林梅英 劉益峰 鄒奇鋒 陳友偉 曾 海

1.福建省莆田市第一醫(yī)院藥學(xué)部，福建莆田 351100；2.聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇〇部隊(duì)莆田醫(yī)療區(qū)普外科，福建莆田 351100

2018年全球有960萬患者因腫瘤死亡，亞洲地區(qū)腫瘤病死人數(shù)占總病死人數(shù)的57.3%[1-2]。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占各類肺癌的80%，西醫(yī)治療晚期NSCLC一般以化療為主[3]?；熾m然在一定程度上延緩腫瘤進(jìn)展，但化療的毒副反應(yīng)和耐藥性限制其應(yīng)用。華蟾素已用于肺癌、肝癌[4]等多種惡性腫瘤。既往研究?jī)A蟾素與單獨(dú)鉑類藥物聯(lián)合治療，本研究運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)華蟾素注射液中西醫(yī)聯(lián)合療法（簡(jiǎn)稱“華聯(lián)法”）治療中晚期NSCLC有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索PubMed、The Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫，時(shí)間設(shè)置為建庫至2021年12月。中文檢索詞：華蟾素注射液or華蟾素AND非小細(xì)胞肺癌or NSCLC；英文檢索詞：cinobufagin or huachansu AND Non-small cell lung cancer or NSCLC。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②卡氏評(píng)分（KPS）≥60分；③經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)確診為NSCLC，TNM分期ⅢB～Ⅳ期；④預(yù)期生存時(shí)間≥3個(gè)月；⑤干預(yù)措施：對(duì)照組采用單純西醫(yī)療法，試驗(yàn)組在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上給予華蟾素注射液。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①干預(yù)措施除華蟾素注射液外，尚有其他中醫(yī)治療；②合并其他惡性腫瘤。

1.4 結(jié)局指標(biāo)

①近期療效；②生活質(zhì)量；③疼痛緩解；④生存率；⑤不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Review Manager 5.4進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料中應(yīng)用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）；計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD），結(jié)果以95%可信區(qū)間（CI）及效應(yīng)值表示，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，P＞ 0.1，I2≤50%，異質(zhì)性較小，選擇固定效應(yīng)模型；P≤0.1，I2＞50%，異質(zhì)性較大，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本信息

檢索出339篇文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)22篇，均為中文，文獻(xiàn)檢索和篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索與篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

22篇文獻(xiàn)[5-26]包括1766例患者，其中試驗(yàn)組884例，對(duì)照組882例。納入文獻(xiàn)基本信息見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息表

2.3 納入文獻(xiàn)偏移風(fēng)險(xiǎn)

22篇文獻(xiàn)均為臨床對(duì)照研究，7篇[5，7，9-10，12-14]采用隨機(jī)數(shù)表法，13篇[6，8，11，16-23，25-26]簡(jiǎn)單介紹“隨機(jī)”，1篇[24]采用信封法，具體文獻(xiàn)偏移風(fēng)險(xiǎn)見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)偏移評(píng)價(jià)表

2.4 meta分析結(jié)果

2.4.1 近 期 療 效 19篇 文 獻(xiàn)[5-6，8，10-19，21-26]報(bào) 道近期療效，共1407例患者，試驗(yàn)組705例，對(duì)照組702例，各組研究間異質(zhì)性較?。≒=0.98，I2=0%），固定效應(yīng)模型meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，華聯(lián)法抑制腫瘤生長(zhǎng)療效更顯著[RR=1.46，95%CI（1.29，1.64），P＜ 0.000 01]，見圖3。

圖3 近期療效meta分析森林圖

2.4.2 KPS生 活 質(zhì) 量 評(píng) 分 12篇[5，7，10，13-18，20，23-24]報(bào)道KPS評(píng)分，共942例患者，試驗(yàn)組471例，對(duì)照組471例，文獻(xiàn)研究異質(zhì)性較?。≒=0.45，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，華聯(lián)法顯著提高生活質(zhì)量[RR=1.48，95%CI（1.30，1.68），P＜ 0.000 01]，見圖4。

圖4 KPS評(píng)分meta分析森林圖

2.4.3 疼痛緩解 6篇文獻(xiàn)[7，9，16，20，24-25]報(bào)道疼痛緩解，共529例患者，試驗(yàn)組264例，對(duì)照組265例，文獻(xiàn)研究異質(zhì)性較小（P=0.68，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，華聯(lián)法顯著提高疼痛緩解情況[RR=1.65，95%CI（1.38，1.98），P＜ 0.000 01]，見圖5。

