郭美良， 李 娜

1.長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院，山西 長(zhǎng)治 046013；2.運(yùn)城市中心醫(yī)院 心內(nèi)科，山西 運(yùn)城 044000

2021年的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查表明，中國成年人(年齡≥45歲)的心房顫動(dòng)標(biāo)化患病率約為1.8%，且心房顫動(dòng)是一種增齡性疾病，在年齡>75歲的男性和女性人群中患病率分別達(dá)5.4%和4.9%[1]。心房顫動(dòng)是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，與其他導(dǎo)致卒中的原因相比，與心房顫動(dòng)相關(guān)的卒中面積更大，預(yù)后更差[2-3]。接受抗凝治療的心房顫動(dòng)患者病死率和發(fā)生缺血性中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)往往更低?！?020歐洲心房顫動(dòng)診斷和管理指南》[4]強(qiáng)調(diào)了心房顫動(dòng)全程管理的ABC途徑，其中“A”指抗凝和/避免卒中，強(qiáng)調(diào)了抗凝預(yù)防卒中的重要性?！?019美國心房顫動(dòng)指南》[5]及《2020歐洲心房顫動(dòng)指南》[4]中均提出，除了中度至重度二尖瓣狹窄或植入機(jī)械心臟瓣膜者，心房顫動(dòng)患者均推薦非維生素K類新型口服抗凝藥(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs)優(yōu)先于華法林(I，A)。本文回顧國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，從不同類型新型口服抗凝藥的藥物特性、臨床研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用等方面作一綜述?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 NOACs

NOACs包括直接凝血酶抑制劑(達(dá)比加群酯)和直接Xa因子抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班及艾多沙班)，僅作用于單一靶點(diǎn)，抗凝效果可控。NOACs改變了全球范圍內(nèi)心房顫動(dòng)患者卒中預(yù)防的前景，與傳統(tǒng)抗凝藥華法林相比，提供了相對(duì)更好的療效、安全性和便利性。

1.1 達(dá)比加群酯 口服凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯血清半衰期為12～14 h，80%以原形經(jīng)腎清除[6]。達(dá)比加群酯用于預(yù)防心房顫動(dòng)卒中/系統(tǒng)性栓塞的適應(yīng)證基于2009年8月歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)上公布的RE-LY試驗(yàn)[7]數(shù)據(jù)。這項(xiàng)全球性雙盲、非劣效性Ⅲ期臨床試驗(yàn)隨機(jī)納入18 113例非瓣膜性心房顫動(dòng)患者，將兩種劑量的達(dá)比加群酯(150 mg每日2次及110 mg每日2次)與華法林標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比，平均隨訪時(shí)間2年，結(jié)果證明，在預(yù)防卒中和體循環(huán)栓塞方面，兩種劑量的達(dá)比加群酯療效均達(dá)到了預(yù)期非劣效目標(biāo)，且達(dá)比加群酯150 mg療效超出預(yù)期，優(yōu)于華法林；達(dá)比加群酯110 mg大出血的發(fā)生率明顯降低，而達(dá)比加群酯150 mg和華法林的大出血發(fā)生率相似?？傮w而言，兩種劑量的達(dá)比加群酯與華法林相比，均具有安全性，且臨床療效獲益。此外，有研究對(duì)服用達(dá)比加群酯的患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，發(fā)現(xiàn)兩種劑量使用者的卒中和病死率相似[8]，進(jìn)一步證實(shí)了兩種劑量達(dá)比加群酯的長(zhǎng)期療效及安全性。

1.2 利伐沙班 利伐沙班是較早研發(fā)的口服Xa抑制劑，血清半衰期為5～9 h，具有雙重消除模式，約35%由腎清除，其余由肝代謝[6]。利伐沙班是首個(gè)獲得心房顫動(dòng)卒中預(yù)防適應(yīng)證的Xa抑制劑。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究納入了14 264例非瓣膜性心房顫動(dòng)患者，納入的研究對(duì)象卒中風(fēng)險(xiǎn)均較高，同時(shí)也更容易出血，該研究比較了利伐沙班20 mg每天1次(肌酐清除率30～49 ml/min時(shí)，給藥劑量15 mg每天1次)與華法林在心房顫動(dòng)相關(guān)腦卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞預(yù)防中的療效與安全性，研究結(jié)果表明，利伐沙班的療效優(yōu)于華法林，卒中/全身性栓塞事件的發(fā)生率顯著降低21%，且利伐沙班顯著減少了顱內(nèi)出血和致死性出血事件[9]。這證實(shí)了利伐沙班在高危人群中預(yù)防卒中的療效和安全性。

