魏成露，馮慶敏，陳宋程，卓懷蜜，李繼科

（海南醫(yī)學(xué)院，海南 ?？?571199）

心肌缺血再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）損傷是指缺血心肌恢復(fù)血流灌注后，心功能沒有改善，反而立即加重的現(xiàn)象［1］。冠狀動(dòng)脈阻塞引起的心肌缺血臨床表現(xiàn)為持續(xù)劇烈的胸骨后疼痛，導(dǎo)致心肌梗死、休克、心律失?；蛐牧λソ摺Ｔ缙诨謴?fù)缺血區(qū)血流是最常用的治療策略，如冠狀動(dòng)脈成形術(shù)、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)，可以恢復(fù)心肌的氧和營養(yǎng)供應(yīng)，挽救缺血心肌，挽救患者生命。Jones 等［2］研究發(fā)現(xiàn)，心肌I/R 損傷是導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵因素，也是影響患者預(yù)后的重要原因。一些患者不可避免遭受再灌注損傷，表現(xiàn)為持續(xù)的心肌細(xì)胞死亡、心功能進(jìn)一步惡化以及較低的長期存活率，嚴(yán)重限制了臨床療效及預(yù)后。減少缺血再灌注（I/R）對(duì)心肌細(xì)胞的損傷，是提高心肌缺血患者的治療效果，改善患者預(yù)后的重要措施。自Jennings 首次報(bào)道心肌I/R 損傷以來，心肌I/R 損傷一直是心血管疾病研究的熱點(diǎn)［3］。盡管新的治療方法（溶栓、經(jīng)皮血管重建術(shù)、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療、搭橋術(shù)等）取得了成就，但仍然沒有辦法完全防止再灌注本身造成的額外損害。目前針對(duì)臨床再灌注損傷的藥物治療措施仍未有明顯成效。因此，了解心肌I/R 損傷的潛在分子機(jī)制并開發(fā)新的治療策略對(duì)預(yù)防和治療心臟I/R 損傷具有重要意義。

1 損傷機(jī)制及靶點(diǎn)阻斷劑

1.1 過度炎癥反應(yīng)

有效的炎癥是宿主抵御損傷和組織修復(fù)所必需的。然而，過度或慢性心肌炎癥會(huì)對(duì)心肌造成嚴(yán)重?fù)p害，如心肌炎、心肌梗死、I/R 損傷、心力衰竭、主動(dòng)脈瓣疾病、動(dòng)脈粥樣硬化和高血壓。再灌注不可避免地伴隨著一種特殊的無菌性炎癥，這種炎癥已被廣泛認(rèn)為是進(jìn)一步心肌損傷和功能障礙的主要原因［4］。I/R 的早期階段以急性炎癥反應(yīng)為主。越來越多的證據(jù)表明，I/R 損傷過程中會(huì)產(chǎn)生大量的炎性介質(zhì)和趨化因子。激活白細(xì)胞、血小板和血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)大量的黏附分子，如選擇素和整合素，能促進(jìn)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附和白細(xì)胞在血管內(nèi)的聚集；同時(shí)激活的中性粒細(xì)胞可以分泌細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β 和白細(xì)胞介素-6［5］。這些細(xì)胞因子在細(xì)胞損傷中起著重要作用，比如誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，然而炎癥反應(yīng)繼續(xù)擴(kuò)大，會(huì)對(duì)心肌細(xì)胞造成進(jìn)一步的損傷。炎癥反應(yīng)暴露血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子，增加炎癥細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的浸潤，中性粒細(xì)胞與血小板進(jìn)一步聚集并黏附在血管內(nèi)皮表面，加重血管內(nèi)皮損傷，出現(xiàn)再灌注無復(fù)流，導(dǎo)致組織水腫、血管腔水腫，促進(jìn)微循環(huán)障礙，進(jìn)一步加重心肌損傷［6］，這可能導(dǎo)致心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)、代謝功能障礙、心肌細(xì)胞變性壞死。

1.1.1 p38 MAPK 信號(hào)通路 絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）由細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1 和2（ERK1/2）、c-jun 氨基末端激酶（JNK）和p38 組成［7］。研究表明，I/R 損傷產(chǎn)生的活性氧激活了MAPK，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡和壞死，激活中性粒細(xì)胞，增加細(xì)胞因子和黏附分子的表達(dá)水平，并使胞漿蛋白磷酸化和逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)錄因子，從而加重心肌I/R 損傷。ERK1/ERK2 的激活和p38/JNK 的抑制通過減少氧化應(yīng)激和炎癥以及維持細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)來保護(hù)心肌免受I/R 損傷［8］。

