壽鑫甜，王禹萌，張雪松，胡元會(huì)，賈秋蕾，袁果真，段城林，楊亦含

據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國大于35歲的人群心力衰竭（心衰）患病率為1.3%[1]，全球患病率為2.42%[2]，至2030年預(yù)計(jì)將增至2.97%。目前大量臨床證據(jù)[3-5]表明糖尿病可對(duì)心衰的結(jié)局（包括住院風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)等）產(chǎn)生不利影響，因此可作為心衰預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。近年來，多個(gè)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究已證明鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）在心衰的防治方面具有顯著療效。2021美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）指南指出，應(yīng)將經(jīng)臨床研究證實(shí)具有心血管獲益的SGLT-2i納入心衰患者的降糖治療方案[6]。

Cite Space V是由陳超美博士開發(fā)的文獻(xiàn)計(jì)量分析軟件，通過數(shù)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法定量分析某個(gè)專業(yè)知識(shí)或領(lǐng)域中的內(nèi)在關(guān)系和交叉信息，分析科學(xué)蘊(yùn)含的潛在知識(shí)，通過可視化方式呈現(xiàn)科學(xué)知識(shí)圖譜的結(jié)構(gòu)、規(guī)律和分布情況[7]。本研究基于可視化分析軟件Cite Space V對(duì)SGLT2i干預(yù)心衰的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)的可視化分析，從而得到該領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀、研究熱點(diǎn)和未來趨勢(shì)，以及各個(gè)國家、研究機(jī)構(gòu)、研究者之間的合作關(guān)系，為臨床用藥提供參考，為將來進(jìn)一步深入研究奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索以 Web of Science Core Collection（WOSCC）為來源數(shù)據(jù)庫，以（“SGLT2 inhibit*” OR “sodium glucose cotransporter 2 inhibit*” OR “sodium glucose transporter 2 inhibit*” OR “gliflozin*” OR “canagliflozin”O(jiān)R “dapagliflozin” OR “empagliflozin”O(jiān)R “ertugliflozin” OR “ipragliflozin” OR“l(fā)useogliflozin” OR “tofogliflozin”） AND（“heart failure” OR “heart decompensation”O(jiān)R “congestive heart failure”）為檢索式進(jìn)行主題檢索，并選擇時(shí)間跨度為1985~2020年，語種為英語，文獻(xiàn)類型選擇article和review。檢索時(shí)間：2021-3-25。檢索的文獻(xiàn)包括時(shí)間、題名、摘要、關(guān)鍵詞、作者、機(jī)構(gòu)等信息。

1.2 方法將檢索結(jié)果的全記錄與引用的參考文獻(xiàn)以純文本的格式導(dǎo)出，并以download_*-*.txt命名，使其可被Cite Space軟件識(shí)別。將數(shù)據(jù)文件導(dǎo)入Cite Space，選擇time slicing（2006~2020），1 year per slice，term source（全選），node type（每次選擇一個(gè)），合作分析節(jié)點(diǎn)選擇k=10的g-index模型，共現(xiàn)分析節(jié)點(diǎn)選擇TOP 50并且選擇pathfinder和pruning sliced networks裁剪圖譜，visualization（cluster view-static和show merged network）處理數(shù)據(jù)，進(jìn)行文獻(xiàn)可視化分析。本研究選擇的節(jié)點(diǎn)類型有合作分析節(jié)點(diǎn)“作者”、“機(jī)構(gòu)”、“國家”和共現(xiàn)分析節(jié)點(diǎn)“關(guān)鍵詞”。采用Excel 2019顯示每年的發(fā)文數(shù)量。

2 結(jié)果

2.1 年度發(fā)文量檢索得到SGLT2i干預(yù)心衰的相關(guān)文獻(xiàn)出現(xiàn)于2012年共843篇。其中h-index為62，每項(xiàng)平均引用次數(shù)為31.05，被引頻次總計(jì)19 496篇（去除自引），施引文獻(xiàn)8581篇（去除自引）。年度發(fā)文量在2015年前較低，直至2016年始出現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)，被引頻次也呈逐年上升趨勢(shì)（圖1），說明SGLT2i干預(yù)心衰逐漸被認(rèn)識(shí)與接受，研究熱度逐漸上升，呈逐漸興盛狀態(tài)。2020年度發(fā)文量最高（351篇）。目前正值該領(lǐng)域的快速發(fā)展期，具有較高的研究價(jià)值。

