張寧 林瑩 徐飛

聽(tīng)覺(jué)時(shí)間分辨率是指聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)對(duì)連續(xù)聲音快速變化的反應(yīng)能力及察覺(jué)一段刺激聲中的最短無(wú)聲間隙的能力[1，2]。聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)對(duì)聲音時(shí)間的快速編碼能力在發(fā)聲、語(yǔ)音、音樂(lè)等方面非常重要[3]，此能力的下降在言語(yǔ)感知方面體現(xiàn)為言語(yǔ)識(shí)別率下降，且在噪聲環(huán)境下更明顯。在現(xiàn)實(shí)生活中，許多疾病如發(fā)展性閱讀障礙語(yǔ)音缺陷、自閉癥、聽(tīng)神經(jīng)瘤、聽(tīng)神經(jīng)病以及感音性聽(tīng)力損失等都與聽(tīng)覺(jué)時(shí)間分辨能力下降有關(guān)[4～6]。因此，在評(píng)估聽(tīng)覺(jué)處理中的一系列測(cè)試中，聽(tīng)覺(jué)時(shí)間分辨率測(cè)試非常重要。

噪聲間隙聽(tīng)性腦干反應(yīng)（gap in noise auditory brainstem response，GIN ABR）是在一段刺激聲中插入無(wú)聲間隙，通過(guò)分析其閾值、波的潛伏期及振幅等變化，檢測(cè)生物間隙感知能力的客觀測(cè)試。其刺激聲一般為寬帶噪聲，可分為第一次突發(fā)噪聲（the first noise burst, NB1）和第二次突發(fā)噪聲（the second noise burst, NB2），通過(guò)計(jì)算NB2與NB1的響應(yīng)峰值幅度百分比，量化神經(jīng)對(duì)無(wú)聲間隙的處理能力。NB1、NB2誘發(fā)的波可分別稱為前導(dǎo)標(biāo)記及尾隨標(biāo)記，前導(dǎo)標(biāo)記一般由4～5個(gè)ABR峰值組成，可記為P1～P5；當(dāng)不存在無(wú)聲間隙或間隙時(shí)間過(guò)短時(shí)，則記錄不到尾隨標(biāo)記，反之當(dāng)無(wú)聲間隙時(shí)長(zhǎng)足夠時(shí)，可記錄到NB2引起的清晰波形，也可記為P1～P5，P1和P4的振幅分別反映來(lái)自聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)和下丘神經(jīng)元的強(qiáng)度以及同步[8，9]。

GIN ABR作為一項(xiàng)無(wú)創(chuàng)的聽(tīng)覺(jué)時(shí)間分辨能力電生理測(cè)試，有望應(yīng)用于臨床并成為評(píng)估聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)功能的手段之一。本文通過(guò)檢索、復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，就噪聲間隙聽(tīng)性腦干反應(yīng)的原理、影響因素、臨床應(yīng)用做一綜述，希望為基礎(chǔ)和臨床研究提供參考。

1 噪聲間隙聽(tīng)性腦干反應(yīng)

聽(tīng)性腦干反應(yīng)（ABR）為短潛伏期誘發(fā)電位，能反映中樞聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)中不同位置神經(jīng)元的同步放電。其刺激聲多為連續(xù)的短聲及短純音等，已應(yīng)用于新生兒聽(tīng)力篩查、聽(tīng)覺(jué)傳導(dǎo)通路病變?cè)\斷等，是臨床上較為常用的聽(tīng)覺(jué)電生理測(cè)試之一[7]。但傳統(tǒng)ABR測(cè)試結(jié)果無(wú)法在評(píng)估聽(tīng)敏度的基礎(chǔ)上體現(xiàn)受檢者的時(shí)間分辨能力。GIN ABR檢測(cè)方法與傳統(tǒng)ABR相同，通過(guò)改變刺激聲的刺激方式，達(dá)到檢測(cè)受試者時(shí)間分辨能力的目的。