異氟醚可通過抑制p38MAPK 信號(hào)通路，能有效恢復(fù)心肌I/R 損傷大鼠的心功能，改善心肌細(xì)胞的病理改變，減輕炎癥反應(yīng)，減輕心肌梗死和缺血程度［9］；哌唑嗪可通過刺激ERK 的表達(dá)和活性，下調(diào)心肌細(xì)胞NF-AT、AP-1 和NF-κB 的活性和表達(dá)水平，減輕I/R 損傷小鼠心肌細(xì)胞的炎癥和氧化應(yīng)激［10］。

1.1.2 PI3K-Akt-mTOR 信號(hào)通路 磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號(hào)通路是一條重要的膜受體通路。mTOR 位 于PI3K/Akt 通 路 下 游，受PI3K/Akt 通 路的正調(diào)控，減輕心肌I/R 損傷。在心肌缺血再灌注中，PI3K/Akt 通路的激活可以磷酸化mTOR，mTOR 是自噬的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，磷酸化mTOR 已被報(bào)道可通過減少自噬和促進(jìn)心臟恢復(fù)來保護(hù)I/R損傷［11］。

橙皮苷通過激活PI3K/Akt/mTOR 通路抑制自噬，抑制炎癥和氧化應(yīng)激來減輕心肌I/R 損傷［12］；重組人腦利鈉肽通過促進(jìn)PI3K/Akt/mTOR 磷酸化，抑制Jurkat T 細(xì)胞增殖，抑制促炎相關(guān)基因的表達(dá)，減輕I/R 損傷［13］。

1.1.3 TLR4/NF-κB/NLRP3 信號(hào)通路 Toll 樣受體（TLRs）是外源性病原體的受體，通過免疫細(xì)胞啟動(dòng)炎癥?；罨疊 細(xì)胞核因子κ 輕鏈增強(qiáng)子（NFκB）屬核轉(zhuǎn)錄因子，正常時(shí)與抑制蛋白結(jié)合于失活狀態(tài)，對(duì)氧化還原反應(yīng)敏感，是多數(shù)調(diào)節(jié)通路p38、TRAF-IKK、PI3K、p65 等的共同樞紐部分。TLR4的激活促進(jìn)NF-κB 的升高，NF-κB 調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子的表達(dá)。NLRP3 炎癥體是Nod 樣受體（NLR）家族的一員，由一個(gè)核側(cè)結(jié)合的寡聚體結(jié)構(gòu)域樣受體（NLRP3）、一個(gè)caspase 招募結(jié)構(gòu)域（ASC）和caspase-1 組成。NLRP3 蛋白被聚合并結(jié)合到ASC 接頭上，從而誘導(dǎo)caspase-1 的易位和激活。此外，激活的caspase-1 負(fù)責(zé)觸發(fā)促炎細(xì)胞因子分泌成熟形式的分泌物。TLR4/NF-κB 信號(hào)通路通過調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子［14］參與介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和心肌I/R 損傷的發(fā)病機(jī)制。

生物黏附素A 通過負(fù)調(diào)控TLR4/NF-κB/NLRP3 信號(hào)通路抑制炎癥反應(yīng)，從而減輕心肌I/R損傷［6］。

1.1.4 AMPK/JNK/NF-κB 信號(hào)通路 腺苷酸活化蛋白激酶（Adenine monophosphate activated protein kinase，AMPK）是由上游激酶如肝激酶B1 通過磷酸化的Tr172 殘基被ATP 耗竭激活的，AMPK 通過關(guān)閉能量消耗途徑和刺激ATP 產(chǎn)生途徑（如脂肪酸β 氧化和糖酵解）來響應(yīng)AMP/ATP 比率的增加［15］。MAPK 中的p38MAPK、ERK 和JNK，被認(rèn)為是NFκB 的上游因子。在心肌缺氧和復(fù)氧應(yīng)激條件下，AMPK 的激活顯著減弱了JNK-NF-κB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制了促炎細(xì)胞因子的基因和蛋白水平［16］，保護(hù)心肌細(xì)胞在缺血和再灌注過程中免受損傷。

