朱麗麗，李 冰，薛 靜，李淑紅

（1.濱州醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院，山東 煙臺(tái) 264000；2.濰坊醫(yī)學(xué)院，山東 濰坊 261000 ；3.煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院產(chǎn)科，山東煙臺(tái) 264000）

盆腔器官脫垂（pelvic organ prolapse，POP）是指由于盆底支撐結(jié)構(gòu)的削弱，導(dǎo)致盆腔器官（子宮、膀胱和直腸）的一個(gè)或多個(gè)部分從正常解剖位置下降到陰道的一類疾病。雖然POP 不是致死性疾病，但是會(huì)明顯降低患者的生活質(zhì)量甚至?xí)?dǎo)致嚴(yán)重的社會(huì)心理問題。目前受到越來(lái)越多的學(xué)者的重視，也有越來(lái)越多的針對(duì)產(chǎn)后盆腔器官脫垂的分子生物學(xué)機(jī)制的研究?，F(xiàn)將目前為止國(guó)內(nèi)外此方向的相關(guān)研究做綜述，以期為后續(xù)更加深入的研究提供新的方向和思路。

1 盆腔器官脫垂概述

盆腔器官脫垂（pelvic organ prolapse，POP）是一種常見的疾病，對(duì)數(shù)以百萬(wàn)的女性造成影響。子宮骶韌帶（USL）是子宮和陰道的主要支撐結(jié)構(gòu)，在POP 患者中常被削弱[1]。POP 的患病率估計(jì)占總?cè)丝诘?0%～50%，它導(dǎo)致子宮、陰道、膀胱和直腸等女性盆腔器官向下下降，導(dǎo)致尿失禁、性功能障礙、盆腔疼痛和大便失禁等癥狀。

盆底組織主要是由疏松結(jié)締組織構(gòu)成：疏松結(jié)締組織由細(xì)胞成分及細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）構(gòu)成：細(xì)胞成分主要是成纖維細(xì)胞，成纖維細(xì)胞可以釋放膠原組織，而膠原（collagen，COL）組織構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，三者均為維持盆底組織穩(wěn)定性的重要因素。膠原是支持盆底穩(wěn)定性和可塑性的細(xì)胞外基質(zhì)的重要組成部分[2]。按照其功能可以將其分成3 種，包括COL-I 和COL-Ⅲ在內(nèi)的COLS 的合成和降解之間的平衡被認(rèn)為是ECM 持續(xù)重塑的基礎(chǔ)。而其中Col-I 主要形成粗纖維并提供組織的機(jī)械張力。相比之下，Col - Ⅲ形成了細(xì)小的纖維，以提高器官的柔韌性[2]。

ECM[3]是指由細(xì)胞分泌的，位于結(jié)締組織細(xì)胞周圍，為組織、器官提供力學(xué)支持和物理強(qiáng)度，并對(duì)細(xì)胞的黏附、遷移、增殖和分化等活動(dòng)以及胚胎發(fā)生等產(chǎn)生影響的物質(zhì)。主要由膠原蛋白和彈性蛋白組成，為組織提供其生物機(jī)械學(xué)特性（緊實(shí)、彈性），同時(shí)構(gòu)成其厚度和密度。成纖維細(xì)胞嵌入自身分泌的ECM 中，在ECM 內(nèi)成纖維細(xì)胞，基質(zhì)成分之間進(jìn)行復(fù)雜的互動(dòng)交流。成纖維細(xì)胞與其所在的微環(huán)境會(huì)相互作用形成一個(gè)不斷變化的網(wǎng)絡(luò)，誘發(fā)細(xì)胞分化，增殖、休眠或者凋亡，同時(shí)也會(huì)影響生長(zhǎng)因子的生物活性。成纖維細(xì)胞還可以通過(guò)分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）及基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（tissue metalloproteinase inhibitors，TIMPs）來(lái)重塑ECM。隨著衰老，這些細(xì)胞間的交流受到破壞，導(dǎo)致組織受損。自然衰老致使ROS 增加，線粒體氧化代謝功能受損[4]，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)嚴(yán)重分解。成纖維細(xì)胞活性下降結(jié)合高濃度MMPs。會(huì)擾亂ECM 蛋白的新陳代謝，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的分解。這種ECM 分解與再生的不平衡，導(dǎo)致局部組織失去彈性和緊致度下降等問題。Drewes 認(rèn)為彈性纖維代謝失衡是POP 的根本發(fā)病機(jī)制結(jié)締組織的改變會(huì)導(dǎo)致盆底的結(jié)構(gòu)性損傷。