圖5 疼痛緩解meta分析森林圖

2.4.4 生存率 4篇文獻(xiàn)[7，11，15，23]記錄1年生存率，3篇文獻(xiàn)[11，15，23]記錄2年生存率，文獻(xiàn)研究異質(zhì)性較?。≒=0.22，I2=31%，P=0.18，I2=42%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，華聯(lián)法雖然能提高遠(yuǎn)期療效生存率，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見圖6。

圖6 遠(yuǎn)期療效meta分析森林圖

2.4.5 不良反應(yīng)

2.4.5.1 胃腸道反應(yīng) 15篇文獻(xiàn)[5，7-11，13，15-17，19，22，24-26]報(bào)道胃腸道反應(yīng)，共1246例患者，試驗(yàn)組621例，對(duì)照組625例，各研究間異質(zhì)性較大（P＜ 0.0001，I2=70%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，華聯(lián)法顯著降低腫瘤患者胃 腸 道 不 良 反 應(yīng)[RR=0.69，95%CI（0.55，0.85），P=0.0006]，見圖7。

圖7 胃腸道不良反應(yīng)meta分析森林圖

2.4.5.2 血液系統(tǒng)不良反應(yīng) 13篇報(bào)道[5，7-11，15，17，19，22，24-26]白細(xì)胞減少，文獻(xiàn)異質(zhì)性較大（P＜ 0.0001，I2=71%），3篇文獻(xiàn)[7，11，25]報(bào)道粒細(xì)胞減少，文獻(xiàn)異質(zhì)性較大（P=0.03，I2=70%），白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞減少采用隨機(jī)模型效應(yīng)進(jìn)行meta檢驗(yàn)，10篇文獻(xiàn)[5，7-8，10-11，15，17，19-20，25]報(bào)道血小板減少，文獻(xiàn)異質(zhì)性較?。≒=0.04，I2=49%），采用固定模型進(jìn)行meta檢驗(yàn)。與對(duì)照組比較，華聯(lián)法顯著降低血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，白細(xì)胞減少[RR=0.75，95%CI（0.63，0.90），P=0.001]、粒細(xì)胞減少[RR=0.57，95%CI（0.35，0.95），P=0.03]、血小板減少[RR=0.59，95%CI（0.49，0.70），P＜ 0.000 01]，見圖8。

圖8 血液系統(tǒng)不良反應(yīng)meta分析森林圖

3 討論

2019年中國(guó)居民肺癌的發(fā)病率為58.56/10萬，病死率為53.23/10萬，肺癌的發(fā)病率和病死率呈明顯上升趨勢(shì)，肺癌已成為中國(guó)重大公共衛(wèi)生問題之一[27]?；?、放療、靶向治療是中晚期惡性腫瘤患者的抗癌方法，這些治療方案已被證明有許多局限性，如骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等。

我國(guó)中醫(yī)藥有五千多年歷史，形成獨(dú)特的理論和治療體系。華蟾素能夠抑制瘤體體積、緩解癌性疼痛，還能改善腫瘤微環(huán)境，具有低毒、低副作用。華蟾素注射液是我國(guó)獨(dú)立研究開發(fā)的抗癌中藥制劑，成分包括蟾蜍二烯羥酸內(nèi)酯類、小分子有機(jī)酸類等成分，華蟾素的抗腫瘤活性可能也源于這類成分。

本研究納入22篇文獻(xiàn)，評(píng)價(jià)結(jié)果顯示華聯(lián)法可以提高近期療效和生存率，改善患者生活質(zhì)量，緩解疼痛；安全性方面：華聯(lián)法減少胃腸道反應(yīng)、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率。本研究仍存在一定局限性：①納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，存在選擇偏倚；②納入研究方法中均未提及“雙盲”，存在實(shí)施性偏倚和結(jié)局評(píng)價(jià)偏倚；③納入研究均為小樣本、單中心臨床研究，存在臨床異質(zhì)性；④納入研究化療藥物和用藥療程不完全一致，存在臨床誤差。

綜上所述，華聯(lián)法針對(duì)中晚期NSCLC，能夠提高臨床有效率，減少患者瘤體大小，改善生活質(zhì)量，減輕疼痛，并且減少不良反應(yīng)。