劉 娟， 劉 力， 劉海濤， 樊 振， 馬小兵

1.西安市第五醫(yī)院消化科，陜西 西安 710000； 2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)； 3.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院消化二科； 4.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)務(wù)科

卓-艾綜合征(Zallinger-Ellison syndrome，ZES)是一種胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其特征是胃泌素分泌過多，導(dǎo)致胃酸分泌增加，引起嚴重的消化性潰瘍和腹瀉[1]。Krampitz等[2]發(fā)現(xiàn)，由于質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)的廣泛應(yīng)用，ZES從癥狀開始到診斷平均需要8年時間。為了減少ZES的誤診誤治，本文根據(jù)目前ZES的最新研究進展，對其流行病學(xué)、發(fā)病機制、診斷、治療思路進行闡述。

1 流行病學(xué)

ZES最早于1955年提出，可以為散發(fā)性(75%～80%)，也可以發(fā)生在多發(fā)性內(nèi)分泌性腫瘤1型(multiple endocrine neoplasiatype 1，MEN1)綜合征的背景下，后者是一種常染色體顯性遺傳性疾病(20%～25%)[3-4]。起初認為散發(fā)性ZES均發(fā)生在胰腺，類似于胰島素瘤，然而，目前發(fā)現(xiàn)大多數(shù)(60%～95%)發(fā)生在十二指腸，而且最近研究顯示，它們比胰腺胃泌素瘤的發(fā)生率高出3～9倍[5]。從1973年(1.09/10萬)到2012年(6.98/10萬)，隨著診斷技術(shù)的不斷提高，年發(fā)病率增長了6.4倍。2000年至2012年流行病學(xué)[6]最終結(jié)果顯示，ZES的發(fā)病率最高為3.56/10萬。Phan等[7]認為，ZES因診斷困難，難以估計發(fā)病率，但每百萬人中有0.1～3人出現(xiàn)胃泌素瘤。最近研究[3]發(fā)現(xiàn)，全世界胃泌素瘤的發(fā)病率每年(0.5～3)/100萬，隨著腫瘤檢測技術(shù)的改進，每年的發(fā)病率均在增加，并且20～50歲的人群被確診的可能性較大，男性發(fā)病率略高。

2 發(fā)病機制及病理分級

2.1 病理分級及腫瘤分型

2.1.1 病理分級：世界衛(wèi)生組織(2019)根據(jù)有絲分裂或Ki-67指數(shù)將ZES分為三類：低級別(G1)、中級別(G2)、高級別(G3)[8-10](見表1)。

2.1.2 腫瘤分型：根據(jù)組織學(xué)、血清學(xué)、內(nèi)鏡檢查，ZES可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型，具有不同程度的侵襲性[6, 11-12](見表2)。

2.2 發(fā)病機制ZES是一種胃泌素分泌失常的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，腫瘤是一個胃泌素生成網(wǎng)，胃泌素分泌過多，致胃G細胞、腸嗜鉻(enterochromaffinlike，ECL)細胞增生，進而胃酸分泌增多，其機理為攝入食物刺激胃G細胞后分泌胃泌素，G細胞是一種開放性細胞，主要位于胃竇部，其次是十二指腸、空腸，胃泌素與ECL細胞上的膽囊收縮素-2受體結(jié)合，釋放組胺，進而刺激壁細胞產(chǎn)生鹽酸即胃酸，而過多的胃泌素致G細胞、ECL細胞增生及過度活動引起胃酸分泌過多，胃腸黏膜防御機制被損壞，導(dǎo)致潰瘍[13-15]。此外，過多的胃泌素會使胰腺酶失活，導(dǎo)致脂肪酶吸收障礙進而導(dǎo)致腹瀉[16]。

表1 2019 WHO第5版胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)分類和分級標準Tab 1 2019 WHO 5th edition pathological classification and grading standard of gastrointestinal

表2 ZES分型Tab 2 ZES typing

3 診斷

3.1 血清胃泌素濃度血清胃泌素升高與基礎(chǔ)胃酸分泌增加或胃內(nèi)pH降低有關(guān)。但PPI治療、高鈣血癥、慢性萎縮性胃炎、幽門梗阻患者也可出現(xiàn)高胃泌素血癥，因此胃酸分泌分析是必要的。大多數(shù)ZES患者胃泌素升高至正常上限的10倍，分泌素刺激實驗可協(xié)助其區(qū)分[4]。

