劉良明

400042 重慶，陸軍特色醫(yī)學(xué)中心戰(zhàn)傷休克與輸血研究室，創(chuàng)傷、燒傷與復(fù)合傷國家重點實驗室

由于大量高新技術(shù)武器和高能高爆武器的廣泛應(yīng)用，以及多軍兵種聯(lián)合作戰(zhàn)，現(xiàn)代戰(zhàn)爭的模式和形態(tài)發(fā)生了巨大變化，由過去扁平單一的模式向立體多域方向發(fā)展。其突發(fā)性、毀損性、殘酷性日益增加，給戰(zhàn)傷傷情帶來了巨大變化，也給戰(zhàn)傷救治帶來了巨大挑戰(zhàn)。復(fù)合傷、爆炸傷、致死性損傷顯著增加。戰(zhàn)創(chuàng)傷休克，為戰(zhàn)創(chuàng)傷的重要并發(fā)癥，是戰(zhàn)創(chuàng)傷早期死亡的重要原因之一，約占戰(zhàn)創(chuàng)傷早期死亡的50%，各國軍隊非常重視戰(zhàn)創(chuàng)傷休克的早期救治，相繼提出了很多新的治療理念和技術(shù)，如損害控制手術(shù)和損害控制復(fù)蘇。

針對戰(zhàn)創(chuàng)傷休克早期救治，自20世紀(jì)70年代提出損害控制復(fù)蘇概念后，近年來國際上提出了很多新的救治理念和方法，如針對戰(zhàn)創(chuàng)傷非控制性出血性休克提出了限制性液體復(fù)蘇，允許性低壓復(fù)蘇和延遲復(fù)蘇的理念和方法，臨床應(yīng)用取得了顯著效果；針對戰(zhàn)創(chuàng)傷休克早期器官功能保護(hù)，提出了延長黃金救治時間窗的新理念和系列技術(shù)如低壓復(fù)蘇聯(lián)合短時低溫復(fù)蘇技術(shù)、低壓復(fù)蘇聯(lián)合小劑量血管活性藥物早期應(yīng)用以及使用小容量攜氧液體等技術(shù)，顯著延長了黃金救治時間窗。

針對我軍未來衛(wèi)勤保障任務(wù)和戰(zhàn)傷救治需求，特別是特殊環(huán)境戰(zhàn)傷救治任務(wù)，本專題征集了2篇關(guān)于高原和海戰(zhàn)傷休克的特點及救治的研究論文；征集了3篇關(guān)于膿毒癥腸道和血管屏障功能防治的研究論文；征集了1篇關(guān)于蘋果酸復(fù)蘇液用于膿毒癥救治的研究論文。因此， 本文結(jié)合本專題主題論文， 討論相關(guān)領(lǐng)域國內(nèi)外研究進(jìn)展、存在的主要問題及下一步需要重點解決的問題。

1 高原戰(zhàn)傷休克和海戰(zhàn)傷休克特點與救治

高原地區(qū)是我國的主要戰(zhàn)略方向之一。研究表明，高原地區(qū)由于缺氧、寒冷等原因，同等程度的創(chuàng)傷或失血引起的休克，較平原地區(qū)休克程度重，發(fā)展快，易發(fā)生肺、腦水腫，死亡率高，對液體復(fù)蘇耐受力降低。針對高原戰(zhàn)創(chuàng)傷休克的特點，研究者們先后提出了一些針對性治療措施，在動物實驗和臨床患者中均取得了不錯的效果。比如針對高原休克對液體耐受力低的問題，研究提出了減少輸液量和降低輸液速度，同時聯(lián)合小容量高滲復(fù)蘇液如高滲氯化鈉右旋糖酐(hypertonic saline dextran，HSD)和高滲醋酸鈉右旋糖酐(hypertonic sodium acetate dextran，HAD)的治療策略；針對高原休克缺氧問題，提出了用高氧液體進(jìn)行復(fù)蘇的措施，取得了顯著效果。但高原休克的救治問題遠(yuǎn)未解決，特別是其器官功能的早期保護(hù)問題。