2 GIN ABR檢測(cè)的影響因素

2.1 無(wú)聲間隙的時(shí)長(zhǎng)

尾隨標(biāo)記受到無(wú)聲間隙時(shí)長(zhǎng)的影響。當(dāng)縮短無(wú)聲間隙的時(shí)長(zhǎng)，神經(jīng)對(duì)刺激的起始反應(yīng)就會(huì)減弱，表現(xiàn)為波的潛伏期延長(zhǎng)。目前潛伏期的延長(zhǎng)機(jī)制尚不明確，但可能與神經(jīng)同步的破壞和恢復(fù)有關(guān)[10]。聽(tīng)神經(jīng)對(duì)單個(gè)音調(diào)有反應(yīng)，且在沒(méi)有其他刺激的情況下，表現(xiàn)為興奮狀態(tài)；單根聽(tīng)神經(jīng)纖維受神經(jīng)元閾值之上的突發(fā)短音刺激后，產(chǎn)生一種劇烈的起始反應(yīng)，在隨后的10～20 ms迅速下降且達(dá)到穩(wěn)定的放電率，當(dāng)刺激聲結(jié)束時(shí)會(huì)存在瞬態(tài)偏移，此時(shí)響應(yīng)率會(huì)突然下降，但會(huì)迅速恢復(fù)到自發(fā)放電率[11]。當(dāng)刺激聲被無(wú)聲間隙分開(kāi)時(shí)，神經(jīng)元以上述方式響應(yīng)NB1，如果在瞬態(tài)偏移時(shí)立即給予NB2，因?yàn)闆](méi)有靜音間隙，神經(jīng)元沒(méi)有足夠的時(shí)間恢復(fù)，便無(wú)法產(chǎn)生對(duì)NB2的起始反應(yīng)。當(dāng)間隙時(shí)間短時(shí)，神經(jīng)元恢復(fù)速度較慢，表現(xiàn)為尾隨標(biāo)記的潛伏期延長(zhǎng)，如果有足夠的無(wú)聲間隙時(shí)長(zhǎng)，神經(jīng)元將恢復(fù)其對(duì)第二個(gè)音調(diào)產(chǎn)生起始響應(yīng)的能力[10]。

Burghard等[12]在研究豚鼠腦干聽(tīng)覺(jué)處理早期階段的神經(jīng)元表征時(shí)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)改變無(wú)聲間隙時(shí)長(zhǎng)與NB1時(shí)長(zhǎng)的比率，可影響尾隨標(biāo)記但不會(huì)影響前導(dǎo)標(biāo)記，當(dāng)無(wú)聲間隙與NB1時(shí)長(zhǎng)比值小于0.5時(shí)，尾隨標(biāo)記表現(xiàn)為被抑制；當(dāng)比值大于0.5時(shí)，則對(duì)尾隨標(biāo)記的抑制作用減弱，或尾隨標(biāo)記表現(xiàn)為增強(qiáng)。這可能與聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)時(shí)間序列存在皮層下分類預(yù)處理，聽(tīng)覺(jué)腦干處理可啟動(dòng)基于聲音時(shí)間結(jié)構(gòu)的分類分離機(jī)制有關(guān)。NB1的持續(xù)時(shí)間以及無(wú)聲間隙的持續(xù)時(shí)間是分類的關(guān)鍵因素。

