并六元環(huán)為結構主體，其可逆、持久、長效的抑酶作用與頭孢他啶聯(lián)用能發(fā)揮協(xié)同效果，擴大抗菌譜，對碳青霉烯類耐藥的產A 類酶、C 類酶和部分D 類酶（OXA-48）的革蘭氏陰性菌有效。該患者于痰液、中段尿、導尿管和尿口分泌物均培養(yǎng)出大量CRKP（4 ＋），耐藥菌株經紙片擴散法進行驗證，頭孢他啶阿維巴坦鈉的抑菌圈為21 mm，CLSA M100 指出抑菌圈直徑為20 ～22 mm 的菌株，可能存在報告假敏感的結果，建議加做

MIC

確認，實驗室未采納，臨床藥師結合該肺炎克雷伯菌株基因型為產KPC 碳青霉烯酶陽性，推測頭孢他啶阿維巴坦鈉敏感的可能性較大。

Onorato 等研究發(fā)現(xiàn)頭孢他啶阿維巴坦鈉單藥治療和聯(lián)合治療患者的微生物清除率和病死率無明顯差異。CRE 的臨床診療與菌株基因型相關，多個國內外指南、共識均推薦首選頭孢他啶阿維巴坦鈉單藥治療KPC-KP。該患者感染同時存在其他基礎疾病和病理狀態(tài)，如AKI 3 期、心功能不全、高血鈉，增加了多黏菌素B、氨基糖苷類等腎毒性藥物和磷霉素的給藥風險；替加環(huán)素使用11 d 后淀粉酶、脂肪酶升高為原來的3倍，影像學提示胰腺腫脹，胰尾部周圍見積液影滲出，該患者出現(xiàn)的急性胰腺炎與替加環(huán)素用藥時間存在相關性，根據諾氏不良反應評估量表進行評分，得分7 分，判為“很可能相關”。頭孢他啶阿維巴坦鈉是治療CRE 引起肺炎和泌尿系感染最經濟有效的手段。因此，臨床藥師推薦頭孢他啶阿維巴坦鈉單藥治療。

3.3 頭孢他啶阿維巴坦鈉治療劑量的調整

頭孢他啶阿維巴坦鈉上市前臨床藥理學和生物藥劑學審查研究發(fā)現(xiàn)，患者的年齡、性別和肥胖均不會影響該藥的藥時曲線和給藥方案。頭孢他啶和阿維巴坦的蛋白結合率（PB）低，在低蛋白血癥的狀態(tài)下，低PB 藥物的影響可忽略不計。頭孢他啶和阿維巴坦主要通過腎臟清除，需根據Ccr 調整用量。該患者為AKI 3 期，Ccr 22.2 mL·min，說明書推薦用法用量為0.94 g q12h。Li 等研究發(fā)現(xiàn)中度腎功能損傷患者（Ccr 16 ～30 mL·min）使用頭孢他啶阿維巴坦鈉說明書推薦劑量治療尿路感染和醫(yī)院獲得性肺炎的目標（頭孢他啶50% fT ＞

MIC

，阿維巴坦%fT ＞1 mg·L）達標率分別為95%和83.2%。但本例患者涉及CRKP 重癥感染，研究顯示

β

-內酰胺100%fT ＞

MIC

與更好的臨床結局相關，甚至對革蘭氏陰性菌的殺菌作用在100%給藥間隔

MIC

的4 ～5 倍時得到明顯優(yōu)化，因此，這類患者理想的藥動學/藥效學（PK/PD）靶值為頭孢他啶%fT ＞（4 ～5）×

MIC

和阿維巴坦%fT ＞4 mg·L，需適當增加給藥劑量才能達標。大量臨床數(shù)據表明增加頭孢他啶阿維巴坦鈉說明書給藥劑量用于腎功能不全的CRKP 感染患者，均能達到目標靶值，臨床療效顯著且未出現(xiàn)不良反應。因此，臨床藥師建議設定頭孢他啶阿維巴坦鈉初始劑量為1.25 g q12h，靜脈滴注2 h，期間密切觀察患者的總體情況和生命體征變化。