線粒體是細(xì)胞的能量供應(yīng)站，也是對缺氧最為敏感的細(xì)胞器。研究表明低氧刺激可引起線粒體過度分裂，影響線粒體功能。這可能是高原休克器官功能損害較平原休克重的重要原因之一。為了探討是否可以通過保護(hù)線粒體功能來防治高原休克的器官功能損傷，本專題吳躍、李濤等利用急進(jìn)高原大鼠非控制性創(chuàng)傷失血休克模型，觀察線粒體分裂抑制劑(mitochondrial division inhibitor-1，Mdivi-1)對高原創(chuàng)傷休克器官功能的保護(hù)作用，研究發(fā)現(xiàn)線粒體分裂抑制劑Mdivi-1可以通過抑制高原休克大鼠重要器官的線粒體過度分裂， 保護(hù)線粒體功能，實現(xiàn)對高原創(chuàng)傷休克大鼠心、肝、腎、肺、腦等重要器官的保護(hù)作用。Mdivi-1輸注后能顯著降低高原休克大鼠的肺、腦含水量，保護(hù)心臟、肝臟和腎臟功能，顯著延長休克動物的存活率和存活時間，且Mdivi-1早期應(yīng)用，還可通過保護(hù)器官功能，延長黃金救治時間窗。此研究發(fā)現(xiàn)為高原戰(zhàn)創(chuàng)傷休克的早期治療提供了新的思路和措施。當(dāng)然，這只是初步動物實驗研究結(jié)果，尚需更多的基礎(chǔ)研究和臨床研究以進(jìn)一步確認(rèn)。

海戰(zhàn)傷與陸地戰(zhàn)傷不同，因其作戰(zhàn)人員主要集中在艦艇上，因此海戰(zhàn)傷傷員常常很密集、常呈批量出現(xiàn)；另外，海戰(zhàn)傷因落水傷員多，易致淹溺、低體溫及海洋生物傷等。因此研究闡明其病理生理特點，對進(jìn)一步研究制定海戰(zhàn)傷的早期救治措施具有重要意義。研究報道了海創(chuàng)傷合并低溫海水(15 ℃海水)浸泡的病理生理特點。但由于不同海域、不同季節(jié)海水溫度有一定變化。比如，我國渤海、黃海、東海等海域表層海水溫度全年平均在18.9～21.5 ℃。這個溫度條件海水浸泡對海戰(zhàn)傷的影響如何，尚不清楚。因此，本專題鄧皓月等利用大鼠觀察失血性休克合并21 ℃海水浸泡后的器官功能、組織代謝及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的變化。結(jié)果顯示，與正常組大鼠相比，40%的單純失血性休克組和21℃海水浸泡組的血漿滲透壓(plasma osmalality, OSM)及血Na、K、Cl濃度增加，肺腦Na/K-ATP酶活性降低，心、肝、腎、肺功能損傷指標(biāo)上升，死亡率增加。21 ℃海水浸泡可加重40%失血性休克引起的損傷，表現(xiàn)為血漿OSM、Na、K、Cl濃度、肺腦含水量進(jìn)一步升高，肺腦Na/K-ATP酶活性進(jìn)一步降低，心、肝和腎功能損傷指標(biāo)進(jìn)一步升高，存活率下降。結(jié)果說明 21 ℃海水浸泡也可加劇失血性休克大鼠內(nèi)環(huán)境紊亂及組織代謝障礙，加重器官功能損傷，進(jìn)而促使死亡率升高。此研究結(jié)果初步闡明了海水浸泡對海戰(zhàn)傷休克傷情變化的影響，對深入研究海戰(zhàn)傷合并海水浸泡的早期救治有重要指導(dǎo)意義。但此研究只涉及低溫海水浸泡對失血性休克病理生理變化的影響，沒有探討其防治措施，需要下一步深入研究。

2 戰(zhàn)創(chuàng)傷休克腸道和血管屏障功能損害防治措施

戰(zhàn)創(chuàng)傷休克由于機(jī)體免疫功能下降或紊亂，后期容易并發(fā)感染、膿毒癥。膿毒癥是一種臨床常見的致命性疾病，常伴發(fā)多臟器功能不全，發(fā)病率和死亡率高。全球每年估計有3 000多萬人罹患膿毒癥，每年有530萬人死于膿毒癥。腸道被認(rèn)為是嚴(yán)重戰(zhàn)創(chuàng)傷、休克、膿毒癥的敏感靶器官，也是導(dǎo)致其他器官功能損傷的始動器官。因此研究闡明腸屏障功能損傷機(jī)制，尋找有效的防治措施，意義重大。本專題2篇論文分別研究一種中藥有效成分小白菊內(nèi)酯和右美托咪定對膿毒癥大鼠腸道屏障功能的保護(hù)作用。小白菊內(nèi)酯(

