戚留英 高悅 楊林

上海市松江區(qū)中心醫(yī)院藥劑科，上海 201600

通信作者：楊林，Email：14732981@qq.com

骨康膠囊主要由芭蕉根、酢漿草、補骨脂、續(xù)斷、三七組成，主要用于骨折、骨性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥屬肝腎不足、經(jīng)絡(luò)瘀阻者。近年來骨康膠囊引起的肝損傷時有報道［1-5］。有學者對骨康膠囊肝損傷風險特點及因素分析，認為主要與方中補骨脂有關(guān)，長時間用藥、老年患者用藥、既往存在肝臟疾病可能是服用骨康膠囊后引起肝損傷的易感因素［6］。本文就2 例老年患者服用骨康膠囊合并非甾體藥物出現(xiàn)肝損傷進行全面分析，旨在提醒醫(yī)務(wù)工作者對于肝毒性藥物的謹慎聯(lián)用。

病例資料

1、例1

女，87 歲，因腹痛于2020 年6 月3 日收入松江區(qū)中心醫(yī)院消化內(nèi)科病房?；颊邿o明顯誘因下出現(xiàn)腹痛2 d，上腹痛明顯，疼痛可忍受，無惡心、嘔吐，胸悶、胸痛，嘔血、黑便、血尿、皮膚瘙癢、意識障礙、腹脹等，至松江區(qū)中心醫(yī)院急診內(nèi)科就診，急診生化報告（20200603）：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）901.10 IU∕L↑，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）1 022.70 IU∕L，堿性磷酸酶（ALP）325.00 IU∕L，總膽紅素（TBil）67.00 μmol∕L，擬“腹痛待查、肝功能不全”收入消化內(nèi)科。患者既往有骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎病史多年，于2020 年5 月24 日起服用碳酸鈣500 mg，1 次∕d，醋氯芬酸腸溶片0.1 g，1 次∕d，骨康膠囊1.2 g，3 次∕d，并于當日檢查肝功能ALT 14.80 IU∕L，AST 20.50 IU∕L，ALP 66.00 IU∕L，TBil 7.80 μmol∕L。否認其他藥物、保健品服用史。

入院體檢：體溫36 ℃，脈搏65 次∕min，呼吸20 次∕min，血 壓131∕70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。皮 膚 色 澤 偏黃，結(jié)膜無充血，鞏膜黃染，未見紫癜、蜘蛛痣；心率65 次∕min，律齊，兩肺呼吸音清。腹軟，中上腹稍壓痛，無跳痛，未捫及腫塊，肝脾未觸及，胃區(qū)無振水聲。肝濁音上界右鎖骨中線第5 肋間，肝區(qū)無叩擊痛，無移動性濁音。實驗室檢查（20200604）：ALT 787.52 IU∕L，AST 837.58 IU∕L，ALP 294.22 IU∕L，TBil 54.19 μmol∕l，凝血指標凝血酶原時間國際標準化比值（PT-INR）1.44。患者肝炎病毒血清學檢測均為陰性，患者自身免疫報告提示抗核抗體均為陰性，故不考慮病毒性肝炎和自身免疫性肝炎。腹部超聲檢查示：脂肪肝、慢性膽囊炎。上腹部增強CT 示：膽囊壁明顯水腫，增厚改變。故排除膽道結(jié)石及腫瘤，結(jié)合患者病史考慮藥物性損傷可能，囑患者停用骨康膠囊和醋氯芬酸腸溶片，并予甘草酸鎂注射液200 mg 靜脈滴注，1次∕d，谷胱甘肽注射液1.8 g靜脈滴注，1次∕d，丁二磺酸腺蛋氨酸注射劑0.5 g 靜脈滴注，1 次∕d，熊去氧膽酸膠囊500 mg 口 服，2 次∕d。2020 年6 月6 日，復 查 肝 功 能ALT 490.60 IU∕L，AST 222.90 IU∕L，TBil 77.00 μmol∕L，肝功能較前有改善，繼續(xù)維持原治療方案。2020 年6 月8 日，ALT 275.51 IU，AST 101.08 IU∕L，ALP 299.84 IU∕L，TBil 52.97 μmol∕l；2020 年6 月12 日，ALT 84.7 IU∕L，AST 25.8 IU∕L，ALP 204.00 IU∕L，TBil 34.00 μmol∕L，患 者 肝 功能明顯好轉(zhuǎn)，于2020 年6 月15 日出院。出院后給以甘草酸二胺腸溶膠囊口服治療，門診定期隨訪。2020 年7 月26 日復查肝功能示：ALT 15.40 IU∕L，AST 23.70 IU∕L，ALP 129.00 IU∕L，TBil 11.20 μmol∕L