圖1 年度發(fā)文量

2.2 合作關(guān)系分析-作者、機(jī)構(gòu)和國家在知識(shí)圖譜中，節(jié)點(diǎn)間連線越粗，兩者之間的聯(lián)系越多，連線顏色越鮮亮，合作時(shí)間越新近。中介中心性表示圖譜中節(jié)點(diǎn)的關(guān)鍵性強(qiáng)度，圖譜中外圈顯示為紫色的即代表中介中心性強(qiáng)（中介中心性大于0.1）的節(jié)點(diǎn)。

Cite Space運(yùn)行后得到339個(gè)節(jié)點(diǎn)和893條連線組成的作者合作關(guān)系（圖2），共有312位作者做出貢獻(xiàn)，其網(wǎng)絡(luò)密度為0.0235。發(fā)文量前十的作者（表1）中，Silvio E Inzucchi（42次）排名第一，Subodh Verma（35次）排名第二，Darren K Mcguire（33次）排名第三。其中Silvio E Inzucchi和Darren K Mcguire的中介中心性大于0.1，說明二位作者在SGLT2i治療心衰的研究中占據(jù)中心主導(dǎo)地位，與其他作者之間的合作較緊密。而其他中介中心性大于0.1的作者如A Agafyina、A Aiello和Hansjuergen Woerle發(fā)文量分別為6篇、6篇和2篇，發(fā)文量較少，作者之間雖有合作，但合作不夠深入。合作關(guān)系圖譜顯示，作者團(tuán)隊(duì)內(nèi)的合作較緊密，但團(tuán)隊(duì)之間的聯(lián)系較少，需要加強(qiáng)合作。本研究仍處于初期發(fā)展階段，需鼓勵(lì)學(xué)者進(jìn)一步研究。

圖2 作者合作可視化圖譜

表1 發(fā)文量前十的作者、國家、機(jī)構(gòu)

從統(tǒng)計(jì)結(jié)果看（表1），有69個(gè)國家或地區(qū)為該領(lǐng)域的研究做出貢獻(xiàn)（圖3），美國出現(xiàn)頻次最高，達(dá)381次，其次為英國138次，加拿大129次。圖譜顯示雖然各國整體成團(tuán)，均有較多的合作，但排名前十的國家的中介中心性均較低，做出主要貢獻(xiàn)的國家之間合作不夠緊密，不能較好地起到引領(lǐng)作用。

圖3 國家合作可視化圖譜

研究機(jī)構(gòu)圖譜（圖4）由294個(gè)節(jié)點(diǎn)，1215條邊組成，有294個(gè)單位參與該領(lǐng)域的研究，網(wǎng)絡(luò)密度0.0282。研究SGLT2i治療心衰的機(jī)構(gòu)主要為大學(xué)和醫(yī)院。加拿大多倫多大學(xué)以發(fā)文量93篇位居榜首，圖5展示了與之合作較為密切的機(jī)構(gòu)，連線較粗的4個(gè)分別是美國德克薩斯大學(xué)達(dá)拉斯分校、英國利物浦大學(xué)、以色列耶路撒冷希伯來大學(xué)和日本京都大學(xué)。其中，多倫多大學(xué)與達(dá)拉斯分校的密切合作給該領(lǐng)域帶來了較大貢獻(xiàn)。美國阿斯利康公司作為藥物達(dá)格列凈的生產(chǎn)廠家之一，也參與了較多的研究。各機(jī)構(gòu)聯(lián)系較緊密，發(fā)文量排名前十的機(jī)構(gòu)中，勃林格殷格翰國際公司中介中心性（0.18）較高，在研究SGLT2i干預(yù)心衰領(lǐng)域影響力較大。

