姜雨桐,趙垠旭,姜昊軒,馬進(jìn),喬鐵
1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué),遼寧 沈陽(yáng) 110032; 2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院,遼寧 沈陽(yáng) 110032
阿爾茨海默病(alzheimer′disease,AD),又稱(chēng)老年性癡呆,是一種隱匿性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,多表現(xiàn)為持續(xù)性認(rèn)知功能下降、行為障礙,甚至喪失自理能力等,多發(fā)于65歲以上的高齡者,且年齡每增加10歲,患病率增加一倍[1]。該病對(duì)高齡患者身心健康和生活質(zhì)量造成極大影響,臨床治療和日常護(hù)理給社會(huì)和家庭帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)及心理負(fù)擔(dān)。近年來(lái),中醫(yī)學(xué)對(duì)AD的病因病機(jī)研究不斷深入,注重辨證診治、整體調(diào)節(jié)和多因素協(xié)同作用。本文綜述了藥食同源類(lèi)中藥防治AD的研究進(jìn)展。
中醫(yī)學(xué)將AD歸屬于“癡呆”“健忘”“呆病”等范疇。明代張景岳在《景岳全書(shū)·癡呆癲狂》中闡述“癡呆”表現(xiàn)為:“言辭顛倒,舉動(dòng)不經(jīng),或多汗,或善愁,其證則千奇萬(wàn)怪,無(wú)所不至……但察其形體強(qiáng)壯,飲食不減,別無(wú)虛脫等證?!盇D病位在腦,五臟相系。病性屬本虛標(biāo)實(shí),本虛為五臟虛損,主要為腎虛;標(biāo)實(shí)為氣滯痰瘀等。
“肝藏血,血舍魂……脾藏營(yíng),營(yíng)舍意……心藏脈,脈舍神……肺藏氣,氣舍魄……腎藏精,精舍志?!闭f(shuō)明五臟與人的思維情志相互影響?!侗静輦湟ば烈摹诽岢觯骸叭酥浶?,皆在腦中。小兒善忘者,腦未滿(mǎn)也;老人健忘者,腦漸空也?!蹦I為先天之本,腎主骨生髓藏精,向上充養(yǎng)腦髓。李時(shí)珍曾提到:“腎精衰敗,則腦髓不通,精神思維活動(dòng)失敏捷”,老年人腎精虧損,髓海失養(yǎng)則腦功能逐漸退化。脾主運(yùn)化,脾胃為后天之本、氣血生化之源。高齡者脾胃功能退化,脾氣運(yùn)化失司,精血匱乏,腎精虧損,髓??仗摚l(fā)為癡呆;氣血不能上充血脈,心失所養(yǎng),心藏神不利,發(fā)為癡呆。陳無(wú)擇《三因極一病證方論·健忘論治》載:“今脾受病,則意舍不清,心神不寧,使人健忘,盡心力思量不來(lái)者,是也。”肺通調(diào)水道失常,津液成痰;脾虛清陽(yáng)不升,痰濁阻竅,可發(fā)為癡呆。陳士鐸《辨證錄》提到:“痰積于胸中,盤(pán)踞于心外,使神明不清而成呆病矣。”肝主疏泄調(diào)暢氣機(jī),肝失疏泄則氣滯血瘀阻竅,也可發(fā)為癡呆。
藥食同源起源于人民生活智慧,食物即藥物,“藥食兩用”發(fā)揮預(yù)防治療和日常保健的醫(yī)養(yǎng)功能等[2]?!饵S帝內(nèi)經(jīng)太素》云:“空腹食之為食物,患者食之為藥物”,體現(xiàn)“藥食同源”的理念。夏商周時(shí)期,藥食同源理論逐步形成,《神農(nóng)本草經(jīng)》為藥食同源奠定了理論基礎(chǔ)。唐代蘇敬等的《新修本草》、孫思邈的《千金要方》、李時(shí)珍的《本草綱目》以及近代許多中醫(yī)藥著作所載的藥膳方等,逐步推動(dòng)了藥食同源理論走向成熟[3]。我國(guó)制定并發(fā)布《既是食品又是藥品的物品名單》(市場(chǎng)稱(chēng)為藥食同源名單),對(duì)藥食兩用的藥物進(jìn)行規(guī)范。近年來(lái),藥食同源中藥的抗衰老活性被社會(huì)熟知[4]。大量研究發(fā)現(xiàn),藥食同源類(lèi)中藥在防治AD中發(fā)揮重要作用。