2.2 前導(dǎo)及尾隨刺激聲頻率

根據(jù)前導(dǎo)與尾隨刺激聲的頻率，可將GIN ABR分為通道內(nèi)GIN ABR及跨通道GIN ABR。當(dāng)前導(dǎo)與尾隨刺激聲的頻率相同或相似時(shí)，稱同一通道，當(dāng)頻率有明顯差異時(shí)，則稱為跨通道。目前，有關(guān)跨通道GIN ABR的研究較少。間隙檢測(cè)的神經(jīng)生理學(xué)研究表明，人類大腦在處理通道內(nèi)和跨通道信息時(shí)的神經(jīng)活動(dòng)不同，聽(tīng)覺(jué)初級(jí)皮層在通道內(nèi)和跨通道的不連續(xù)檢測(cè)中起核心作用[13]。當(dāng)前導(dǎo)和尾隨刺激聲為同一頻率時(shí)，單個(gè)區(qū)域中的神經(jīng)元群體被激活，對(duì)前導(dǎo)和尾隨刺激做出反應(yīng)；當(dāng)頻率不同時(shí)，尾隨刺激的反應(yīng)發(fā)生在與前導(dǎo)刺激不同區(qū)域的神經(jīng)群體中，所以出現(xiàn)不同反應(yīng)[14]。

通道內(nèi)GIN ABR閾值低于跨通道GIN ABR閾值，通道內(nèi)閾值約為2～3 ms，跨通道閾值則約為30 ms[15]。這是因?yàn)樵肼曢g隙檢測(cè)閾值與間隙前后頻譜的相似性具有較高的相關(guān)性，當(dāng)兩個(gè)頻譜的相似性較高時(shí)，大腦對(duì)間隙感知較敏感。機(jī)體在進(jìn)行通道內(nèi)和跨通道間隙檢測(cè)這兩種任務(wù)時(shí)機(jī)制不同。通道內(nèi)刺激聲的頻率重疊性較高，則可將此時(shí)的間隙檢測(cè)看成不連續(xù)的激活同一神經(jīng)表征。當(dāng)處于跨通道模式下，由于頻率重疊性較低，間隙檢測(cè)則需要由前導(dǎo)刺激的神經(jīng)活動(dòng)模式轉(zhuǎn)換為尾隨刺激的神經(jīng)活動(dòng)模式，需要更長(zhǎng)的時(shí)間[13]。

與將前導(dǎo)及尾隨刺激聲都設(shè)置為4000 Hz主音相比，將前導(dǎo)刺激聲設(shè)置為4000 Hz主音，尾隨刺激聲設(shè)置為由主音和次音組成的雙音復(fù)合體時(shí)誘發(fā)的ABR波形更為穩(wěn)定，且Ⅴ波振幅更大，可能與次音在很大程度上克服了前向掩蔽有關(guān)，其中次音頻率為2285 Hz[16]。

3 GIN ABR的相關(guān)測(cè)試

3.1 時(shí)域間隔感知測(cè)試（gap detection test，GDT）

GIN ABR尚未廣泛應(yīng)用于臨床，但目前已將時(shí)域間隔感知測(cè)試（GDT）作為檢測(cè)時(shí)間分辨率的有效工具。GDT是一種心理聲學(xué)測(cè)試，要求受檢者判斷一段連續(xù)的聲音中是否存在無(wú)聲間隙，常用的模式為讓受試者聽(tīng)3段刺激聲，找出有無(wú)聲間隙的一段刺激聲，如果正確，減少無(wú)聲間隙時(shí)間，反之增加，該測(cè)試是目前應(yīng)用最廣的檢測(cè)聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)時(shí)間分辨率測(cè)試[17，18]。其操作簡(jiǎn)單，重復(fù)性高，適合應(yīng)用于臨床。刺激聲可為純音，也可為寬帶噪聲、窄帶噪聲等，測(cè)量結(jié)果受刺激聲種類的影響。健聽(tīng)人GDT的閾值為3.34±1.24 ms[6]。時(shí)域間隔感知閾值可用于體現(xiàn)受檢者的時(shí)間分辨能力，閾值越低，表明受檢者的時(shí)域信息處理能力越強(qiáng)。