parthenolide

，PTL)是從中藥野甘菊中提純的倍半萜內(nèi)酯化合物，屬于萜類化合物，來源豐富，價格低廉，具有廣泛的藥理和生物活性。本專題郭寧珂等利用盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)(cecal ligation and puncture，CLP)復(fù)制膿毒癥大鼠模型，觀察小白菊內(nèi)酯對膿毒癥大鼠腸道屏障功能的影響，結(jié)果顯示膿毒癥后大鼠腸道屏障功能明顯受損，通透性增加，小白菊內(nèi)酯可顯著改善膿毒癥大鼠的腸屏障功能，改善動物生存狀況。右美托咪定是一種高效、高選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑，具有良好鎮(zhèn)靜、易于喚醒而不引起明顯呼吸抑制作用的麻醉藥。近年來有研究報道右美托咪定對膿毒癥引起的器官功能損傷具有保護(hù)作用 。本專題周世潔等采用大鼠CLP構(gòu)建膿毒癥模型和LPS處理RAW264.7細(xì)胞模型，觀察右美托咪定對膿毒癥大鼠腸屏障功能的保護(hù)作用及對RAW264.7細(xì)胞極化的影響。結(jié)果顯示，膿毒癥大鼠腸黏膜受損嚴(yán)重，腸絨毛萎縮、斷裂，腸道通透性升高，RAW264.7細(xì)胞向M1極化明顯。右美托咪定能改善腸黏膜損傷，保護(hù)膿毒癥大鼠腸道屏障功能，抑制巨噬細(xì)胞向M1型極化，抑制炎癥反應(yīng)。 研究結(jié)果為戰(zhàn)創(chuàng)傷休克、膿毒癥等臨床重癥腸道屏障功能障礙的防治提供了重要措施和方法。傳統(tǒng)中藥是我們的醫(yī)藥寶庫，除小白菊內(nèi)酯外，可能還有很多的中藥單體具有腸屏障功能保護(hù)作用，需要我們深入研究和挖掘。右美托咪定是一種很好的麻醉藥，臨床已廣泛應(yīng)用，本專題論文發(fā)現(xiàn)它對大鼠膿毒癥腸道屏障功能有保護(hù)作用，但其對膿毒癥等臨床患者腸屏障功能是否有效尚需進(jìn)一步證實。

血管滲漏是戰(zhàn)創(chuàng)傷休克、膿毒癥又一重要并發(fā)癥，是血管屏障功能破壞所致，是多臟器功能障礙發(fā)生的重要原因。以往研究認(rèn)為血管屏障功能受損主要是血管內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接和黏附連接破壞所致。近年來研究發(fā)現(xiàn)，血管的屏障功能與血管周圍的一群特殊細(xì)胞——周細(xì)胞(pericyte, PC)密切相關(guān)。周細(xì)胞位于微血管內(nèi)皮細(xì)胞基膜中， 以突觸方式鉚定在微血管內(nèi)皮細(xì)胞上，在穩(wěn)定血管屏障功能中發(fā)揮重要作用。若周細(xì)胞受到破壞，血管屏障功能會受到損害，發(fā)生血管滲漏。有研究表明，創(chuàng)傷失血休克和膿毒性休克大鼠血管周細(xì)胞會發(fā)生破壞、脫落，嚴(yán)重影響血管屏障功能，發(fā)生血管滲漏。創(chuàng)傷失血休克和膿毒性休克時，多種因素可損害周細(xì)胞，如缺血缺氧、炎性因子等。本專題劉奕言等研究鐵死亡在周細(xì)胞損傷及血管屏障功能損害中的作用。結(jié)果顯示LPS處理的周細(xì)胞和CLP膿毒癥大鼠血管周細(xì)胞可發(fā)生鐵死亡，周細(xì)胞鐵死亡可導(dǎo)致周細(xì)胞破壞脫落，影響血管屏障功能，血管通透性升高。鐵死亡抑制劑Fer-1可抑制膿毒癥大鼠血管周細(xì)胞鐵死亡，保護(hù)血管屏障功能。結(jié)果提示周細(xì)胞鐵死亡在膿毒癥血管屏障功能損傷中起重要作用。這對深入研究周細(xì)胞在血管屏障功能中的作用、尋找膿毒癥等戰(zhàn)創(chuàng)傷休克血管屏障功能損害的防治措施有重要意義。