2 盆腔器官脫垂的分子生物學(xué)機(jī)制

2.1 HOXA11 表達(dá)減少HOXA11 信號(hào)的缺陷可能會(huì)限制易感女性創(chuàng)傷后子宮骶韌帶的功能發(fā)育或修復(fù)，并導(dǎo)致USL 生物力學(xué)強(qiáng)度的改變，導(dǎo)致子宮陰道脫垂。Connell等[5]比較了HOXA11、Ⅲ型膠原、MMP2 和MMP9 在伴有和不伴有盆腔啟光脫垂的女性USL 中的表達(dá)。在伴有盆腔器官脫垂患者中，HOXA11 和Ⅲ型膠原的表達(dá)明顯降低，而MMP2 的表達(dá)明顯增加。這些結(jié)果提示POP 婦女可能由于HOXA11、Ⅲ型膠原和MMP2 信號(hào)通路的改變而削弱了結(jié)締組織，進(jìn)而引導(dǎo)盆腔器官脫垂的發(fā)生發(fā)展。Zhang 等[6]的研究表明POP 患者子宮骶韌帶（USL）中人類同源基因Hoxa-11 和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 - β1 的表達(dá)水平下調(diào)是導(dǎo)致盆腔器官脫垂的發(fā)生因素，人類同源基因Hoxa-11 和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 - β1 可以通過(guò)調(diào)節(jié)下調(diào)COLS 和MMPs 的表達(dá)水平導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)紊亂減少，進(jìn)而導(dǎo)致盆腔器官的脫垂情況。

2.2 Wnt 經(jīng)典信號(hào)通路表達(dá)受抑制盆底組織中膠原含量的減少被認(rèn)為是由于膠原酶降解增加所致。膠原纖維的超微結(jié)構(gòu)和生化特性的改變已被證明與POP 的發(fā)生有關(guān)[7]。纖維數(shù)量減少，導(dǎo)致支撐結(jié)構(gòu)（韌帶、筋膜等）松弛，最終導(dǎo)致POP 的發(fā)生[8]。Wnt 經(jīng)典信號(hào)通路是研究最為廣泛的Wnt 信號(hào)通路，在盆底支持組織中激活肌成纖維細(xì)胞增殖分化，促進(jìn)其釋放膠原合成結(jié)締組織。角質(zhì)細(xì)胞中卷曲受體5（FZD 5）表達(dá)增多可介導(dǎo)非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路，降解β-catenin，從而抑制Wnt /β-catenin 信號(hào)通路表達(dá)。王瑩瑩等[9]的研究中表明POP 組Wnt 16、β-catenin 在基因表達(dá)及蛋白水平均下降，F(xiàn)ZD 5mRNA 表達(dá)上升。這說(shuō)明POP 患者中Wnt 經(jīng)典信號(hào)通路表達(dá)受抑制，可能致成纖維細(xì)胞增殖降低、COL 1 分泌減少。

2.3 賴氨酰氧化酶樣蛋白 - 1（LOXL1）缺乏賴氨酰氧化酶樣蛋白-1（LOXL1）是一種出生后彈性纖維沉積所必需的蛋白質(zhì)，在小鼠生殖道中高度表達(dá)和調(diào)節(jié)，隨著年齡的增長(zhǎng)其表達(dá)逐漸減弱。LOXL1 缺乏導(dǎo)致分娩后生殖組織彈性纖維的補(bǔ)充成為問題，導(dǎo)致盆腔器官脫垂、陰道壁變薄、尿道旁病變和下尿路功能障礙。這也就證明了彈性纖維對(duì)于維持女性盆底結(jié)構(gòu)和功能完整性的重要性[10]。Li 等人觀察Loxl1 基因敲除小鼠陰道組織的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Loxl1 基因敲除小鼠陰道組織中膠原纖維束排列紊亂，進(jìn)一步證實(shí)了Loxl1 基因敲除小鼠陰道組織中存在異常的細(xì)胞外基質(zhì)[3]。Loxl1 的缺乏是與細(xì)胞外基質(zhì)代謝失衡有關(guān)的許多病理過(guò)程的基礎(chǔ)。在Li 等[11]之前的研究中，Loxl1 缺乏可以導(dǎo)致Loxl1 基因敲除小鼠和野生型小鼠17 個(gè)器官的不同的全身轉(zhuǎn)錄圖譜。在陰道中，Loxl1 缺乏還可以影響關(guān)鍵基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP2、MMP9、MMP12）、金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMP1、Timp2、TIMP3、Timp4）和細(xì)胞外基質(zhì)成分，包括1 型膠原（Col1a1）、3 型膠原（Col3a1）、纖維蛋白5（Fbln5）、α 平滑肌肌動(dòng)蛋白（Acta2）的mRNA 表達(dá)水平。重要的是，盆腔器官脫垂患者和小鼠模型轉(zhuǎn)錄水平的改變?cè)诜肿铀缴线M(jìn)一步證實(shí)了細(xì)胞外基質(zhì)穩(wěn)態(tài)的異常。