GIN ABR和時(shí)域間隔感知測(cè)試在一定程度上依賴于聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的相同機(jī)制，表現(xiàn)為閾值的相似性，閾值的相似性可能與聽(tīng)者在檢測(cè)間隙時(shí)依賴于神經(jīng)同步性，或與同步性高度相關(guān)的神經(jīng)反應(yīng)特征有關(guān)[15]。但不能通過(guò)GIN ABR閾值直接推斷時(shí)域間隔感知閾值，因?yàn)镚IN ABR和心理物理閾值的生理機(jī)制存在很大不同，且GIN ABR閾值判斷具有主觀性。ABR起源于皮層下結(jié)構(gòu)，因此這種記錄方法可能有助于監(jiān)測(cè)時(shí)間處理的早期階段[10]，在臨床中，可以將時(shí)域間隔感知和GIN ABR兩個(gè)主客觀測(cè)試相結(jié)合。

3.2 頻率跟隨反應(yīng)（frequency-following response, FFR）

GIN ABR和頻率跟隨反應(yīng)（FFR）都可以檢測(cè)聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)時(shí)間編碼能力，F(xiàn)FR目前已成為檢測(cè)聽(tīng)覺(jué)時(shí)域編碼能力的普遍手段，是在頭皮記錄的反映腦干水平神經(jīng)元在接受刺激聲時(shí)同步活動(dòng)反應(yīng)的電生理測(cè)試[19]，其潛伏期在5～7 ms[20]，可能源于耳蝸核、下丘或外側(cè)丘系，目前尚無(wú)定論[21]。FFR可用來(lái)評(píng)估聽(tīng)神經(jīng)時(shí)間編碼的能力，并已被用于研究聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)中的皮層下處理，提供有關(guān)語(yǔ)音編碼過(guò)程完整性的信息[22～24]。

語(yǔ)言障礙兒童在FFR評(píng)估中相對(duì)正常兒童表現(xiàn)出更長(zhǎng)的潛伏期，這與語(yǔ)言障礙兒童在復(fù)雜聲音的神經(jīng)編碼方面出現(xiàn)紊亂有關(guān)，F(xiàn)FR可成為評(píng)估言語(yǔ)障礙可靠的測(cè)試之一[22]。在健聽(tīng)個(gè)體中發(fā)現(xiàn)，非線性FFR的個(gè)體差異可以反映出閾上聽(tīng)力功能的細(xì)微差異，這種差異是純音測(cè)聽(tīng)、傳統(tǒng)ABR等常規(guī)聽(tīng)力測(cè)試等評(píng)估不了的[23]。但同ABR一樣，由于受到生理性噪聲等影響，F(xiàn)FR在臨床應(yīng)用時(shí)會(huì)受到一定限制[19]。

4 GIN ABR的臨床應(yīng)用

4.1 耳鳴

耳鳴是臨床常見(jiàn)耳科疾病之一，可造成患者學(xué)習(xí)、工作不集中，睡眠障礙等，嚴(yán)重時(shí)甚至可導(dǎo)致患者有自殺傾向。目前臨床上耳鳴的檢測(cè)，大多基于耳鳴音調(diào)響度匹配、評(píng)估量表等主觀測(cè)試，當(dāng)受試者無(wú)法配合或主觀不愿意配合時(shí)，便較難得到可靠的測(cè)試結(jié)果，具有一定局限性。GIN ABR作為一項(xiàng)客觀測(cè)試，具有不受主觀意識(shí)影響的優(yōu)點(diǎn)。