AMPK 激動(dòng)劑二甲雙胍通過上調(diào)TNF-α和IL-6mRNA，降低JNK 活化及下游NF-κB 活化和炎癥反應(yīng)［16］。

1.1.5 TLR4/TRIF 信號(hào)通路 TLR4 轉(zhuǎn)導(dǎo)的富含亮氨酸重復(fù)結(jié)構(gòu)域和Toll/IL-1 受體結(jié)構(gòu)域的信號(hào)在心肌I/R 損傷時(shí)誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。TLR4 與其伴侶分子、輔助受體和接頭蛋白結(jié)合，在外殼蛋白復(fù)合體Ⅱ包被的囊泡中被運(yùn)輸?shù)巾樖礁郀柣w。隨后，TLR4 被輸出到質(zhì)膜，在那里它對(duì)其配體做出反應(yīng)，并觸發(fā)一系列炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)［17］。脂多糖激活TLR4 可誘導(dǎo)兩條信號(hào)通路：髓系分化因子88（MyD88）依賴性通路和MyD88 非依賴性通路。TLR4/MyD88 和TLR4/TRIF 分別激活NFκB 和干擾素調(diào)節(jié)因子3 的轉(zhuǎn)錄活性，誘導(dǎo)一系列炎癥因子，加重心肌I/R 損傷［18］。

遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理和七氟醚預(yù)處理協(xié)同保護(hù)大鼠心肌I/R 損傷部分是通過抑制TLR4/MyD88/NF-κB 信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的［19］。

1.1.6 Toll 樣受體9 信號(hào)通路 壞死心肌細(xì)胞釋放的線粒體DNA 可激活TLR9，線粒體DNA 和H/R協(xié)同作用通過TLR9 依賴機(jī)制誘導(dǎo)NF-κB 活性，消融心肌TLR9 信號(hào)通路可減輕炎癥反應(yīng)和心肌I/R損傷，但也有報(bào)道稱，TLR9 刺激減少了能量底物，增加了AMP/ATP 比值，進(jìn)而激活了AMP 依賴激酶，從而提高了心肌細(xì)胞對(duì)缺氧的耐受性，而不會(huì)引起典型的炎癥反應(yīng)［20］。

DNase Ⅰ和線粒體靶向核酸內(nèi)切酶Ⅲ的結(jié)合，可以維持缺血心肌細(xì)胞線粒體的完整性，減少TLR9 的激活，從而對(duì)心肌I/R 損傷產(chǎn)生額外的保護(hù)作用［21］。

1.1.7 A20/NF-κB 信號(hào)通路 鋅指蛋白A20，又稱腫瘤壞死因子α 誘導(dǎo)蛋白3，是一種抗炎、NF-κB 抑制和抗凋亡分子［22］。A20 被認(rèn)為是貫穿心肌缺血/再灌注組織損傷整個(gè)病理過程的炎癥的關(guān)鍵因素［23］。A20 是NF-κB 的中樞，可誘導(dǎo)的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，調(diào)節(jié)多種炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。沉默A20 可以顯著激活I(lǐng)KK-β，促進(jìn)NF-κB p65 的易位，IκB-α 磷酸化，中性多形核細(xì)胞浸潤，心室肌細(xì)胞間黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附分子-1 和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的過度表達(dá)，最終導(dǎo)致促炎狀態(tài)［24］。

銀杏內(nèi)酯B 可通過A20-NF-κB 信號(hào)通路使A20 表達(dá)增加，改善心肌I/R 損傷大鼠心臟超微結(jié)構(gòu)特征，降低血清炎性細(xì)胞因子含量，減輕心肌I/R損傷所致的炎癥反應(yīng)［24］。