3.4 頭孢他啶阿維巴坦鈉的減量時機

AKI 患者血漿中頭孢他啶阿維巴坦鈉的清除率（

CL

）降低，半衰期（

t

）顯著延長，增加劑量可能進一步加重腎臟負擔，引起AKI 快速進展甚至病死率的升高，因此，藥物減量時機的選擇需要平衡療效和腎功能改善情況。ICU 創(chuàng)傷和膿毒癥感染患者的藥代動力學參數(shù)變化較大，主要表現(xiàn)在表觀分布容積（

V

）和

CL

的增加，這種變化直接引起頭孢他啶阿維巴坦鈉等親水性藥物體內暴露量不足，導致治療失敗，甚至誘導耐藥的發(fā)生。Crass 等研究發(fā)現(xiàn)ICU 超過50%重癥感染患者的AKI 能在48 h 內得到緩解，并證實在用藥48 ～72 h 內給予充分的抗菌藥物治療是感染性疾病結局的重要決定因素。因此，臨床藥師建議用藥48 ～72 h 后評估患者腎功能改善情況，酌情減量?；颊攥F(xiàn)炎性反應基本得到控制，尿量恢復，血Ccr 下降15%，醫(yī)師采納臨床藥師建議，給予頭孢他啶阿維巴坦鈉1.25 g q12h，靜脈滴注2 h×3 d 后，減量為0.94 g q12h，靜脈滴注2 h×4 d，后期患者腎功能逐漸好轉，按照Ccr予說明書推薦劑量給藥。

3.5 頭孢他啶阿維巴坦鈉的藥學監(jiān)護

頭孢他啶阿維巴坦鈉在臨床通常以高于推薦劑量用于重度腎功能損害或需要連續(xù)腎臟替代治療的患者，以克服重癥患者中觀察到的藥代動力學問題，卻增加了達到血中毒性濃度的風險，導致不良事件發(fā)生率升高。Gatti 等發(fā)現(xiàn)當KPCKP 爆發(fā)后所有治療藥物的不良反應和耐藥性明顯增加，以男性患者為主，其中80%頭孢他啶阿維巴坦鈉不良反應被歸類為嚴重。一項觀察性、回顧性比例失衡分析查詢全球FDA 不良事件報告系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)頭孢他啶阿維巴坦鈉標準或較高劑量下過度報告了嚴重中樞神經系統(tǒng)的不良反應，主要表現(xiàn)為頭孢類抗生素腦病和精神狀態(tài)改變，老年患者、腎損傷和潛在神經異常是神經毒性的高危因素，急性胰腺炎是頭孢他啶阿維巴坦鈉聯(lián)合替加環(huán)素治療時罕見的不良事件。頭孢他啶阿維巴坦鈉在中國上市時間相對較短，面對臨床需求和使用的增加，不應忽視常見和罕見不良反應的潛在發(fā)生，密切觀察患者臨床癥狀、實驗室指標、影像學的轉歸、定期血藥濃度監(jiān)測能幫助平衡獲益和風險的影響。臨床藥師從體溫、感染指標、肝腎功能等方面進行療效和不良反應監(jiān)護，該患者使用頭孢他啶阿維巴坦鈉治療12 d 后，體溫正常，PCT、CRP 等感染指標好轉，未發(fā)生進一步肝腎損傷和中樞毒性，痰培養(yǎng)和尿培養(yǎng)連續(xù)兩次陰性，抗感染治療有效，且未出現(xiàn)明顯不良反應。

4 小結

本文通過臨床藥師在實踐中參與1 例急性腎衰竭伴重癥感染患者的治療，協(xié)助醫(yī)師進行頭孢他啶阿維巴坦鈉抗感染方案的設計和監(jiān)護，通過快速確定早期給藥方案，及時發(fā)現(xiàn)膿毒性重癥和AKI 患者特殊的藥代動力學特征，積極實現(xiàn)PK/PD 目標，幫助患者創(chuàng)造更好的臨床結局，避免不良反應的發(fā)生，為臨床處理類似病例提供借鑒意義。