Lowe等[25]用水楊酸鈉處理CBA/CAJ成年小鼠誘導(dǎo)16 kHz的耳鳴，根據(jù)小鼠水楊酸鈉處理前后GIN ABR結(jié)果，發(fā)現(xiàn)僅在16 kHz處，尾隨標(biāo)記與前導(dǎo)標(biāo)記P1比值明顯下降，即恢復(fù)率下降，說(shuō)明在此頻率存在耳鳴。GIN ABR不僅可以檢測(cè)耳鳴還能確定耳鳴音調(diào)，此項(xiàng)測(cè)試可能可以應(yīng)用到人類耳鳴的檢查當(dāng)中。并且發(fā)現(xiàn)在刺激聲為70 dB時(shí)，經(jīng)水楊酸鈉處理過(guò)的小鼠表現(xiàn)為前導(dǎo)和尾隨標(biāo)記P1的潛伏期沒(méi)有改變，但P2和P4的潛伏期顯著縮短，推測(cè)可能與水楊酸鈉誘發(fā)耳鳴后聽(tīng)覺(jué)腦干中的傳輸時(shí)間更快有關(guān)。

Cheng FY等[10]用背景噪聲對(duì)無(wú)聲間隙進(jìn)行填充，當(dāng)填充背景噪聲強(qiáng)度越大時(shí)，即意味著無(wú)聲間隙深度減小。通過(guò)改變無(wú)聲間隙深度，可影響尾隨標(biāo)記的潛伏期，且在一定范圍內(nèi)，深度越小，潛伏期越長(zhǎng)。當(dāng)耳鳴的聲音對(duì)無(wú)聲間隙進(jìn)行填充時(shí)，可達(dá)到與上述實(shí)驗(yàn)填充背景噪聲類似的效果，從而通過(guò)判斷波潛伏期是否延長(zhǎng)，進(jìn)行耳鳴的診斷。

綜上，未來(lái)通過(guò)對(duì)耳鳴與GIN ABR潛伏期和幅值關(guān)系的進(jìn)一步研究，GIN ABR有望成為臨床耳鳴評(píng)估的客觀測(cè)試手段，將其與耳鳴主觀測(cè)試相結(jié)合，使臨床診斷耳鳴更具科學(xué)性和真實(shí)性。

4.2 年齡相關(guān)性聽(tīng)力損失診斷應(yīng)用

隨著年齡的增長(zhǎng)，老年人的快速聽(tīng)覺(jué)處理能力下降，即使擁有正常的聽(tīng)力閾值，間隙檢測(cè)閾值也會(huì)相應(yīng)提高，在日常生活中表現(xiàn)為言語(yǔ)識(shí)別率降低。與年齡相關(guān)的聽(tīng)覺(jué)時(shí)間敏感性的惡化為老年性聾的促成因素[26]，但目前臨床上較難早期診斷發(fā)現(xiàn)年齡相關(guān)性聽(tīng)力損失。

Williamson等[9]在CBA/CAJ小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與年輕組相比，中年組在無(wú)聲間隙相同的條件下，波的潛伏期更長(zhǎng)，幅值更低。Elizabeth等[27]在研究健聽(tīng)老年人和青年人對(duì)GIN ABR的反應(yīng)時(shí)發(fā)現(xiàn)，在相同的靜音間隙，且都引出第二個(gè)波的情況下，老年人波的潛伏期與青年人相似，但幅值降低，說(shuō)明健聽(tīng)老年人腦干水平存在檢測(cè)靜音間隙的缺陷。以上結(jié)果表明GIN ABR可作為年齡相關(guān)性聽(tīng)力損失的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[9]。GIN ABR幅值下降閾值升高，可反映聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的衰老[28]。

綜上所述，GIN ABR可在無(wú)創(chuàng)條件下評(píng)估受檢者的時(shí)域信息處理能力，且與間隙感知測(cè)試在閾值方面具有一定相似性。在臨床上將其與聲導(dǎo)抗、純音測(cè)聽(tīng)、耳聲發(fā)射等測(cè)試相結(jié)合，可對(duì)受檢者的聽(tīng)閾、聽(tīng)力損失程度和類型、閾上功能等方面進(jìn)行全面評(píng)估，同時(shí)GIN ABR也有望成為耳鳴的客觀指標(biāo)。目前國(guó)內(nèi)有關(guān)GIN ABR的研究較少，將其應(yīng)用到臨床仍有較多方面需要探索。