1.1.8 PI3K/Akt/HO-1 信號(hào)通路 血紅素加氧酶（HO-1）是一種重要的抗氧化應(yīng)激和組織保護(hù)酶。當(dāng)心肌細(xì)胞處于氧化應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，核因子E2 相關(guān)因子2（Nrf2）被Akt 磷酸化、解離、激活并移位到細(xì)胞核，在那里它與抗氧化應(yīng)激反應(yīng)元件（ARE）結(jié)合，促進(jìn)HO-1 和SOD 等抗氧化蛋白的表達(dá)，以對(duì)抗缺血和缺氧引起的氧化應(yīng)激［25］。HO-1 的基因調(diào)控也受到一些Nrf2 抑制子的負(fù)調(diào)控，如Bach1，而Bach1基因的缺失會(huì)導(dǎo)致HO-1 表達(dá)的增加。PI3K 是細(xì)胞內(nèi)的磷脂酰肌醇激酶，是位于質(zhì)膜上的第二信使。Sun 等［26］指 出 抑 制PI3K/Akt 通 路 可 顯 著 降 低HO-1 蛋白的表達(dá)，從而減弱HO-1 對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)作用，即PI3K/Akt 上調(diào)Nrf2-ARE 途徑并介導(dǎo)HO-1 的表達(dá)。

銀杏葉提取物-761（EGb761）能一定程度地誘導(dǎo)Akt 磷酸化，激活A(yù)kt，促進(jìn)Nrf2 轉(zhuǎn)入細(xì)胞核，上調(diào)HO-1 的表達(dá)，減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，抑制心肌細(xì)胞凋亡，保護(hù)心肌［27］。

1.1.9 NLRP3 炎癥體信號(hào)通路 活性氧的形成和氧化應(yīng)激已被證明是炎癥小體激活的重要促進(jìn)劑［28］。NOX4 是細(xì)胞超氧陰離子的來源，已被證明通過調(diào)節(jié)參與脂肪酸氧化的關(guān)鍵酶肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A 來介導(dǎo)NLRP3 炎癥體的激活［29］。I/R 條件下NLRP3 激活caspase-1，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子IL-1β和IL-18 的加工和分泌，加重心肌I/R 損傷。

丙酮酸乙酯可以抑制NLRP3 炎癥小體激活，顯著減輕心肌I/R 損傷［30］。

1.1.10 Notch1/PTEN/AKT 信 號(hào) 通 路 MicroRNA-21（miR-21）是心臟中一種高度特異的miRNA。心肌I/R 損傷導(dǎo)致miR-21 表達(dá)顯著降低，miR-21 過表達(dá)有效抑制心肌細(xì)胞凋亡和炎性因子釋放［31］。Notch 通路控制miR-21 的表達(dá)，心肌缺氧再灌注降低了Notch1 蛋白的表達(dá)［32］，從而降低了miR-21 的表達(dá)。磷酸酶和張力蛋白同源缺失的第10 號(hào)染色體（PTEN）是一種腫瘤抑制基因。PTEN 可以被Notch1 信號(hào)負(fù)性調(diào)節(jié)，是AKT 通路的上游和負(fù)性調(diào)節(jié)因子［13］。PTEN/Akt 信號(hào)通路在心肌重構(gòu)、心肌肥厚、心肌纖維化、心肌I/R 損傷中起重要作用［33］。

山奈酚預(yù)處理能顯著增加H9c2 細(xì)胞H/R 過程中miR-21 的表達(dá)，通過miR-21 依賴的方式促進(jìn)Notch1/PTEN/Akt 信 號(hào) 通 路，即 促 進(jìn)Notch1 的 表達(dá)，抑制PTEN 的表達(dá)，增強(qiáng)Akt 的磷酸化，從而減輕H9c2 細(xì)胞的H/R 損傷［32］。

1.2 過量的自由基損傷

在許多以缺血為特征的疾病中，缺氧誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激導(dǎo)致不可逆的損傷。氧化應(yīng)激可通過細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)、有絲分裂、細(xì)胞分化和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致細(xì)胞膜腫脹、破裂或死亡。血清丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）水平可反映心肌氧化應(yīng)激狀態(tài)，I/R 后血清MDA 含量顯著升高，SOD、CAT 和GSH-Px 含量顯著降低。