3.1 清熱藥馬齒莧的生物堿成分馬齒莧酰胺E(37)能緩解三氯化鋁所致AD小鼠的氧化應(yīng)激水平和神經(jīng)毒性[5]。WANG P P等[6]發(fā)現(xiàn),馬齒莧酰胺E(37)能有效抑制D-半乳糖和亞硝酸鈉造模小鼠的神經(jīng)細(xì)胞凋亡,增強(qiáng)小鼠的思維認(rèn)知能力。勾洵等[7]對(duì)β-淀粉樣蛋白 (amyloidβ-protein,Aβ)25-35所致AD小鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),馬齒莧總黃酮可以通過(guò)調(diào)節(jié)小鼠海馬膽堿能系統(tǒng),改善cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP response element binding protein,CREB)信號(hào)通路,達(dá)到防治AD的作用。
葛根提取物葛根素對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有保護(hù)作用。姚瑩等[8]研究發(fā)現(xiàn),葛根素可以增加糖原合成酶3β-Ser9表達(dá),降低糖原合成酶3β水平,進(jìn)而減少Aβ誘導(dǎo)SH-SY5Y細(xì)胞的Tau蛋白磷酸化含量。梅崢嶸等[9]發(fā)現(xiàn),葛根素激活雙轉(zhuǎn)基因小鼠的糖原合成酶3β信號(hào)通路,緩解Aβ寡聚和Tau蛋白磷酸化,進(jìn)一步改善小鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙。
梔子具有開(kāi)竅益智的功效。張銳等[10]發(fā)現(xiàn),梔子可調(diào)控膽堿酯酶和碳酸酐酶2等關(guān)鍵靶點(diǎn),影響轉(zhuǎn)錄因子活性,調(diào)控AD和絲裂原活化蛋白激酶等多條代謝通路,發(fā)揮其抗AD的作用。梔子苷能夠調(diào)控ERK1/2-Nrf2信號(hào)通路上相關(guān)因子的蛋白表達(dá),發(fā)揮保護(hù)AD大鼠神經(jīng)的作用[11]。除此之外,25~100 mg·kg-1梔子提取物GJ-4可有效改善東莨菪堿所致AD小鼠的記憶障礙[12]。
3.2 溫里藥肉桂可改善AD模型鼠的學(xué)習(xí)障礙,可能是通過(guò)抗氧化能力而發(fā)揮作用。研究表明,口服肉桂粉能顯著抑制AD小鼠海馬p21rac的活性,減輕氧化應(yīng)激能力,抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡,減輕Aβ沉積[13]。另外,肉桂醛可維持正常線粒體動(dòng)態(tài)并促進(jìn)其活性,抑制Aβ寡聚,減少毒性,減輕神經(jīng)損傷[14]。
高良姜水提物和乙醇提取物可以激活記憶障礙小鼠的中樞神經(jīng)膽堿能系統(tǒng),增強(qiáng)抗氧化損傷能力[15];高良姜素可提高AD小鼠腦內(nèi)抗氧化物酶活性,減少自由基的產(chǎn)生[16],也可通過(guò)抑制Aβ產(chǎn)生的關(guān)鍵酶BACE1抑制Aβ蛋白基因表達(dá),降低Aβ水平[17]。
花椒主要提取物羥基-α-山椒通過(guò)激活膽堿能系統(tǒng),調(diào)控CREB/腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)信號(hào)通路,提高小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[18]?;ń范喾宇?lèi)化合物總提取物能增強(qiáng)衰老模型小鼠的抗氧化和清除氧自由基能力[19]。