2、例2

女性，67 歲，因體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常3 d 于2020 年9 月12 日到松江區(qū)中心醫(yī)院消化內(nèi)科門診就診，門診生化報告（20200912）示：ALT 644.17 IU∕L，AST 350.42 IU∕L，ALP 418.05 IU∕L，TBil 18.63 μmol∕L?；颊邿o乏力、食欲減退、厭油膩、皮膚鞏膜黃染等癥狀?；颊呒韧哐獕翰? 年余，血壓最高達150∕90 mmHg，平素服用替米沙坦、苯磺酸左氨氯地平控制血壓，自述血壓控制在130∕80 mmHg，否認藥物及食物過敏史。追問病史，患者因右膝關(guān)節(jié)疼痛服用洛芬待因片1 片，3 次∕d，骨康膠囊1.2 g，3 次∕d，骨松寶顆粒5.0 g，2 次∕d，具體時間不詳，否認藥物及食物過敏史。門診予注射用還原型谷胱甘肽1.8 g 保肝治療2 d。2020 年9 月15 日收治松江區(qū)中心醫(yī)院消化內(nèi)科病房。

入院體檢：體溫36.6 ℃，脈搏69 次∕min，呼 吸20 次∕min，血壓114∕66 mmHg。患者皮膚色澤正常，彈性好，無水腫，鞏膜無黃染，未見紫癜、蜘蛛痣；肺部聽診呼吸音及語音傳導雙側(cè)對稱，無摩擦音及干、濕啰音；心率69 次∕min，律齊，未聞及雜音；腹軟，全腹無壓痛、反跳痛，未捫及腫塊，肝脾未觸及，肝區(qū)無叩擊痛，無移動性濁音。實驗室檢查（20200913）PT-INR 1.02；肝炎病毒血清學檢測均為陰性，自身免疫報告提示抗核抗體均為陰性，故不考慮病毒性肝炎和自身免疫性肝炎。腹部CT 平掃：門靜脈周圍淋巴郁滯，提示肝實質(zhì)損害、肝門淋巴結(jié)腫大。腹部超聲檢查未見明顯異常。綜合以上，考慮藥物性損傷可能，囑患者停用洛芬待因片、骨康膠囊及骨松寶顆粒，并予還原性谷胱甘肽注射液1.8 g 靜脈滴注，1 次∕d，異甘草酸鎂注射液200 mg 靜脈滴注，1 次∕d。2020 年9月16日復查肝功能示：ALT 494.46 IU∕L，AST 222.35 IU∕L，ALP 312.7 IU∕L，TBil 14.88 μmol∕L，繼續(xù)上述治療。2020 年9 月22 日ALT 123.34 IU∕L，AST 40.51 IU∕L，ALP 181.92 IU∕L，TBil 9.93 μmol∕L，患者肝功能逐漸好轉(zhuǎn)，準予出院。出院后繼續(xù)給予復方甘草酸苷片口服，并定期門診隨訪。2020 年10 月9 日，復查肝功能示：ALT 29.91 IU∕L，AST 24.63 IU∕L，ALP 111.08 IU∕L，TBil 9.95 μmol∕L。

關(guān)聯(lián)性評價

例1 患者2020 年5 月24 日肝功能檢查正常，口服骨康膠囊、醋氯芬酸、碳酸鈣D 片10 d 后出現(xiàn)肝功能損傷，與用藥有合理的時間關(guān)聯(lián)性；碳酸鈣D 片說明書中未提及肝損傷的不良反應(yīng)，檢索中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫截至2020 年月12 月31 日收錄的文獻未見相關(guān)不良反應(yīng)報道，暫不考慮肝功能損傷由碳酸鈣引起；骨康膠囊、醋氯酚酸說明書均有記載肝損傷、肝酶升高的不良反應(yīng)，為已知的不良反應(yīng)?；颊呷朐汉蠼?jīng)詢問病史、實驗室檢查及影像學檢查后基本排除其他原因引起的肝損傷；經(jīng)停用可疑藥物并給予保肝治療后病情明顯好轉(zhuǎn)。例2 的肝功能損傷發(fā)生在口服骨康膠囊、洛芬待因片、骨松寶顆粒治療后，具體時間不詳，患者出現(xiàn)的肝功能損傷與用藥有合理的時間有關(guān)聯(lián)性；骨康膠囊、洛芬待因片均有記載肝損傷、轉(zhuǎn)氨酶升高的不良反應(yīng)，為已知的不良反應(yīng)，且有兩者聯(lián)合用藥導致肝損傷的相關(guān)報道［7］，而骨松寶顆粒說明書其不良反應(yīng)尚不明確，檢索中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫截至2020 年12 月31 日收錄的文獻未見相關(guān)不良反應(yīng)報道，暫不考慮肝功能損傷由骨松寶顆粒引起。患者因高血壓長期服用替米沙坦、苯磺酸氨氯地平，血壓穩(wěn)定，近期未調(diào)整藥物，可排除降壓物引起的肝損傷，同時實驗室檢查及影像學檢查后基本排除此次肝損傷與患者原患疾病有關(guān)。根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》［8］推薦的Roussel Uclaf 因果關(guān)系評估法（RUCUM 量表），2 例患者的肝損傷與骨康膠囊及非甾體抗炎藥關(guān)聯(lián)性的評價均為7分，由骨康膠囊聯(lián)合非甾體抗炎藥引起藥物性肝損傷的關(guān)聯(lián)性評價均為“很可能”，嚴重程度均為1 級（輕度肝損傷），例1患者肝損傷的臨床分型為混合型肝損傷，例2為肝細胞損傷型，停用骨康膠囊及非甾體抗炎藥，給予對癥治療后肝功能均明顯好轉(zhuǎn)。