圖4 機(jī)構(gòu)合作可視化圖譜

圖5 機(jī)構(gòu)合作可視化圖譜

2.3 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析對(duì)意義相近的關(guān)鍵詞進(jìn)行整合后分析，得到關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜（圖6）和詞頻前二十的關(guān)鍵詞（表2），出現(xiàn)頻次前三的分別為心力衰竭（499次）、恩格列凈（empagliflozin）（388次）、SGLT2i（334次）。關(guān)鍵詞中糖尿病、心血管疾病、2型、恩格列凈、血糖控制、心力衰竭、血壓、二甲雙胍的中介中心性大于0.1。目前SGLT2i干預(yù)心衰的研究中，主要涉及了糖尿病及血糖控制、心血管病及血壓控制、相關(guān)藥物的運(yùn)用如恩格列凈和二甲雙胍等。

圖6 關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜

表2 排名前二十的關(guān)鍵詞

2.4 關(guān)鍵詞聚類Cite Space軟件通過算法，將關(guān)系緊密的關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類，給每個(gè)關(guān)鍵詞一個(gè)值，同一聚類中值最大的當(dāng)選為該類代表，成為該類的類名。聚類的序號(hào)與聚類大?。╯ize）成負(fù)相關(guān)，如#0號(hào)為最大的聚類。類的關(guān)鍵詞個(gè)數(shù)小于10認(rèn)為沒有分析意義，因此選取包含10個(gè)以上關(guān)鍵詞的類進(jìn)行分析。同時(shí)，同質(zhì)性大于0.7則認(rèn)為聚類成功，最終可納入7類進(jìn)行分析，分別為#0 heart failure（主要包括聯(lián)合用藥、糖尿病和心血管病危險(xiǎn)因素、并發(fā)癥與臨床結(jié)局等）、#1 risk（主要與臨床試驗(yàn)和meta分析循證證據(jù)相關(guān)）、#2 fatty acids（主要涉及利拉魯肽的效應(yīng)機(jī)制）、#3 dpp-4 inhibitors（主要涉及格列汀類降糖藥的效應(yīng)機(jī)制）、#4 canagliflozin（主要包括卡格列凈臨床試驗(yàn)與心血管預(yù)后）、#5 pioglitazone（主要包括吡格列酮相關(guān)的聯(lián)合用藥與心血管預(yù)后和腎功能關(guān)系）、#6 inflammation（主要涉及炎癥與糖尿病心肌病的關(guān)系以及聯(lián)合運(yùn)用降糖藥治療疾病的多中心臨床試驗(yàn)），（表3，圖7）。以上聚類結(jié)果表明，SGLT2i干預(yù)心衰的研究內(nèi)容相當(dāng)豐富，不僅涉及代表藥物卡格列凈與心血管預(yù)后，還有對(duì)其可能作用機(jī)制（炎癥與脂肪酸）的研究、有心血管獲益的相關(guān)藥物如格列汀類降糖藥的研究、也提到了會(huì)增加發(fā)生心衰的風(fēng)險(xiǎn)的藥物如吡格列酮的研究以及臨床試驗(yàn)和循證證據(jù)的研究等。