3.3 收澀藥山茱萸臨床應(yīng)用廣泛,其化學(xué)成分為多糖類(lèi)和環(huán)烯醚萜苷,具有防治AD的作用。多糖類(lèi)可調(diào)控AD大鼠海馬區(qū)PS1基因和糖原合成酶3β蛋白的表達(dá),降低Tau蛋白磷酸化含量[20-21];也可刺激海馬區(qū)BDNF和酪氨酸蛋白激酶受體B(tyrosine kinase receptor b,Trk B)表達(dá),改善突觸功能可塑性[22]。環(huán)烯醚萜苷可減少三轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)Aβ神經(jīng)毒性和Tau蛋白磷酸化[23],增加相關(guān)突觸蛋白synapsin-1表達(dá),促進(jìn)突觸形成和神經(jīng)遞質(zhì)傳遞[24]。
覆盆子具有益腎固精的作用,其乙酸乙酯部位能夠顯著增強(qiáng)自然衰老小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力,其次是氯仿部位,最后為全藥部位。三個(gè)有效部位皆可影響老年大鼠腦內(nèi)膽堿能功能,減少自由基損傷[25]。劉敏等[26]研究發(fā)現(xiàn),覆盆子黃酮通過(guò)調(diào)控PI3K/AKT信號(hào)通路,減弱促凋亡蛋白胱氨酸蛋白 酶-1(cysteine-aspartic proteases-1,caspase-1)和Bax活性,激活抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá),發(fā)揮抗AD的作用。
3.4 安神藥?kù)`芝中的三萜類(lèi)化合物、靈芝多糖及靈芝制劑等均有防治AD的作用。三萜類(lèi)化合物能提高AD大鼠腦內(nèi)乙酰膽堿含量,減少大鼠海馬神經(jīng)凋亡[27];靈芝多糖可提高AD大鼠海馬內(nèi)降低的突觸素/突觸[28],改善Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡[29];靈芝制劑可降解AD小鼠腦內(nèi)老年斑和神經(jīng)元纖纏,保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞[30]。
酸棗仁皂苷可調(diào)節(jié)AD大鼠腦內(nèi)5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、金屬硫蛋白(metallothionein,MT)等的濃度,延緩Tau過(guò)度磷酸化[31];亦可降低三轉(zhuǎn)模型小鼠的Aβ聚集和Tau蛋白磷酸化,抑制海馬神經(jīng)元凋亡,達(dá)到改善記憶認(rèn)知的目的[32]。
3.5 活血化瘀藥桃仁是薔薇科植物桃的干燥種子,具有活血祛瘀之效,其乙醇提取物可以顯著增強(qiáng)三氯化鋁所致癡呆小鼠腦組織中的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)活力,降低丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量,改善癡呆癥狀[33]。
西紅花苷是中藥西紅花中的生物成分。研究表明,西紅花苷對(duì)Aβ25-35誘導(dǎo)AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙有緩解作用,表現(xiàn)在促進(jìn)海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)和記憶蛋白GAP-43的活性[34],通過(guò)激活BDNF/TrkB信號(hào)通路和相關(guān)因子表達(dá),提高學(xué)習(xí)記憶相關(guān)蛋白PSD-95的表達(dá)[35]。
姜黃以根莖入藥,辛溫行散,祛瘀作用較強(qiáng)。姜黃素是姜黃從屬植物中提取的酚性色素,具有改善AD的記憶認(rèn)知作用,主要通過(guò)抗神經(jīng)炎癥和免疫調(diào)節(jié),促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的維持、增殖和分化,恢復(fù)以及保護(hù)神經(jīng)元等發(fā)揮作用[36]。
