周麒，謝心軍

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208； 2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410007

膝骨關(guān)節(jié)炎是一種多發(fā)于老年人的慢性退行性疾病。相關(guān)研究顯示，我國(guó)膝骨關(guān)節(jié)炎的患病率達(dá)18%[1]。該病以膝關(guān)節(jié)疼痛腫脹、上下樓或起立行走時(shí)膝關(guān)節(jié)酸痛為主要癥狀，嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致畸形殘變，給患者和家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。中醫(yī)將該病歸屬于“痹證”范疇[2]。目前，對(duì)于膝骨關(guān)節(jié)炎的治療主要有非手術(shù)治療和手術(shù)治療兩種[3]。其中，非手術(shù)治療以口服非甾體抗炎藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥為主，但有研究指出，長(zhǎng)期口服這些藥物會(huì)引起胃腸反應(yīng)，甚至誘發(fā)胃出血及胃潰瘍穿孔等癥狀[4-5]，而手術(shù)治療主要針對(duì)非手術(shù)治療效果不佳或病情加重的患者，以關(guān)節(jié)鏡手術(shù)、截骨矯形術(shù)、人工關(guān)節(jié)置換術(shù)為主，治療成本高、創(chuàng)傷大，患者接受度不高，故目前仍以非手術(shù)方式治療為主[6-7]。長(zhǎng)期臨床研究證實(shí)，中醫(yī)藥在膝骨關(guān)節(jié)炎的治療中具獨(dú)具優(yōu)勢(shì)，能夠通過(guò)調(diào)節(jié)脾胃干預(yù)腸道菌群，影響疾病的發(fā)展[8]。

基于腸道菌群的研究論證了腸道菌群和脾胃之間的相關(guān)性，使“脾虛”理論和“腸道菌群—微環(huán)境改變—膝骨關(guān)節(jié)炎”漸進(jìn)關(guān)系具有了類比性和系統(tǒng)化的條件，但這種漸進(jìn)關(guān)系仍需更深層次的系統(tǒng)闡述。

1 腸道菌群的現(xiàn)代研究

腸道菌群是人體最大的微生物群，正常人體內(nèi)有超過(guò)1 014個(gè)微生物與人體共生[9-10]，多達(dá) 400～500種，主要有共生菌、致病菌、條件致病菌3類[11]。正常情況下，這些菌群可共同參與機(jī)體多項(xiàng)生理功能，與機(jī)體共同維持動(dòng)態(tài)平衡[12-13]，當(dāng)這種穩(wěn)態(tài)受到刺激，如濫用抗生素、飲食結(jié)構(gòu)改變、產(chǎn)生疾病等，會(huì)導(dǎo)致菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，機(jī)體免疫力下降，易導(dǎo)致疾病的發(fā)生。而機(jī)體這種動(dòng)態(tài)平衡被打破，亦可能會(huì)誘發(fā)原有疾病，甚至引發(fā)器官性病變[14]。因此，腸道菌群的穩(wěn)態(tài)對(duì)維持機(jī)體健康十分重要，許多學(xué)者認(rèn)為，腸道菌群是“人體的第二基因庫(kù)”“超級(jí)生物體”“人體最大的分泌器官”[15-16]。

2 脾胃與腸道菌群的相關(guān)性

《素問(wèn)·經(jīng)脈別論》云：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾；脾氣散精，上歸于肺；通調(diào)水道，下輸膀胱。水精四布，五經(jīng)并行。”《素問(wèn)·靈蘭秘典論》言：“脾胃者，倉(cāng)廩之官，五味出焉。”中醫(yī)認(rèn)為，脾胃為后天之本，脾主運(yùn)化，胃主受納腐熟，兩者納運(yùn)相成，共同促進(jìn)水谷精微和津液吸收、轉(zhuǎn)輸至全身各臟腑，因此，中醫(yī)認(rèn)為脾胃為氣血生化之源[17]；脾氣主升，胃氣主降，二者氣機(jī)升降相因，影響人體消化系統(tǒng)的機(jī)能。中醫(yī)名家李杲在《脾胃論》中提出“內(nèi)傷脾胃，百病由生”的觀點(diǎn)，認(rèn)為脾胃作為后天之本，其功能的紊亂失調(diào)是導(dǎo)致人體多種疾病發(fā)生的根源[18]；“五臟六腑之精氣皆稟受于脾”更是直接說(shuō)明了脾乃人體五臟六腑精氣之源，綜合歷代中醫(yī)名家臨床經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，脾胃功能失常患者易出現(xiàn)腹痛腹瀉、精神不振、食欲不振、便秘、甚至消瘦等癥狀?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群紊亂患者會(huì)出現(xiàn)類似癥狀，這兩者在臨床病理表現(xiàn)上頗為相似[19]。

隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多臨床和藥理研究都證明了腸道菌群和脾胃功能在生理和病理上互相影響[20-21]。陳碩等[22]在研究脾虛痰濕癥代謝綜合征患者腸道菌群時(shí)發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的改變可以加重脾虛痰濕癥，導(dǎo)致脾胃功能紊亂。黃文武等[23]進(jìn)行番瀉葉灌胃致脾虛大鼠造模并以四君子湯及單味藥干預(yù)。造模后，大鼠雙歧桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌、梭桿菌等的數(shù)量發(fā)生改變，經(jīng)過(guò)藥物干預(yù)，與模型組比較，白術(shù)組、四君子湯組、整腸生顆粒組、茯苓組、人參組大鼠糞便中總短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)和乙酸、丙酸、丁酸檢測(cè)指標(biāo)均顯著升高。研究結(jié)果顯示，四君子湯對(duì)改善脾虛大鼠腸道微生態(tài)有積極作用。張星星等[24]通過(guò)對(duì)腹瀉型腸易激綜合征患者的雙歧桿菌與腸桿菌進(jìn)行測(cè)定，計(jì)算雙歧桿菌數(shù)值與腸桿菌數(shù)值之比，提示腹瀉型腸易激綜合征患者抵抗病原菌侵襲能力比正常人低，證明健脾疏肝方聯(lián)合針灸治療能夠調(diào)節(jié)腸道菌群豐度，增加有益菌腸道定植力，效果相較于陽(yáng)性對(duì)照組更好。

腸道菌群和脾胃功能緊密聯(lián)系，健脾類中藥可通過(guò)調(diào)理脾胃而調(diào)節(jié)腸道菌群失衡，維持腸道微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，改善機(jī)體癥狀，此亦為中醫(yī)從脾胃論治腸道菌群紊亂的現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)。

3 腸道菌群與膝骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)系

研究發(fā)現(xiàn)，骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生不僅是簡(jiǎn)單的關(guān)節(jié)軟骨退行性病變，而是一種慢性系統(tǒng)性免疫炎癥性疾病[25-29]。腸道菌群失調(diào)可影響機(jī)體免疫力，從而引起全身性的炎癥反應(yīng)，腸道菌群通過(guò)“免疫-炎癥”參與多種疾病的病理過(guò)程，膝骨關(guān)節(jié)炎正是其中較為典型的一種[30-32]。膝骨關(guān)節(jié)炎患者膝關(guān)節(jié)的長(zhǎng)期疼痛與機(jī)體長(zhǎng)期處于炎癥反應(yīng)中有關(guān)，有研究證明，腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-2(interleukin-2，IL-2)、白細(xì)胞介素-6(interleukin 6，IL-6)等炎癥因子可加速軟骨基質(zhì)降解，破壞軟骨組織，誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡[31，33-34]。

腸道菌群分泌的小分子物質(zhì)，如肽聚糖類脂多糖、細(xì)菌DNA片段等，可通過(guò)腸道內(nèi)皮細(xì)胞屏障間隙進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，分布于全身組織，刺激機(jī)體產(chǎn)生局部炎癥反應(yīng)[35-36]。國(guó)外相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)是腸道革蘭陰性菌細(xì)胞壁的主要成分，又被稱為內(nèi)毒素[37-38]。正常情況下，適量的LPS可激活機(jī)體正常免疫功能，維持機(jī)體微環(huán)境穩(wěn)態(tài)[39-40]。當(dāng)腸道菌群紊亂時(shí)，條件致病菌增多，產(chǎn)生大量LPS，進(jìn)入血液中，引發(fā)內(nèi)毒素血癥，過(guò)度激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，引發(fā)嚴(yán)重免疫炎癥反應(yīng)甚至是全身炎癥反應(yīng)綜合征[41-44]。研究發(fā)現(xiàn)，骨關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)液存在LPS，血液或關(guān)節(jié)液中LPS的水平與骨關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，提示LPS可能直接參與骨關(guān)節(jié)炎的病變過(guò)程，故認(rèn)為L(zhǎng)PS是骨關(guān)節(jié)炎形成和發(fā)展?jié)撛诘闹匾ｋU(xiǎn)因素，可將其作為評(píng)價(jià)骨關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物[45-46]。有學(xué)者通過(guò)對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎大鼠腸道菌群的研究發(fā)現(xiàn)，膝骨關(guān)節(jié)炎大鼠腸道菌群發(fā)生了顯著變化，結(jié)腸炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，機(jī)體全身炎癥水平相應(yīng)提高，證實(shí)了腸道菌群和膝骨關(guān)節(jié)炎的特殊關(guān)系。另有研究發(fā)現(xiàn)，膝骨關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)寡養(yǎng)單胞菌屬、黃單胞菌屬等18種菌群含量明顯高于正常人，而寡養(yǎng)單胞菌屬和黃單胞菌屬能夠顯著區(qū)分輕重型膝骨關(guān)節(jié)炎[47]。