表3 聚類信息表

圖7 關(guān)鍵詞聚類圖譜

2.5 熱點(diǎn)與前沿分析關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析可顯示某一時(shí)期頻率突增的關(guān)鍵詞，因此可了解研究熱點(diǎn)。其中，begin和end表示該關(guān)鍵詞突現(xiàn)的時(shí)間段，strength值表示該突現(xiàn)詞的影響力強(qiáng)弱。圖8中，DPP-4抑制劑和羅格列酮出現(xiàn)最早且熱度一直持續(xù)到2017年，說明該關(guān)鍵詞持續(xù)受到關(guān)注。期間（2015~2018年）Meta分析、血糖控制、冠心病、附加治療、心血管風(fēng)險(xiǎn)、動(dòng)脈硬化等16個(gè)詞的出現(xiàn)，主要涉及臨床試驗(yàn)、獲益或不良事件的證據(jù)發(fā)現(xiàn)等。近期（2017~2020年）主要包括EMPAREG OUTCOME研究，GLP-1RA和心血管死亡率預(yù)后。突現(xiàn)的關(guān)鍵詞數(shù)量較多，且部分關(guān)鍵詞持續(xù)時(shí)間較長，由此可見，本研究正處于發(fā)展階段，且熱度將持續(xù)上升，具有很大的發(fā)展空間。通過對(duì)關(guān)鍵詞時(shí)間軸（圖9）的分析，可見聚類0、1、4和5具有較好的持續(xù)性，提示這些聚類在現(xiàn)在及將來均有較好的研究意義，主要是SGLT2i對(duì)心血管預(yù)后的影響，包括心衰、心肌梗死、高血壓、動(dòng)脈硬化等。聚類2、6關(guān)鍵詞出現(xiàn)較晚，是新近發(fā)展的研究熱點(diǎn)，包括射血分?jǐn)?shù)保留的心衰、氧化應(yīng)激、糖尿病心肌病、胰島素抵抗、慢性腎病等，與關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析結(jié)果相一致。

圖8 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析

圖9 關(guān)鍵詞時(shí)間軸圖譜

3 討論

多達(dá)50%的2型糖尿病患者可能會(huì)發(fā)展為心衰[8]，糖尿病是心衰加重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。SGLT2i是一類新型降糖藥物，在心衰的防治方面也有積極影響。近年來，SGLT2i的研究逐步深入，醫(yī)學(xué)證據(jù)不斷積累，其在T2DM合并心衰的治療方面的優(yōu)勢(shì)不斷突顯，該領(lǐng)域發(fā)文量和引文量也持續(xù)上升，目前正值該領(lǐng)域研究的高熱期。通過對(duì)國家、機(jī)構(gòu)、作者的合作關(guān)系圖譜共現(xiàn)，分析全球目前對(duì)SGLT2i治療心衰領(lǐng)域的研究情況。目前，研究國家、機(jī)構(gòu)和作者主要集中分布在美國、英國、加拿大、德國等發(fā)達(dá)國家的著名大學(xué)、醫(yī)院及部分藥企，他們之間的聯(lián)系交流合作在一定程度上已經(jīng)開展并逐漸加強(qiáng)。然而，中低收入國家在該領(lǐng)域起步較晚，醫(yī)學(xué)和科學(xué)研究方面還有待發(fā)展，需加強(qiáng)國際交流與合作。以上這些由不同國家、不同機(jī)構(gòu)、不同學(xué)科的學(xué)者們共同完成某項(xiàng)研究已成為國際趨勢(shì)，這會(huì)更加促進(jìn)學(xué)術(shù)交流和行業(yè)規(guī)范，未來該領(lǐng)域仍需要更多的多中心橫向研究。