3.6 補(bǔ)虛藥桑椹具有寧心安神,延緩衰老之功效。研究表明,桑椹提取物能夠消除APP/PSI小鼠腦皮層中的Aβ沉積,抑制神經(jīng)元丟失,同時(shí)激活抗感染細(xì)胞因子活性,抑制促炎細(xì)胞因子活性,釋放炎癥應(yīng)激反應(yīng),改善小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[37]。
山藥作為補(bǔ)氣類(lèi)中藥,其多糖類(lèi)成分能提高AD模型小鼠的抗氧化能力[38]。劉改枝等[39]研究發(fā)現(xiàn),山藥活性成分可以作用于6個(gè)AD關(guān)鍵靶點(diǎn),調(diào)控神經(jīng)活性配伍-受體相互作用和長(zhǎng)壽調(diào)節(jié)途徑等多條信號(hào)途徑,為山藥防治AD提供理論依據(jù)。
枸杞子可抗衰老和保護(hù)神經(jīng),研究顯示,枸杞子可以作用于41個(gè)AD關(guān)鍵靶點(diǎn),生物過(guò)程與抗衰老和氧化應(yīng)激有關(guān)[40]。董雨等[41]研究發(fā)現(xiàn),枸杞子多糖能夠降低海馬區(qū)的炎癥反應(yīng)物質(zhì)caspase-1及白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1β等的含量,達(dá)到增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶的功能。
沙棘果富含酚類(lèi)化合物和多糖等生物活性成分,研究表明,沙棘提取物能夠抑制腦內(nèi)炎癥因子活性減輕海馬損傷[42]。王偉鏵等[43]發(fā)現(xiàn),沙棘果酚提取物能夠抑制小鼠海馬神經(jīng)元凋亡,調(diào)控膽堿能系統(tǒng)相關(guān)因子活性,發(fā)揮抗AD的作用。沙棘油能上調(diào)腦源性神經(jīng)因子表達(dá),修復(fù)并促進(jìn)神經(jīng)元再生,預(yù)防高脂人群AD的發(fā)生[44]。
益智仁具有固腎縮尿、溫脾止瀉的作用,其提取物能夠降低脂多糖誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性小鼠海馬和大腦皮質(zhì)區(qū)域的炎癥因子表達(dá)、Aβ沉積和Tau蛋白磷酸化,恢復(fù)神經(jīng)毒性的損傷[45]。益智仁的生物活性成分具有良好的拮抗AD的作用,其中,原兒茶酸能夠抑制Aβ誘導(dǎo)小鼠的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[46],胡蘿卜甾醇棕櫚酸酯能預(yù)防Aβ誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)損傷,恢復(fù)海馬突觸素表達(dá)[47]。
研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)歸有效成分有防治AD的作用[48],王虎平等[49]指出,當(dāng)歸多糖能夠升高AD 大鼠膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(choline acetyltransferase,ChAT)、SOD活性,降低乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase,AChE)、MDA水平,且劑量越大效果越明顯。阿魏酸是當(dāng)歸提取物中酚類(lèi)化合物,能夠穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入海馬,發(fā)揮抗AD的作用,主要表現(xiàn)在抗氧化、抗感染癥反應(yīng)、激活神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等方面[50]。李云瑩等[51]研究當(dāng)歸含藥血清對(duì)PC12細(xì)胞的保護(hù)作用發(fā)現(xiàn),當(dāng)歸含藥血清可提高細(xì)胞活力,增強(qiáng)自由基清除劑水平,加強(qiáng)細(xì)胞抗氧化能力,表明其可以通過(guò)調(diào)控miR-129發(fā)揮作用。