1.3 阿哌沙班 阿哌沙班同屬于新型口服Xa因子抑制劑，結(jié)構(gòu)更優(yōu)，半衰期約為12 h，25%由腎排出[6]。有研究納入了40個(gè)國家18 201例存在腦卒中危險(xiǎn)因素的非瓣膜性心房顫動(dòng)患者，將其隨機(jī)分為阿哌沙班組(5 mg每天2次)和調(diào)整劑量的華法林組(國際標(biāo)準(zhǔn)化比值目標(biāo)值為2.0～3.0)，平均隨訪1.8年，阿哌沙班可使腦卒中和體循環(huán)栓塞的風(fēng)險(xiǎn)降低21%，出血風(fēng)險(xiǎn)降低31%，全因病死率降低11%，阿哌沙班預(yù)防心房顫動(dòng)患者的卒中及體循環(huán)栓塞明顯優(yōu)于華法林，且阿哌沙班組患者發(fā)生出血事件和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[10]。隨后的一項(xiàng)大型回顧性真實(shí)世界研究[11]進(jìn)一步論證了阿哌沙班的確切療效和安全性，為隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果補(bǔ)充了現(xiàn)實(shí)世界數(shù)據(jù)。

1.4 艾多沙班 艾多沙班是新上市的一種NOACs，口服給藥的半衰期為10～14 h，50%經(jīng)腎清除[6]。有研究評(píng)估了兩種劑量的艾多沙班(60 mg每天1次和30 mg每天1次)與華法林，結(jié)果顯示，在卒中和全身性栓塞方面，兩種劑量均不劣于華法林，但標(biāo)準(zhǔn)劑量組60 mg每天1次更優(yōu)；在安全性方面，兩種劑量較華法林均顯著降低了心房顫動(dòng)患者大出血風(fēng)險(xiǎn)和心血管病死率，但低劑量組出血性卒中、顱內(nèi)出血、致命性出血風(fēng)險(xiǎn)更低，艾多沙班心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯低于華法林[12]?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，《2019 AHA/ACC/HRS 心房顫動(dòng)患者管理指南》[5]更新，首次將艾多沙班納入卒中預(yù)防的新型口服抗凝藥隊(duì)伍之中(I，B-R)。

由于評(píng)估NOACs和維生素K拮抗劑(vitamin K antagonis，VKA)預(yù)防心房顫動(dòng)卒中的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)、CHADS2評(píng)分潛在卒中風(fēng)險(xiǎn)均不同，因此，不能直接比較這4種NOACs，無法確定其在卒中預(yù)防中的優(yōu)劣性。Zhu等[13]的一項(xiàng)真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用NOACs抗凝治療的心房顫動(dòng)患者中，與達(dá)比加群酯或利伐沙班相比，阿哌沙班在有效性方面無顯著性差異，但大出血風(fēng)險(xiǎn)顯著降低；而利伐沙班的卒中/血栓栓塞和大出血風(fēng)險(xiǎn)均顯著高于達(dá)比加群酯。因此，阿哌沙班可能是預(yù)防心房顫動(dòng)卒中的更佳選擇。該研究屬于真實(shí)世界的觀察研究，可以為臨床上選擇不同類型的NOACs提供一定的參考，但是仍存在潛在的殘余混雜偏倚風(fēng)險(xiǎn)，未來仍需要大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行評(píng)估，以提供更好的臨床選擇。

2 心房顫動(dòng)特殊人群的抗凝治療

2.1 心房顫動(dòng)合并慢性腎病的抗凝治療 慢性腎病是心房顫動(dòng)常見的合并癥之一，可增加心房顫動(dòng)卒中風(fēng)險(xiǎn)[14]。合并慢性腎病的心房顫動(dòng)患者抗凝藥物及劑量的選擇需要結(jié)合藥理學(xué)特性及患者肌酐清除率。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究已證實(shí)NOACs與華法林在心房顫動(dòng)合并輕度至中度慢性腎病患者中的安全性和有效性，且與華法林相比，NOACs預(yù)防卒中/出血風(fēng)險(xiǎn)獲益更大[7，9-10，12]。在嚴(yán)重腎功能障礙或終末期腎病患者中，NOACs還未得到廣泛的論證，患者獲益和風(fēng)險(xiǎn)的隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù)有限，并且在一定程度上存在爭(zhēng)議。盡管如此，美國食品藥品管理局批準(zhǔn)了達(dá)比加群酯75 mg每天2次用于肌酐清除率為15～30 ml/min的患者，華法林和阿哌沙班也獲得了美國食品藥品管理局的批準(zhǔn)用于終末期腎病患者，其主要基于來自少數(shù)患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。對(duì)于肌酐清除率<15 ml/min的患者，NOACs的使用仍為禁忌。有研究報(bào)道，阿哌沙班、達(dá)比加群酯、利伐沙班較華法林能更好地保存腎功能，降低血管鈣化和抗凝相關(guān)腎病的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是達(dá)比加群酯和利伐沙班的不良腎結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)更低[15]。Ha等[16]關(guān)于VKA和NOACs在成人慢性腎病中的研究顯示，NOACs的收益-風(fēng)險(xiǎn)在慢性腎病早期分布優(yōu)于VKA，無足夠的證據(jù)證明VKA或NOACs對(duì)于晚期慢性腎病或終末期腎病的益處或危害。但重度腎功能不全或終末期腎病患者在臨床試驗(yàn)中的代表性不足，抗凝藥物的使用仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。