3.2 計算機斷層掃描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)CT因其廣泛的可用性、普遍診斷率較高，成為基本放射學(xué)方法。但在ZES患者中其對于<3 cm的瘤體敏感性差，不易被檢出。MRI有利于胰腺、肝臟的檢查，通常在早期分期及術(shù)前影像學(xué)檢查優(yōu)先考慮[17]。

3.3 內(nèi)鏡超聲(endoscopic ultrasonography，EUS)EUS是一種將內(nèi)鏡和超聲相結(jié)合的新型消化道檢查技術(shù)，EUS與高分辨率換能器改善了術(shù)前定位[18]。R?sch等[19]研究39例ZES患者，其腹部B超、CT檢查為陰性，而經(jīng)EUS檢查有32例被提示為ZES，表明EUS對ZES具有較高的敏感性和特異性。Khashab等[20]回顧性分析了217例ZES患者，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)可由EUS檢測出來。

3.4 血清鉻粒蛋白A(chromogranin A，CGA)神經(jīng)內(nèi)分泌細胞具有神經(jīng)和內(nèi)分泌兩種功能，它們有細胞質(zhì)致密的核心顆粒，如CGA、突觸素和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuronspecific enolase，NSE)，能夠合成和分泌各種生理活性的單胺類、多肽和激素。CGA從細胞質(zhì)嗜鉻顆粒中釋放到血液中，導(dǎo)致血清CGA升高，其是ZES的非特異性血清生物標志物，與腫瘤體積相關(guān)，可提示診斷及預(yù)后[3,6]。Klimko等[21]收治1例間歇性上腹部疼痛伴腹瀉2年的患者，通過一系列相關(guān)檢查并未提示異常，經(jīng)過幾個月完善各項檢查后，發(fā)現(xiàn)CAG水平升高，提示ZES，隨即進行SRS后診斷為ZES。

3.5 生長抑素受體顯像(somatostatin receptor imaging，SRS)生長抑素是一種由14個氨基酸組成的環(huán)肽激素，通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道和許多神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的特定受體結(jié)合作用于組織[22]。SRS是使用銦標記的生長抑素如奧曲肽，它與ZES細胞上表達的2型生長抑素受體有很強的親和力，在診斷ZES較傳統(tǒng)的成像方式CT、MRI、超聲更有優(yōu)勢，可以定位腫瘤，并且有助于評估腫瘤轉(zhuǎn)移范圍[14,23]。Stolniceanu等[3]收治1例長達4年腹痛、腹瀉的患者，懷疑ZES，但經(jīng)過一系列詳細檢查示陰性，繼續(xù)懷疑，在行SRS后ZES被提示。Kimura等[24]報道了1例因腹痛、嘔吐、腹瀉引起嚴重脫水而多次住院的42歲男性患者，其內(nèi)鏡、CT、MRI未發(fā)現(xiàn)異常，但由于長期十二指腸潰瘍不排除ZES可能，進行了血清胃泌素水平測定、EUS、SRS檢查，提示ZES，隨后行胰十二指腸切除術(shù)，病理組織學(xué)檢查顯示十二指腸黏膜下層3 mm神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。

3.6 正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positron emission tomography/computed tomography，PET/CT)ZES的一個獨特之處是生長抑素受體在腫瘤細胞上過度表達，其為ZES的診斷成像和肽體放射性核素治療奠定了基礎(chǔ)[25]。早在20年前SRS已被廣泛應(yīng)用，但它卻有一定的局限性，由于171 keV和245 keV的γ射線能量相對較高，因此必須使用中能準直器，空間分辨率降低，并且銦標記的奧曲肽定位相對緩慢，通常在注射后4～8 h成像。而68GA標記SSTR是經(jīng)食品藥物管理局批準的新藥物，68GA標記SSTR的PET/CT較SRS具有更高的分辨率，且注射完1 h可完成成像[25-27]。陳博等[28]回顧性收集了3年內(nèi)行18F是目前PET顯像最常用的放射性核素，18FPET/CT的患者，觀察其對于ZES的臨床價值，發(fā)現(xiàn)18FPET/CT能更準確地檢測ZES原發(fā)瘤及其轉(zhuǎn)移灶，對臨床選擇治療決策具有重要意義。并且提出與68GA相比，18F分辨率高，輻射能量低，是68GA的最佳替代品。有研究[29]稱，18FPET/CT、68GAPET/CT對診斷ZES具有重要的意義。