肉蓯蓉具有補(bǔ)腎陽(yáng)、益精血的功效,其生物活性成分可以發(fā)揮防治AD 的作用。YANG J H等[52]將AD雙轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行分組,采用筑巢測(cè)試、Morris水迷宮測(cè)試和降壓測(cè)試等發(fā)現(xiàn),肉蓯蓉苯乙醇苷可以減弱AD小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙,研究表明,苯乙醇苷是肉蓯蓉抗AD活性的有效成分。另有研究表明,肉蓯蓉多糖具有提高AD大鼠腦組織抗氧化能力,加速清除氧自由基;也可以影響海馬Bcl-2和Caspase-3表達(dá),抑制海馬神經(jīng)凋亡,提高大鼠的認(rèn)知能力[53]。王璐等[54]發(fā)現(xiàn),25~50 mg·kg-1·d-1劑量的肉蓯蓉總苷可影響AD大鼠SYD蛋白、SOD、GSH-Px等活性的表達(dá),減少氧自由基損傷,提高突觸可塑性,增加CA1區(qū)錐體細(xì)胞數(shù)量,改善大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。
黃芪為常用藥食兩用藥物,其皂苷和多糖等成分可防治AD。李俊嬌等[55]用黃芪提取物干預(yù)AD大鼠發(fā)現(xiàn),黃芪提取物可以降低海馬中基質(zhì)金屬蛋白酶-9含量,增加緊密連接蛋白含量,保護(hù)海馬血腦屏障,從而改善大鼠的行為能力。黃芪多糖可增強(qiáng)APP/PS1小鼠神經(jīng)元自噬活性,降低Aβ陽(yáng)性表達(dá),發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡的作用,增強(qiáng)小鼠的空間學(xué)習(xí)能力[56]。黃芪甲苷呈劑量依賴(lài)性地改善小鼠的認(rèn)知障礙,可抑制神經(jīng)炎癥因子活性,減緩小膠質(zhì)細(xì)胞活性,保護(hù)神經(jīng)元不受損傷[57]。
黃精具有“補(bǔ)諸虛,填精髓”之功效。成威等[58]研究發(fā)現(xiàn),黃精多糖可增強(qiáng)雙轉(zhuǎn)基因小鼠的突觸重塑性,提高神經(jīng)遞質(zhì)信息傳遞能力,且表現(xiàn)出劑量依賴(lài)性;也可以改善海馬CA1區(qū)的線粒體結(jié)構(gòu)和功能,改善小鼠癡呆癥狀[59]。黃精水煎劑通過(guò)增高AD大鼠大腦皮質(zhì)和海馬α7nAChR表達(dá)來(lái)改善大鼠的空間學(xué)習(xí)能力,且劑量越大效果越顯著[60]。另有研究發(fā)現(xiàn),15 g·kg-1·d-1的黃精水煎劑可降低癡呆大鼠海馬Thr231位點(diǎn)P-Tau表達(dá),改善神經(jīng)元損傷[61]。近年來(lái),大量研究表明,黃精丸和二精丸具有拮抗AD的作用,且兩方的組成均是藥食同源中藥。
人參可“補(bǔ)五臟,安精神,輕身延年”?,F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn),人參有效成分有防治AD的作用。例如,人參總皂苷可降低鈣離子表達(dá),抑制Aβ25-35造成的神經(jīng)損傷,且呈一定劑量依賴(lài)性[62];人參Rg1可增強(qiáng)突觸可塑性,調(diào)節(jié)突觸素活性,減少Aβ沉積,調(diào)節(jié)線粒體蛋白,影響膽堿能系統(tǒng),調(diào)節(jié)氧化狀態(tài)和炎癥反應(yīng)等[63]。人參Rb1可抑制Aβ神經(jīng)毒性和Tau蛋白過(guò)度磷酸化,抗細(xì)胞凋亡,增強(qiáng)AD動(dòng)物模型的促智作用[64]。人參糖蛋白可發(fā)揮神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用,抑制Aβ誘導(dǎo)的SY-HY5Y細(xì)胞凋亡[65]。