2.2 心房顫動(dòng)合并肝功能不全患者的抗凝治療 心房顫動(dòng)合并肝功能不全的患者更容易發(fā)生血栓形成和出血[17]。NOACs依賴肝代謝的比例不一，肝功能損害可能導(dǎo)致藥物水平增加，且肝功能障礙會(huì)影響機(jī)體凝血系統(tǒng)，從而增加心房顫動(dòng)患者抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)，增加了高危人群抗凝管理的復(fù)雜性。NOACs在肝病方面的療效和安全性尚未得到充分的研究，含有嚴(yán)重活動(dòng)性肝病(包括肝硬化)及持續(xù)存在轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素升高等肝功能受損的患者均被排除在隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)之外，其應(yīng)用證據(jù)的基礎(chǔ)主要包括藥代動(dòng)力學(xué)研究、病例報(bào)告和觀察性研究。Lee等[18]比較了NOACs與華法林在非瓣膜性心房顫動(dòng)合并肝病患者中的有效性和安全性，結(jié)果顯示，與華法林相比，NOACs能降低缺血性卒中、顱內(nèi)出血、胃腸道出血、大出血、全因死亡及復(fù)合結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，而且在顯著活動(dòng)性肝病患者中有一致的獲益?！?018年歐洲心律協(xié)會(huì)指南》[19]推薦根據(jù) Child-Pugh評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)肝功能不全患者進(jìn)行NOACs種類和劑量調(diào)整。Child-Pugh A級(jí)(5～6分)均不需調(diào)整劑量，Child-Pugh C級(jí)(10～15分)均不推薦使用，Child-Pugh B級(jí)(7～9分)除利伐沙班不推薦使用，其他可謹(jǐn)慎使用。

2.3 心房顫動(dòng)合并冠心病患者的抗凝治療 心房顫動(dòng)常與冠心病并存，且心房顫動(dòng)使心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加63%[20]。心房顫動(dòng)合并冠心病患者的治療需同時(shí)滿足抗凝和抗血小板需求，并保證低出血率。對(duì)于伴急性冠狀動(dòng)脈綜合征和/或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的心房顫動(dòng)患者，與傳統(tǒng)的三聯(lián)抗栓治療(VKA+DAPT)相比，雙聯(lián)抗栓治療(NOAC+P2Y12受體拮抗劑)可降低或不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，且不增加缺血風(fēng)險(xiǎn)，而NOACs在缺血事件有效性方面并不劣于華法林，但安全性事件顱內(nèi)出血和致死性出血發(fā)生率顯著降低[21-24]。有研究報(bào)道，在穩(wěn)定性冠心病合并心房顫動(dòng)的患者中，利伐沙班單藥治療組在減少心血管事件、大出血發(fā)生率方面不劣于聯(lián)合治療組(利伐沙班+SAPT)[25]。基于以上的主要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，《2020歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)指南》推薦根據(jù)患者情況制定個(gè)體化治療方案，心房顫動(dòng)合并急性冠狀動(dòng)脈綜合征/慢性冠狀動(dòng)脈綜合征且接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的患者使用降階梯變換策略(三聯(lián)-二聯(lián)-單一藥物)；無需行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的冠心病合并心房顫動(dòng)患者，推薦口服抗凝藥物單藥治療，藥物選擇NOACs優(yōu)于VKA。

2.4 伴有短暫性腦缺血發(fā)作/缺血性卒中的心房顫動(dòng)患者的抗凝治療 心房顫動(dòng)相關(guān)的缺血性卒中常具有復(fù)發(fā)缺血性卒中事件的風(fēng)險(xiǎn)及出血性轉(zhuǎn)化的趨勢(shì)。值得注意的是，與復(fù)發(fā)性缺血性卒中相比，顱內(nèi)出血常與更高的病死率及發(fā)病率相關(guān)。有研究報(bào)道，立即抗凝并不能降低卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，而出血性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)更高[26]。關(guān)于在短暫性腦缺血發(fā)作或缺血性卒中后心房顫動(dòng)患者使用NOACs重新開始抗凝時(shí)間的研究數(shù)據(jù)尚缺乏。因此，目前的建議基于共識(shí)意見，國際較認(rèn)可的心房顫動(dòng)卒中抗凝時(shí)機(jī)的選擇是根據(jù)卒中嚴(yán)重程度及出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)采取的1-3-6-12原則，我國心房顫動(dòng)患者卒中預(yù)防規(guī)范也是如此推薦[27]。鑒于應(yīng)用NOACs顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，對(duì)于近期發(fā)生中風(fēng)的患者，從傳統(tǒng)的VKA轉(zhuǎn)換為NOACs可能安全性更高。