4 治療

4.1 高劑量抑酸劑80年代PPI、H2受體拮抗劑未發(fā)現(xiàn)之前，全胃切除是治療ZES唯一合理的治療方案。目前，PPI成為一線藥物，它們通過抑制H-K-ATP酶釋放，直接減少胃酸的分泌，從而降低胃酸抑制胃黏膜防御的能力，防止?jié)兊陌l(fā)生[14]。Trinh等[30]回顧性分析了66例ZES患者使用PPI的治療結(jié)果及預(yù)后，發(fā)現(xiàn)長期使用PPI的ZES患者腫瘤侵襲性降低，并且病程相對縮短。對于不能耐受PPI的患者，H2受體拮抗劑是一種選擇[31]。Lee等[32]進行了一項回顧性研究，發(fā)現(xiàn)長期使用PPI可引起各種并發(fā)癥，如缺鐵性貧血、低鎂血癥等，但對于ZES患者若不加以治療，其結(jié)果是致命的。目前ZES患者長期大劑量服用PPI仍然是一個有爭議的問題。

4.2 手術(shù)外科治療是ZES最好的治療方案，在手術(shù)前應(yīng)使用PPI治療，以防止并發(fā)癥的發(fā)生[33-34]。Klimko等[21]收治1例ZES患者，在患者維持口服大劑量埃索美拉唑3個月后，行胰十二指腸切除術(shù)，術(shù)后第16天出院，術(shù)后1個月隨訪，患者癥狀完全緩解，腸道傳輸良好。Zimmer等[35]治療1例診斷為腸易激綜合征的25歲男性患者，其在行胃鏡取活檢后示高分化G1級，增殖指數(shù)<2%，進行一系列檢查后診斷為ZES，患者接受手術(shù)治療，行遠端胃切除術(shù)。Santucci等[36]通過分析31例因ZES行胰十二指腸切除術(shù)的患者，觀察其預(yù)后情況，發(fā)現(xiàn)約60%的病例胃泌素得到了很好的控制。何少武等[37]通過分析23例神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者，發(fā)現(xiàn)手術(shù)仍是治療ZES的最主要治療方法，并可獲得滿意的療效。

4.3 生長抑素類似物(somatostatin receptor，SSTR)SSTR如奧曲肽和蘭利肽，通過激活SSTR發(fā)揮治療作用，抑制多種激素的分泌，實現(xiàn)免疫、細胞毒性和細胞靜息功能，在特定條件下還可通過直接影響腫瘤細胞受體的生長抑素而凋亡。間接地，它們導(dǎo)致腫瘤質(zhì)量因子的抑制，淋巴細胞的增殖和免疫球蛋白的合成。從腫瘤學(xué)的角度來看，SSTR的抗增殖作用是最重要的方面，因為它延緩了疾病的發(fā)展，縮小了腫瘤的大小。它以多向的方式影響消化系統(tǒng)，減緩內(nèi)臟血管的血液流動及腸道的運動和運輸。最重要的是，它抑制胰腺和腸道激素的分泌，在激素活性ZES患者中起著特別重要的作用。給藥后，胰腺及腸道激素過量分泌而引起的癥狀得到緩解，提高了生活質(zhì)量[16,26,38]。

4.4 胰酶過多的胃泌素可使胰腺酶失活，導(dǎo)致脂肪酶吸收障礙進而引起腹瀉，因此補充胰酶對于ZES患者是必要的。Venkatesh等[39]認為胃泌素分泌增加抑制了胰腺酶，可通過補充胰酶治療來防止腹瀉的發(fā)生。

5 結(jié)語與展望

ZES是一種罕見病，其發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)多變且死亡率高[40]，但幾乎所有患者的病情均可以得到控制，診斷后15年生存率為60%～90%[41]。雖然ZES的診斷仍然具有相當(dāng)?shù)奶魬?zhàn)性，但經(jīng)過血清胃泌素測定、EUS、CGA、SRS、病理檢查等一系列詳盡檢查，僅有一部分因腫瘤體積小等被漏診[32]，故在臨床中對于多個消化道潰瘍且常規(guī)用藥難以治愈的患者應(yīng)該考慮ZES的可能，以確保早期診斷、早期治療。