3 戰(zhàn)創(chuàng)傷休克新的復(fù)蘇液體

液體復(fù)蘇在休克治療特別是戰(zhàn)創(chuàng)傷休克早期救治中有重要作用。休克的液體復(fù)蘇雖然經(jīng)過了100余年的研究與發(fā)展，但到目前為止，不同類型的休克，用什么液體，輸注量如何掌握，在臨床上仍然存在一些爭議和不足?，F(xiàn)有的復(fù)蘇液體種類很多，有晶體溶液如乳酸林格氏液、氯化鈉生理鹽液，有膠體溶液如羥乙基淀粉、右旋糖酐，有晶膠混合液如高滲氯化鈉右旋糖酐，還有白蛋白、明膠等。這些液體各有優(yōu)劣，如，晶體溶液價格便宜、易儲存， 但大量輸注可致組織水腫；膠體溶液用量少， 但可影響凝血功能和腎臟功能。近年來陸續(xù)出現(xiàn)了一些新的復(fù)蘇液體，如醋酸林格氏液、蘋果酸復(fù)方復(fù)蘇液(瑞咯啶溶液)等。蘋果酸復(fù)方復(fù)蘇液不同于乳酸林格氏液，其含量較高(34 mmol/L)，可有效維持酸堿平衡。更重要的是蘋果酸復(fù)方復(fù)蘇液含有細(xì)胞代謝不可或缺的中間代謝物蘋果酸。蘋果酸可通過參與蘋果酸-天冬氨酸穿梭，提高機(jī)體氧化磷酸化及能量代謝能力。本專題譚磊等采用CLP誘導(dǎo)的大鼠膿毒癥模型，研究了蘋果酸復(fù)方復(fù)蘇液對膿毒癥大鼠的復(fù)蘇效果及對心肝腎等器官功能的影響。結(jié)果顯示，蘋果酸復(fù)合復(fù)蘇液對膿毒癥大鼠有較好的復(fù)蘇效果，可顯著改善膿毒癥大鼠的心輸出量(cardiac output，CO)、心臟指數(shù)(cardiac index，CI)、每搏指數(shù)(stroke index，SI)等心臟功能指標(biāo)，改善肝腎功能，改善機(jī)體氧供氧利用指標(biāo)，改善動物存活情況。研究結(jié)果說明蘋果酸復(fù)方復(fù)蘇液可能是休克等膿毒癥液體復(fù)蘇治療的一個較好的復(fù)蘇液體選擇，需要進(jìn)一步在動物實驗和臨床應(yīng)用中驗證其效果。

4 問題與思考

如上所述，針對戰(zhàn)創(chuàng)傷休克病理生理機(jī)制、早期救治和器官功能保護(hù)，國內(nèi)外進(jìn)行了大量研究，并取得了顯著成效和進(jìn)展。但仍有許多問題需要深入思考和研究。

4.1 特殊環(huán)境條件下戰(zhàn)創(chuàng)傷休克的特點和救治

現(xiàn)有的研究大多針對常規(guī)情況下的戰(zhàn)創(chuàng)傷休克發(fā)生機(jī)制和救治，針對特殊環(huán)境條件下的戰(zhàn)創(chuàng)傷休克的研究不多，特別是針對高原、高熱、高寒等環(huán)境條件下的戰(zhàn)創(chuàng)傷休克，以及海戰(zhàn)傷休克的特點與救治，目前研究較少，其相關(guān)特點和機(jī)制尚未闡述清楚， 也未提出針對性的防治措施，需要深入研究。

4.2 戰(zhàn)創(chuàng)傷休克重要器官功能障礙的發(fā)生機(jī)制與防治

針對戰(zhàn)創(chuàng)傷休克后重要器官功能障礙的發(fā)生機(jī)制與防治措施已有很多的研究，也提出了很多有效的防治措施和方法，如針對過度炎癥反應(yīng)的、針對氧化應(yīng)激的、針對細(xì)胞死亡通路的等。但目前缺乏針對性和器官特異性，現(xiàn)有措施在臨床上也未取得很好的效果。因此，仍需從器官功能損傷的關(guān)鍵環(huán)節(jié)入手，從整體、細(xì)胞和分子多個層面深入研究其發(fā)生機(jī)制，以尋找更為有效的治療靶點，進(jìn)行環(huán)節(jié)干預(yù)。

4.3 戰(zhàn)創(chuàng)傷休克早期液體復(fù)蘇策略和方法

液體復(fù)蘇對戰(zhàn)創(chuàng)傷休克早期救治非常重要?，F(xiàn)有的研究更多的是針對控制性休克或膿毒性休克的液體復(fù)蘇研究。 針對非控制性出血性休克(有活動性出血的出血休克)近年來雖然也有很多研究， 也提出了限制性液體復(fù)蘇和低壓復(fù)蘇的新觀點，但在休克不同階段，用什么復(fù)蘇液體，目標(biāo)復(fù)蘇壓力如何掌握，低壓復(fù)蘇維持時間如何確定等，尚未統(tǒng)一認(rèn)識，仍需進(jìn)一步研究。

4.4 新型復(fù)蘇液體研究

雖然目前臨床已有較多的抗休克復(fù)蘇液體在臨床應(yīng)用，但其功能主要是擴(kuò)容和調(diào)節(jié)酸堿平衡，具有細(xì)胞功能保護(hù)作用的功能性復(fù)蘇液體很少，未來希望研究具有細(xì)胞保護(hù)作用的功能性復(fù)蘇液體，供臨床應(yīng)用。