3 NOACs的監(jiān)測(cè)及出血管理

NOACs用藥劑量固定，抗凝效果可控，不進(jìn)行臨床常規(guī)監(jiān)測(cè)，僅在緊急情況下(如緊急手術(shù)、急性卒中、出血、藥物過量等)進(jìn)行測(cè)定，以幫助臨床醫(yī)師決策。臨床便捷的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法是選擇凝血酶時(shí)間和活化部分凝血活酶時(shí)間進(jìn)行達(dá)比加群酯抗凝活性的定性評(píng)估，而凝血酶原時(shí)間用于Xa因子抑制劑的定性評(píng)估，但這些通常不能準(zhǔn)確評(píng)估NOACs的抗凝作用?？笷Xa顯色測(cè)定和稀釋凝血酶時(shí)間測(cè)試及蝮蛇素顯色測(cè)定可用于NOACs血漿濃度的測(cè)定。管理NOACs治療患者出血并發(fā)癥的策略依賴于對(duì)臨床情況的精確分析，機(jī)械加壓、內(nèi)窺鏡或手術(shù)止血、補(bǔ)液、輸血和其他血流動(dòng)力學(xué)支持是治療非危及生命的大出血的主要支柱。對(duì)于嚴(yán)重及危及生命的大出血，在局部止血措施與容量復(fù)蘇、輸血支持治療相結(jié)合的基礎(chǔ)上，建議口服抗凝藥物逆轉(zhuǎn)劑，服用達(dá)比加群酯的患者可使用依達(dá)賽珠單抗進(jìn)行逆轉(zhuǎn)，服用Xa因子抑制劑的患者可用andexanet alfa進(jìn)行逆轉(zhuǎn)，若無上述特異性拮抗劑，可考慮使用活化凝血酶原復(fù)合物濃縮物或凝血酶原復(fù)合物[19]。NOACs靶向逆轉(zhuǎn)藥物的成功開發(fā)為抗凝治療提供了更多的可控性，但逆轉(zhuǎn)劑的經(jīng)驗(yàn)有限，還需要大量的臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

4 小結(jié)

NOACs的臨床實(shí)踐正在蓬勃發(fā)展，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)已證實(shí)了NOACs在預(yù)防非瓣膜性心房顫動(dòng)患者卒中/系統(tǒng)性栓塞中的療效及安全性。對(duì)于心房顫動(dòng)卒中風(fēng)險(xiǎn)中高危的患者需使用口服抗凝藥物抗凝治療(無絕對(duì)禁忌癥時(shí))，若符合NOACs適應(yīng)證的患者優(yōu)先選用NOACs。NOACs一定程度上克服了VKA的用藥局限性，其顱內(nèi)出血和危及生命的出血更少，用藥劑量固定，無需密切測(cè)定凝血指標(biāo)，藥物間相互作用少。但NOACs的半衰期較短，需規(guī)律服藥避免增加血栓事件風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于需每日2次口服給藥的達(dá)比加群酯與阿哌沙班，需更加重視患者的藥物依從性。相比于華法林，NOACs并無價(jià)格優(yōu)勢(shì)，NOACs的臨床應(yīng)用還面臨著諸多問題，上市時(shí)間較短，真實(shí)世界長(zhǎng)期使用的療效、安全性評(píng)價(jià)、對(duì)個(gè)體NOACs的最佳選擇治療方案尚無定論，有待大規(guī)模頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)證據(jù)，抗凝監(jiān)測(cè)指標(biāo)復(fù)雜，用藥過量或?qū)е鲁鲅l(fā)癥處理較難，臨床經(jīng)驗(yàn)缺乏，抗凝逆轉(zhuǎn)劑價(jià)格昂貴，普及人群少。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，在日常的心房顫動(dòng)管理實(shí)踐中更需提高抗凝意識(shí)，動(dòng)態(tài)評(píng)估患者的卒中及出血風(fēng)險(xiǎn)，充分考量患者各項(xiàng)機(jī)能條件及其偏好，結(jié)合不同口服抗凝藥物的特性，規(guī)范用藥，給予患者個(gè)體化獲益最優(yōu)化的治療方案。