2.4 細(xì)胞內(nèi)活性氧積累機(jī)械應(yīng)變可導(dǎo)致人USL 纖維（uterosacral ligament fibroblasts，USLF）細(xì)胞凋亡和衰老，Ⅰ型前膠原α1 表達(dá)下降。機(jī)械應(yīng)變激活磷脂酰肌醇 - 4，5 - 二磷酸 - 3 - 激酶（PI3K）/AKT 信號(hào)通路，導(dǎo)致谷胱甘肽過(guò)氧化物酶1 和Mn - 超氧化物歧化酶表達(dá)下調(diào)，細(xì)胞內(nèi)活性氧積累。這些作用可被LY294002 阻斷。此外，PI3K/Akt 在POP 患者的子宮骶椎韌帶中被激活，氧化應(yīng)激（oxidative stress，OS）增加，Ⅰ型膠原產(chǎn)生減少。Li 等研究結(jié)果提示，機(jī)械應(yīng)變通過(guò)激活PI3K/Akt 介導(dǎo)的OS 信號(hào)通路，促進(jìn)人USLF 細(xì)胞凋亡和衰老，減少I 型膠原的產(chǎn)生[12]。彈性蛋白的氧化修飾降低了其與彈性纖維相關(guān)蛋白（包括纖維蛋白 - 4、纖維蛋白 - 5 和纖維蛋白 - 2）的結(jié)合能力，導(dǎo)致彈性纖維組裝受損。與正常盆腔器官支持的女性相比，POP 患者陰道壁組織中促凋亡蛋白的表達(dá)增加，抗凋亡與凋亡蛋白的比率降低，相關(guān)分析顯示氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物免疫陽(yáng)性細(xì)胞百分率與線粒體凋亡標(biāo)志物顯著相關(guān)，提示POP 患者盆腔支持性結(jié)締組織中線粒體凋亡增加與氧化應(yīng)激密切相關(guān)[4]。氧化損傷升高是POP 的特征之一，OS 在USLF 膠原代謝紊亂中起重要作用。Liu等[13]的研究推測(cè)OS 可能通過(guò)抑制膠原合成代謝或通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1 和蛋白水解酶（包括基質(zhì)金屬蛋白酶）間接促進(jìn)分解代謝，參與POP 的病理生理過(guò)程。

2.5 雌激素受體（ERα）表達(dá)表達(dá)下調(diào)ERα 是miR-222調(diào)控的靶基因，其表達(dá)水平受miR-222 調(diào)控[14]。雌二醇在體外誘導(dǎo)纖維連接蛋白的產(chǎn)生，雌激素誘導(dǎo)的陰道重塑的啟動(dòng)在小鼠脫垂的啟動(dòng)中可能是重要的[15]。POP 患者宮骶韌帶miR-222 的過(guò)表達(dá)可能通過(guò)引起POP 患者ERα表達(dá)下調(diào)進(jìn)而參與POP 的發(fā)病機(jī)制，降低miR-222 可能會(huì)引起ERα 表達(dá)上調(diào)及雌激素敏感度，進(jìn)而改善POP 發(fā)生發(fā)展[16]。β-雌二醇可能對(duì)預(yù)測(cè)處于激活狀態(tài)的FMOD起調(diào)節(jié)作用，提示β- 雌二醇可能影響POP 的發(fā)生、發(fā)展[17]。

2.6 乙酰肝素酶的存在及表達(dá)有研究證實(shí)，在健康絕經(jīng)后婦女的骶骨韌帶中，彈性蛋白保持完整，而在POP患者中，彈性蛋白受損甚至缺失[18]。USL 中乙酰肝素酶的存在以及由此對(duì)ECM 和結(jié)締組織的損害可能是子宮脫垂的發(fā)病機(jī)制之一。這種肝素酶表達(dá)和USL 調(diào)節(jié)改變的關(guān)系，可能導(dǎo)致組織強(qiáng)度降低[19]。

3小結(jié)及展望針對(duì)盆腔器官脫垂性疾病的發(fā)病機(jī)制的研究目前還相對(duì)較少，主要集中在上述的與成纖維細(xì)胞、膠原、細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)的各個(gè)分子及信號(hào)通路上。這種疾病本身對(duì)不同年齡階段的女性尤其生育后的女性的生活造成了非常打的困擾，所以對(duì)此種疾病做出詳盡細(xì)致的研究非常重要。相信隨著研究方法的進(jìn)步及對(duì)研究的深入，對(duì)于盆腔器官脫垂發(fā)生發(fā)展的分子生物學(xué)機(jī)制的研究會(huì)逐步深入，也必將為其診斷、治療及預(yù)防發(fā)揮重要作用。