3.7 其他類(lèi)中藥白果屬化痰止咳平喘藥,余圓圓等[66]研究發(fā)現(xiàn),微波炮制熟白果能改善腦內(nèi)氧化水平,減少腦組織自由基損害,提高機(jī)體抗氧化能力,使Na+/K+ATPase活力升高,激活老年癡呆鼠的腦能量代謝,改善老年癡呆小鼠的記憶認(rèn)知能力。
桑葉屬解表藥,1-脫氧野尻霉素是桑葉中分離出的一種多羥基生物堿,是桑葉主要的生物堿成分。高劑量1-脫氧野尻霉素可使腦組織炎癥因子水平降低,修飾海馬神經(jīng)元的微環(huán)境,減少小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量,增強(qiáng)海馬區(qū)BDNF/TrkB信號(hào)通路蛋白表達(dá),并通過(guò)抑制β-分泌酶-BACE-1的表達(dá),改善海馬區(qū)Aβ沉積,說(shuō)明1-脫氧野尻霉素可改善AD患者大腦的病理改變[67]。
木瓜屬祛風(fēng)濕藥,JUNG M H等[68]研究光皮木瓜乙醇提取物的神經(jīng)保護(hù)和抗老年癡呆作用發(fā)現(xiàn),其質(zhì)量濃度為0.1~10 mg·L-1時(shí),通過(guò)抑制活性氧水平來(lái)抑制鈣離子的增加,可改善細(xì)胞凋亡;在質(zhì)量濃度為50 mg·kg-1時(shí),可有效抑制膽堿酯酶活性。結(jié)果表明,光皮木瓜通過(guò)防止Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性來(lái)防治老年癡呆。
火麻仁屬瀉下藥,具有延緩衰老,改善學(xué)習(xí)記憶的功能[69]。研究發(fā)現(xiàn),火麻仁不同提取物能明顯改善AD小鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙,增強(qiáng)神經(jīng)中樞抗氧化活力,抑制AchE活性,降低Aβ1-40含量,減輕腦組織損傷。其中,火麻仁乙酸乙酯提取物的效果最突出[70]。
天麻屬平肝熄風(fēng)藥,從中分離出的天麻素廣泛應(yīng)用于防治老年癡呆。其抗氧化作用較強(qiáng),可增加SOD活性[71];提高細(xì)胞存活率,降低炎癥水平[72];抑制小鼠腦內(nèi)Aβ纖維斑塊形成,提高思維認(rèn)知能力[73]。
茯苓屬利水滲濕藥,茯苓及其化學(xué)成分可降低東莨菪堿所致記憶障礙小鼠大腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶活性,改善小鼠學(xué)習(xí)記憶能力,可能與其健脾寧心功效有關(guān)[74]。
近年來(lái),AD成為損害老年人健康的重大疾病之一,研發(fā)高效且安全性高的治療藥物至關(guān)重要??偨Y(jié)發(fā)現(xiàn),藥食同源類(lèi)中藥在防治AD中主要發(fā)揮延緩衰老、抗感染癥反應(yīng)和降低氧化應(yīng)激反應(yīng)能力的作用,能從多途徑、多靶點(diǎn)有效緩解Aβ沉積、Tau蛋白磷酸化、細(xì)胞凋亡等,進(jìn)而改善思維認(rèn)知能力。目前,針對(duì)單味藥食同源類(lèi)中藥防治AD的研究較少,且多在組方研究中出現(xiàn)。藥食同源類(lèi)中藥已廣泛應(yīng)用于老年癡呆等慢性疾病的防治中,許多研究者采用多種組學(xué)技術(shù)和系統(tǒng)生物學(xué)方法,挖掘新的作用靶點(diǎn),明確其作用機(jī)理,逐步研發(fā)防治AD的新藥。此外,藥食同源類(lèi)中藥在AD中的臨床療效研究相對(duì)匱乏,應(yīng)將中藥理論與臨床實(shí)踐相結(jié)合,豐富中藥治療AD的科學(xué)內(nèi)涵,發(fā)揮傳統(tǒng)中藥的優(yōu)勢(shì),為治療AD開(kāi)辟新的途徑。