在心肌細(xì)胞中，活性氧（ROS）主要由兩種途徑產(chǎn)生：第1 種途徑是通過心肌細(xì)胞的線粒體呼吸鏈消耗大部分的氧氣，產(chǎn)生線粒體ROS，并釋放大量的ATP 供細(xì)胞生命活動(dòng)；第2 種途徑是通過細(xì)胞內(nèi)的 酶 促 反 應(yīng) 產(chǎn) 生ROS［34］。ROS 包 括 超 氧 陰 離 子（O2·-）、羥自由基（·OH）、過亞硝酸根（ONOODNA）和過氧化氫（H2O2）。正常情況下，細(xì)胞利用細(xì)胞內(nèi)ROS 水平的短暫升高作為激活生長和增殖的機(jī)制。自由基產(chǎn)生的增加和抗氧化酶活性的降低與心肌I/R 損傷密切相關(guān)。在心肌缺血后，心肌組織中便能觀察到氧自由基的少量產(chǎn)生，而氧自由基數(shù)量的快速增長則發(fā)生在再灌注后數(shù)秒鐘至1 min 以后。活化的中性粒細(xì)胞、心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞均可產(chǎn)生并釋放氧自由基。缺氧、缺血繼發(fā)的ATP 缺乏和隨后的無氧代謝增加導(dǎo)致細(xì)胞pH 下降和細(xì)胞內(nèi)鈣超載。在再灌注開始時(shí)，細(xì)胞內(nèi)pH 和氧的迅速恢復(fù)導(dǎo)致線粒體ROS 生成增加，從而通過氧化作用導(dǎo)致線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開放，DNA 損傷和脂質(zhì)過氧化進(jìn)而引起基因突變和細(xì)胞死亡［35］。氧自由基過量導(dǎo)致的氧化應(yīng)激是再灌注損傷的關(guān)鍵因素。

別嘌呤醇、依達(dá)拉奉、維生素E、SOD、氨磷汀、二甲雙胍、卡維地洛等可減少自由基和抗脂質(zhì)過氧化。

1.3 鈣超載

在心肌I/R 損傷過程中，在沒有氧的情況下，細(xì)胞代謝轉(zhuǎn)換為無氧糖酵解，導(dǎo)致乳酸積累和胞漿酸化。低pH 和異常的ATP 依賴的泵/交換離子活性導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子的凈積累和活性氧的產(chǎn)生，氧自由基引起心肌細(xì)胞膜通透性增加和細(xì)胞外鈣過量內(nèi)流，過多的細(xì)胞內(nèi)鈣會(huì)進(jìn)入線粒體，導(dǎo)致線粒體鈣超載，這會(huì)抑制ATP 的產(chǎn)生，阻礙細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳遞，加劇能量代謝紊亂，并在心肌再灌注時(shí)加重［36］。氧自由基還會(huì)損害肌質(zhì)網(wǎng)膜，最終增加細(xì)胞內(nèi)鈣水平，進(jìn)一步加劇鈣超載。細(xì)胞內(nèi)鈣還能激活一些磷脂酶，主要是蛋白激酶C 和磷脂酶A，破壞細(xì)胞膜骨架，同時(shí)促使心肌纖維過度收縮，通過Na+/Ca2+交換形成一過性內(nèi)向電流，在心肌動(dòng)作電位后形成延遲后除極，引起心律失常。此外，該反應(yīng)還會(huì)產(chǎn)生一些有毒物質(zhì)，如游離脂肪酸、白三烯、前列腺素和氧自由基［37］。心肌鈣超載還會(huì)引起冠脈血管和微血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的改變，它會(huì)引起中性粒細(xì)胞的黏附、聚集和浸潤，釋放一系列炎癥因子，并進(jìn)一步損害心臟血管組織。鈣超載引起的能量代謝紊亂也可引起心肌痙攣，并引起病理變化。阻斷［Ca2+］i 升高，可減輕或延緩不可逆心肌損傷［38］。

黃芪多糖、腺苷、鈣通道阻滯劑可降低心肌細(xì)胞內(nèi)鈣水平，從而引發(fā)一系列對(duì)抗多種疾病的生理效應(yīng)，臨床研究在心肌再灌注時(shí)給予鈣離子拮抗劑并未取得有益的效果［39］。

1.4 自噬

自噬始于自噬小體的形成，自噬小體是一種網(wǎng)狀起源的雙層細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)，吞噬細(xì)胞質(zhì)內(nèi)容物，最終與溶酶體融合以降解物質(zhì)。在這些新形成的自溶酶體中降解的物質(zhì)被招募到合成代謝反應(yīng)中，以維持能量水平，并為合成核酸、蛋白質(zhì)或細(xì)胞器等提供大分子，從而維持細(xì)胞新陳代謝、動(dòng)態(tài)平衡和生存［40］。線粒體特有類型的自噬，即有絲分裂吞噬，去除了對(duì)細(xì)胞有毒并引起免疫反應(yīng)的受損線粒體。在I/R 損傷中，自噬的激活通過促進(jìn)缺血時(shí)ATP 的生成來幫助維持能量平衡，然后在再灌注階段切換到清除受損的細(xì)胞器和蛋白質(zhì)，維持再灌注期間的自噬量可減少梗死面積，保護(hù)心臟免受I/R損傷［41］。然而，自噬的過度激活也可能通過自噬細(xì)胞死亡的過程介導(dǎo)細(xì)胞死亡。