討 論

骨康膠囊自2002 年上市以來，臨床應(yīng)用較為廣泛，在臨床上多與適應(yīng)證相同或相似的骨傷科類藥、抗炎鎮(zhèn)痛類藥配伍使用，但相繼有其肝損傷的病例報道。靳寶芬和楊露［9］報道1 例骨康膠囊與雙氯芬酸鈉腸溶片聯(lián)合應(yīng)用致藥物性肝損傷的案例，徐慧薇等［7］報道了骨康膠囊、接骨七厘丸和洛芬待因片致急性肝損傷的案例，葉曉莉等［10］報道了依托考昔與骨康膠囊聯(lián)合應(yīng)用導致急性藥物性肝損傷的案例。張斌和甘國林［11］分析近10 年有關(guān)中藥藥物性肝損傷的臨床資料，發(fā)現(xiàn)引起肝損害的常見單味中藥主要有柴胡、大黃、何首烏、雷公藤、蒼耳子、補骨脂、艾葉、麻黃、草烏頭、廣防己等。骨康膠囊的主要成分中含有的補骨脂可能是其導致藥物性肝損傷的主要原因［12-13］。補骨脂為豆科植物補骨脂的干燥成熟果實，始載于《雷公炮炙論》，為臨床常用中藥，具有溫腎助陽、固精縮尿、溫脾止瀉、納氣平喘之功效，是補肺活血膠囊、骨康膠囊等經(jīng)典方劑的重要組成藥物?，F(xiàn)代研究表明，其具有良好的抗腫瘤、抗氧化、抗菌、抗炎、抗抑郁、促進骨生長、肝保護及神經(jīng)保護等作用，而長期或大量服用補骨脂或其制劑可引起藥物性肝毒性［14］。毒理學研究顯示，補骨脂素用藥引起機體的不良反應(yīng)涉及生殖系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和肝、腎等實質(zhì)性臟器，尤其對肝臟損傷最為嚴重。同時補骨脂素致肝損傷機制并非單一，目前已被證實肝毒性與引起機體膽汁淤積、干擾肝再生、氧化應(yīng)激反應(yīng)與線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)、抑制肝藥酶活性、氨基酸代謝異常相關(guān)。

肝臟是機體的主要代謝器官，也是重要的解毒器官，藥物吸收入血后在體內(nèi)經(jīng)肝臟進行代謝轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物或原型藥物本身會對肝臟造成直接或間接損害。有學者研究發(fā)現(xiàn)老年人合并疾病多，聯(lián)合用藥多，亦會增加肝損傷的發(fā)生率［15］。本文2 例報道均為老年患者，在使用骨康膠囊時聯(lián)合非甾體抗炎藥止痛治療后發(fā)生肝損傷。非甾體類抗炎藥具有廣泛的肝損傷作用，不宜長時間服用，它會干擾肝細胞P450氧化酶代謝過程，引起活性代謝產(chǎn)物N-乙酰對苯醌亞胺過量生成，進而導致肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高，嚴重的還會出現(xiàn)肝臟毒性反應(yīng)，導致肝細胞死亡［16］，與其他肝毒性藥物聯(lián)用增大了其肝損傷的風險。

本文提示，骨康膠囊和非甾體抗炎藥均具有引起肝損傷的可能，臨床使用時聯(lián)合用藥需慎重，尤其對于老年患者，應(yīng)密切監(jiān)測肝功變化，盡量做到“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”，避免病情進一步惡化。