綜上，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與膝骨關(guān)節(jié)炎密切相關(guān)，且兩者雙向影響。腸道菌群可作為研究中醫(yī)治療膝骨關(guān)節(jié)炎新的切入點(diǎn)。

4 脾胃與膝骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)系

4.1 從脾胃論治膝骨關(guān)節(jié)炎的古代文獻(xiàn)研究《素問(wèn)直解》曰：“痹，閉也，血?dú)饽凉恍幸病Ｓ酗L(fēng)寒濕三氣之痹，有皮肌脈筋骨，五臟外合之痹……榮衛(wèi)流行，則不為痹。痹之為病，或痛，或不痛，或不仁，或寒或熱，或燥或濕，舉而論之，故曰痹論。”提出痹證的基本病機(jī)為氣血運(yùn)行不暢致經(jīng)絡(luò)阻滯[48]，并對(duì)痹證進(jìn)行定義和分類，這和一些學(xué)者所提痹證關(guān)鍵病機(jī)在于氣機(jī)阻滯、氣血運(yùn)行代謝功能失調(diào)的理論相契合?！端貑?wèn)·太陰陽(yáng)明論》曰：“四肢皆稟氣于胃，而不得至經(jīng)，必因于脾，乃得稟也?！闭f(shuō)明四肢的正常生理運(yùn)動(dòng)離不開(kāi)脾胃化生的水谷精微和升清降濁功能，一旦脾胃衰微，就會(huì)氣機(jī)失常，肢體關(guān)節(jié)失去濡養(yǎng)，從而導(dǎo)致痹癥的發(fā)生[18，49]。

《素問(wèn)·評(píng)熱病論》曰：“邪之所湊，其氣必虛?！薄稘?jì)生方·痹》云：“皆因體虛，腠理空虛，受風(fēng)寒濕氣而成痹也?！薄额愖C治裁》曰：“諸痹，良由營(yíng)衛(wèi)先虛，腠理不密，風(fēng)寒濕乘虛內(nèi)襲。”機(jī)體腠理不密，營(yíng)衛(wèi)之氣虧虛，經(jīng)絡(luò)關(guān)節(jié)易遭受邪毒的侵襲，發(fā)生痹證。因此，膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生的根本原因?yàn)槠⑽腹δ苁д{(diào)導(dǎo)致五臟六腑精氣不足，氣血生化不足，經(jīng)脈關(guān)節(jié)難以濡潤(rùn)。

4.2 從脾胃論治膝骨關(guān)節(jié)炎的現(xiàn)代研究目前，臨床尚欠缺能夠有效控制和徹底逆轉(zhuǎn)膝骨關(guān)節(jié)炎的治療方案[50]，而非藥物療法因具有安全性較高、緩解患者疼痛、改善功能活動(dòng)、經(jīng)濟(jì)便捷等優(yōu)點(diǎn)[12，51]，已逐漸成為治療膝骨關(guān)節(jié)炎的首選，臨床實(shí)踐指南亦將非藥物療法放在首位。大量臨床數(shù)據(jù)表明，通過(guò)調(diào)理脾胃改善膝骨關(guān)節(jié)炎具有較好的臨床療效。有研究者以“益氣健脾，活血通絡(luò)”改善膝骨關(guān)節(jié)炎癥狀，結(jié)果顯示，中藥組(益氣健脾治療組)有效率高于西藥對(duì)照組(P<0.05)，且中藥組的疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分及中醫(yī)癥狀積分顯著下降，證明中藥組的治療效果較好[52]。王健等[53]以薏苡仁湯健脾治療膝骨關(guān)節(jié)炎，證實(shí)經(jīng)過(guò)3個(gè)月及以上的中藥治療后，患者疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分及中醫(yī)癥狀積分顯著下降，療效優(yōu)于西醫(yī)對(duì)照組，且疼痛復(fù)發(fā)率低于西藥組(P<0.05)。