關(guān)鍵詞是文章主題的高度概括，通過對(duì)關(guān)鍵詞分析，可了解研究前沿和熱點(diǎn)。關(guān)鍵詞頻次和聚類分析顯示，研究最多的SGLT2i類藥物主要有恩格列凈、達(dá)格列凈和卡格列凈，研究涉及的疾病除了心衰和糖尿病外還包括心肌病和慢性腎病等，研究的內(nèi)容主要是相關(guān)臨床試驗(yàn)的分析，藥物對(duì)疾病預(yù)后和對(duì)臨床結(jié)局的影響的考量。大型多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)于SGLT2i在心衰防治的應(yīng)用有極大的參考價(jià)值。其中EMPAREG OUTCOME研究[9]及DECLARE研究[10]顯示，在具有心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者中，恩格列凈和達(dá)格列凈可降低心衰住院發(fā)生率、心血管死亡率，任何原因?qū)е碌乃劳?，降?型糖尿病合并心衰患者再入院風(fēng)險(xiǎn)。DAPA-HF研究[11]和EMPEROR研究[12]更是具有里程碑式意義，發(fā)現(xiàn)無論是否患有糖尿病，恩格列凈和達(dá)格列凈均可降低患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)、心衰住院率及心衰惡化風(fēng)險(xiǎn)。這些研究結(jié)果也多次被ADA、歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（EASD）等指南引用并介紹，比如，ADA指南建議，在2型糖尿病患者和已建立的射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者中，使用SGLT2i來降低心衰惡化和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)[6]。此外，臨床試驗(yàn)中觀察到患者出現(xiàn)了體重輕度降低，血壓[13]和尿酸[14,15]持續(xù)降低，提示可能是心血管獲益的機(jī)制。但一些研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2i的心血管保護(hù)作用與SGLT2活性無關(guān)。如我們已知心臟細(xì)胞質(zhì)中Na+和Ca2+濃度升高，線粒體Ca2+濃度降低是心力衰竭的驅(qū)動(dòng)力，而恩格列凈通過降低心肌Na+、Ca2+的濃度并損害心肌Na+/H+交換通量來增強(qiáng)線粒體內(nèi)Ca2+濃度表現(xiàn)出直接的心臟效應(yīng)[16]。因此，SGLT2i干預(yù)心衰的作用機(jī)制應(yīng)進(jìn)一步研究。關(guān)鍵詞突現(xiàn)和關(guān)鍵詞時(shí)間軸的結(jié)果一致，研究熱點(diǎn)主要圍繞DPP-4i的作用和SGLT2i對(duì)心血管預(yù)后的影響（包括心衰、心肌梗死、高血壓、動(dòng)脈硬化等）。已知DPP-4i在心血管死亡、心肌梗死、卒中事件中不增加心血管復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[17]，并且在CARMELINA心血管安全性研究中，DPP-4i如利格列汀不會(huì)增加發(fā)生心腎事件的風(fēng)險(xiǎn)[18]。由于DPP-4i具有一定安全性的優(yōu)點(diǎn)，有研究[19]通過將SGLT-2i治療與特定且臨床相關(guān)的治療策略（如DPP-4i治療）進(jìn)行比較來評(píng)估心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。因此，如突現(xiàn)圖譜顯示，常將DPP-4與SGLT-2i一起研究。在對(duì)心血管預(yù)后影響方面，有研究表明，糖尿病患者的糖尿病增加了動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗塞的風(fēng)險(xiǎn)，而心血管疾病死亡的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者的2倍[20]。糖尿病與動(dòng)脈粥樣硬化疾病的發(fā)展和進(jìn)展密切相關(guān)，常見并發(fā)癥有中風(fēng)和周圍血管疾病[21]，機(jī)制可能與氧化應(yīng)激和炎癥有關(guān)[22]，最終可發(fā)展為心血管疾病終末階段，即心衰。因此，SGLT2i可能通過減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)改善心衰預(yù)后。

4 結(jié)論

本研究運(yùn)用Cite Space知識(shí)圖譜軟件，對(duì)文獻(xiàn)作者、機(jī)構(gòu)、國家、關(guān)鍵詞進(jìn)行可視化分析，從而對(duì)SGLT2i干預(yù)心衰的文獻(xiàn)進(jìn)行計(jì)量分析。從2012年出現(xiàn)第一篇文獻(xiàn)至2020年，發(fā)文量不甚多，需繼續(xù)完善相關(guān)研究，并加強(qiáng)各個(gè)國家和機(jī)構(gòu)的合作。該領(lǐng)域研究熱點(diǎn)更新較快，SGLT2i的各個(gè)藥物的心血管結(jié)局研究一直是重要的研究熱點(diǎn)，其與DPP4i、GLP-1RA等有心血管獲益的藥物在心衰方面的聯(lián)合用藥是近期研究的主流。從本研究結(jié)果來看，該領(lǐng)域的研究仍有很大發(fā)展空間，可根據(jù)研究熱點(diǎn)和發(fā)展趨勢(shì)找到新的研究突破口。本研究不足之處在于分析文獻(xiàn)數(shù)量較少，不能完全反映研究現(xiàn)狀；此外某些關(guān)鍵詞可有多個(gè)表達(dá)方式，盡管我們努力對(duì)其進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化和更正，但仍可能失去一些準(zhǔn)確性。