1.5 凋亡

細(xì)胞萎縮、胞漿密度增加、染色質(zhì)凝聚、核DNA降解、凋亡小體的形成是凋亡細(xì)胞的特征［42］。已知細(xì)胞凋亡在心肌梗死后不久被觸發(fā)，并且在再灌注期間明顯增加［43］。Bcl-2 家族蛋白在細(xì)胞凋亡調(diào)控中發(fā)揮重要作用，它包括抗凋亡蛋白Bcl-2 和促凋亡蛋白Bax。Bcl-2/Bax 比值已成為反映細(xì)胞凋亡程度的標(biāo)志物。Caspase-3 是促凋亡蛋白，被認(rèn)為在細(xì)胞凋亡的級(jí)聯(lián)反應(yīng)中起重要作用，當(dāng)在細(xì)胞凋亡的早期階段被激活時(shí)，它就變成了裂解的caspase-3。近年來，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到3 條主要的凋亡信號(hào)通路，包括線粒體信號(hào)通路、死亡受體信號(hào)通路和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)信號(hào)通路。

瑞芬太尼通過抑制Fas/FasL 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，減少心肌細(xì)胞凋亡，減輕I/R 所致的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)［44］。

2 治療進(jìn)展

目前，針對(duì)心肌I/R 損傷分子機(jī)制的干預(yù)方法有缺血預(yù)適應(yīng)、藥物性預(yù)適應(yīng)、缺血后適應(yīng)、藥物后處理、遠(yuǎn)程缺血處理、減輕炎癥反應(yīng)、抗氧自由基、減輕鈣超載等的藥物干預(yù)，以上干預(yù)方法未進(jìn)入臨床階段或臨床應(yīng)用效果不佳。低溫靶向體溫管理是臨床上唯一可以通過上調(diào)心臟驟停后存活通路來減輕再灌注損傷的治療方法［45］，然而，其療效往往受到以下因素的限制無法在治療窗口內(nèi)達(dá)到目標(biāo)體溫，且有副作用以及常引起神經(jīng)預(yù)測延遲［46］。

3 總結(jié)與展望

心肌I/R 損傷機(jī)制復(fù)雜，涉及多分子多通路參與，具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。既往研究已經(jīng)證實(shí)缺氧誘導(dǎo)心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)細(xì)胞自噬和凋亡，影響了細(xì)胞的存活和生長［47］；復(fù)氧可使缺氧引起的H9c2 心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷進(jìn)一步加重，活化ROS/MAPKs 通 路［48］；色 素 上 皮 衍 生 因 子 通 過Fas 增加缺氧時(shí)心肌細(xì)胞的凋亡，并且色素上皮衍生因子受體在心肌細(xì)胞膜上表達(dá)［49］。通過研究心肌I/R 損傷機(jī)制，更好地了解潛在的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，有助于對(duì)相關(guān)治療靶點(diǎn)的深入探索，然而目前研究多數(shù)局限于動(dòng)物體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)階段，其臨床效果還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。但隨著分子生物學(xué)、生物標(biāo)記技術(shù)、納米技術(shù)、蛋白組學(xué)、有機(jī)化學(xué)等多學(xué)科發(fā)展相互應(yīng)用，對(duì)心肌I/R 損傷分子機(jī)制和通路的研究逐漸明了，通路靶點(diǎn)阻斷劑的研發(fā)即將開拓出新領(lǐng)域。我們期待著心肌I/R 損傷的新療法的開發(fā)，并盡快將其納入臨床試驗(yàn)，以提高急性心梗及心外手術(shù)等患者的預(yù)后。

作者貢獻(xiàn)說明：

魏成露：進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫論文并進(jìn)行論文的修訂；馮慶敏、卓懷蜜、陳宋程：是本課題組成員參與了文章的編纂工作；李繼科：對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。