越來(lái)越多醫(yī)家通過(guò)調(diào)理脾胃治療膝骨關(guān)節(jié)炎[50，54]，如盧敏教授針對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎提出“虛瘀毒”理論，強(qiáng)調(diào)補(bǔ)益氣血調(diào)理脾胃的重要性，通過(guò)分析其治療膝骨關(guān)節(jié)炎的用藥經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，盧敏教授喜用黃芪等補(bǔ)脾益氣藥物，治療上注重內(nèi)外同治，表明調(diào)理脾胃對(duì)于膝骨關(guān)節(jié)炎的重要性[55]。葉海教授提出“經(jīng)緯辨證”理論，闡述了脾胃功能失調(diào)對(duì)于膝骨關(guān)節(jié)炎的影響，臨床多以黃芪、陳皮等治療膝骨關(guān)節(jié)炎[56]。劉健教授則用清熱利濕、健脾通絡(luò)法治療急性期膝骨關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)調(diào)顧護(hù)脾胃，常以山藥、薏苡仁、陳皮、麥芽等藥物健脾除濕[57]。嶺南骨傷名家黃憲章教授亦提出膝骨關(guān)節(jié)炎患者健脾除濕的重要性，臨床用藥多采用白術(shù)、黃芪等健脾藥物[17]。

現(xiàn)代基礎(chǔ)研究表明，白術(shù)、黃芪、陳皮等中藥在促進(jìn)益生菌生長(zhǎng)、增強(qiáng)胃腸道代謝功能、改善脾胃功能紊亂和腸道菌群失衡等方面療效較好[58-60]

5 小結(jié)

脾胃虛則百病生，脾胃功能失調(diào)常常導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生，同時(shí)，腸道菌群微環(huán)境的失調(diào)與疾病發(fā)生密切相關(guān)。腸道菌群失調(diào)是導(dǎo)致缺氧、低pH、炎性、多因子甚至間質(zhì)高壓環(huán)境的主要原因，為膝骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生、發(fā)展提供了條件，膝骨關(guān)節(jié)炎與腸道微環(huán)境形成的關(guān)系，與中醫(yī)“脾虛”理論具有相似性和可類比性。本文通過(guò)對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎和腸道微環(huán)境的相關(guān)性研究，探索中醫(yī)脾胃與腸道菌群對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎的影響。研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)脾胃理論、腸道菌群及膝骨關(guān)節(jié)炎三者密切相關(guān)，且相互作用機(jī)制復(fù)雜。中醫(yī)脾胃理論認(rèn)為脾胃受損是導(dǎo)致疾病發(fā)生發(fā)展的重要原因，并強(qiáng)調(diào)通過(guò)后天補(bǔ)養(yǎng)脾胃從而增強(qiáng)正氣達(dá)到扶正驅(qū)邪的目的?，F(xiàn)代研究亦表明，腸道菌群可共同參與機(jī)體多項(xiàng)生理功能，與機(jī)體共同維持動(dòng)態(tài)平衡[12-13]，當(dāng)這種穩(wěn)態(tài)受到刺激時(shí)，會(huì)導(dǎo)致菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，機(jī)體免疫力下降，引起機(jī)體多個(gè)系統(tǒng)的疾病。腸道菌群和脾胃功能緊密聯(lián)系，健脾類中藥可通過(guò)調(diào)理脾胃而調(diào)節(jié)腸道菌群失衡，維持腸道微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，改善機(jī)體癥狀，此亦為中醫(yī)從脾胃論治腸道菌群紊亂的現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)。從脾胃論治膝骨關(guān)節(jié)炎的古代文獻(xiàn)研究和現(xiàn)代研究表明，膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生的根本原因?yàn)槠⑽腹δ苁д{(diào)，導(dǎo)致五臟六腑精氣不足，氣血生化不足，經(jīng)脈關(guān)節(jié)難以濡潤(rùn)，而補(bǔ)氣健脾類中藥在促進(jìn)益生菌生長(zhǎng)、增強(qiáng)胃腸道代謝功能、改善脾胃功能紊亂和腸道菌群失衡等方面療效較好[58-60]。

綜上，中醫(yī)藥可通過(guò)調(diào)理脾胃影響腸道菌群，從而干預(yù)膝骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展進(jìn)程，提示腸道菌群或可成為中醫(yī)從脾胃論治膝骨關(guān)節(jié)炎新的切入點(diǎn)。但目前從腸道菌群作為切入點(diǎn)治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床報(bào)告和基礎(chǔ)研究較少，就其如何影響人體免疫和炎癥反應(yīng)的機(jī)制尚未明確。因此，今后應(yīng)進(jìn)一步開(kāi)展廣泛的臨床報(bào)告和基礎(chǔ)研究，并明確調(diào)節(jié)腸道菌群的具體中藥成分，闡述中藥-腸道菌群-免疫和炎癥反應(yīng)之間的具體機(jī)制，進(jìn)一步解釋中醫(yī)藥基于腸道菌群調(diào)理脾胃以治療膝骨關(guān)節(jié)炎的本質(zhì)，在中醫(yī)藥防治膝骨關(guān)節(jié)炎方面發(fā)揮重要作用。以期為中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)理脾胃改善膝骨關(guān)節(jié)炎提供理論支持，為后續(xù)研究提供參考。