吳孟嬌 王景信 馬秀娟 劉碧原 何鶴 龔新靖 田小雨

血管性認(rèn)知功能障礙(vascular cognitive impairment，VCI)是指患者腦血管病發(fā)生后的6個(gè)月內(nèi)，出現(xiàn)的符合認(rèn)知功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的一種綜合征，腦卒中患者中VCI發(fā)生率為20%～80%[1]，主要表現(xiàn)為記憶障礙、計(jì)算力下降、執(zhí)行功能障礙、視空間障礙等，嚴(yán)重影響患者的康復(fù)效果及預(yù)后。約30%VCI患者會(huì)進(jìn)展為血管性癡呆，但目前單一藥物治療有限[2]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是近年來(lái)一種新型的神經(jīng)電生理調(diào)控技術(shù)，可通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸可塑性，激活所刺激的大腦區(qū)域產(chǎn)生神經(jīng)回路，調(diào)節(jié)神經(jīng)元的活動(dòng)，引起局部腦區(qū)和相關(guān)腦區(qū)的遠(yuǎn)隔效應(yīng)，改善癥狀，其已被研究證實(shí)對(duì)VCI有效[3]。美金剛是一種離子型谷氨酸受體拮抗藥物，可有效保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)、提高記憶力、改善認(rèn)知功能障礙[4]。目前，大多數(shù)研究是關(guān)于單一rTMS或者美金剛治療血管性認(rèn)知功能障礙的臨床研究，對(duì)于rTMS聯(lián)合美金剛藥物治療VCI的研究相對(duì)較少。本研究觀察了rTMS聯(lián)合美金剛治療血管性認(rèn)知功能障礙患者的臨床效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年11月至2022年4月鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院住院的腦梗死患者108例，據(jù)隨機(jī)數(shù)字表分為美金剛組、rTMS組、聯(lián)合組，每組各36例。均符合血管性認(rèn)知障礙DSM-V診斷標(biāo)準(zhǔn)《中國(guó)血管性認(rèn)知障礙診療指導(dǎo)規(guī)范》，并經(jīng)頭MRI證實(shí)為首次腦梗死。三組患者性別、年齡、身高、體質(zhì)量、BMI、病程、起病年齡均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 三組患者一般資料比較[n(%)，(±s)]

表1 三組患者一般資料比較[n(%)，(±s)]

注：BMI＝體質(zhì)指數(shù)。

?項(xiàng)目 rTMS組(n＝36) 美金剛組(n＝36) 聯(lián)合組(n＝36) 統(tǒng)計(jì)值 P值男19(52.78) 15(41.67) 16(44.44) 0.968 0.616年齡(歲) 65.19±8.90 65.33±8.85 65.11±8.81 0.006 0.994身高(cm) 1.63±0.08 1.62±0.08 1.63±0.07 0.093 0.911體質(zhì)量(kg) 62.00±9.85 59.89±10.19 59.97±10.54 0.495 0.611 BMI(kg/m2) 23.30±3.12 22.65±3.24 22.46±3.27 0.679 0.509病程(年) 4.39±2.27 4.50±2.45 4.42±2.31 0.022 0.978起病年齡(歲) 62.89±8.90 63.81±10.34 63.69±10.25 0.093 0.911

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病前未出現(xiàn)明顯認(rèn)知障礙，發(fā)病后出現(xiàn)認(rèn)知障礙；無(wú)失語(yǔ)及嚴(yán)重認(rèn)知障礙，能完成專項(xiàng)測(cè)試；病情穩(wěn)定，癥狀無(wú)進(jìn)展；病程1～6個(gè)月；對(duì)研究方案知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并重要臟器嚴(yán)重功能障礙或其他類型嚴(yán)重軀體疾?。淮嬖谄渌裾系K疾病或情緒異常；癲癇或有癲癇病史、腦腫瘤、腦外傷、顱骨缺損等；腦內(nèi)金屬物、心臟起搏器、其他金屬植入物、急性感染、孕婦等不能實(shí)施rTMS治療；有美金剛藥物過(guò)敏史者。中止標(biāo)準(zhǔn)：治療過(guò)程中出現(xiàn)新發(fā)腦血管意外；治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重心、腦、腎等疾?。恢委熤谐霈F(xiàn)嚴(yán)重不良事件，不宜繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)者，如癲癇、精神障礙等。

1.3 研究方法 首先將患者按照隨機(jī)數(shù)字表分成3組：rTMS組(常規(guī)藥物治療、認(rèn)知訓(xùn)練、rTMS)、美金剛組(常規(guī)藥物治療、認(rèn)知訓(xùn)練、美金剛)、聯(lián)合組(常規(guī)藥物治療、認(rèn)知訓(xùn)練、rTMS、美金剛)，每組36例患者；根據(jù)上述方法進(jìn)行4周治療，通過(guò)測(cè)評(píng)治療前后簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment)、日常生活自理能力量表(ADL)、事件相關(guān)電位P300(P300)潛伏期，評(píng)估治療效果，并觀察治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

常規(guī)藥物治療：改善循環(huán)、抗血小板聚集、他汀類藥物等腦卒中二級(jí)預(yù)防治療；認(rèn)知訓(xùn)練：記憶訓(xùn)練、定向力訓(xùn)練、注意力訓(xùn)練、知覺(jué)訓(xùn)練、理解判斷能力訓(xùn)練、執(zhí)行能力訓(xùn)練等，1 次/d，30 min/次，6 d/周，總療程4周；美金剛，初始使用劑量為5 mg，于早起服用，1次/d，1周后增加服用劑量，10 mg/次，總療程4周；rTMS治療：武漢依瑞德(YRD CCY-Ⅱ)磁刺激治療儀，采用圓形線圈，阿米機(jī)器人精準(zhǔn)定位。刺激點(diǎn)位于患側(cè)前額葉背外側(cè)腦區(qū)，頻率10 Hz，運(yùn)動(dòng)閾值80%，刺激量600脈沖，作用時(shí)間0.5 s，間歇5 s，20 min/次。1次/d，6 d/周，總療程4周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 認(rèn)知功能 使用MMSE，共計(jì)5個(gè)評(píng)分項(xiàng)目，其中定向力2個(gè)子項(xiàng)目共10分，記憶力3分，注意力與計(jì)算力5分，回憶能力3分，語(yǔ)言能力6個(gè)子項(xiàng)目共9分。量表總分30分，＜24分為認(rèn)知功能異常，評(píng)分越高表示患者認(rèn)知功能越好。采用MoCA，MoCA總分30分，＜26分為認(rèn)知功能異常，評(píng)分越高，認(rèn)知功能越好。

1.4.2 P300 P300檢測(cè)在安靜檢測(cè)室內(nèi)進(jìn)行，于治療前及治療4周后采用Nicolet EDX肌電誘發(fā)電位儀(生產(chǎn)廠家：美國(guó)尼高力公司)進(jìn)行檢測(cè)。電極安放按照10～20系統(tǒng)，從頭皮中線FZ、CZ、PZ點(diǎn)記錄腦電活動(dòng)，參考電極置于乳突，地線接前額中央。參考FZ、PZ點(diǎn)辨認(rèn)P300，測(cè)量CZ點(diǎn)P300潛伏期，重復(fù)2次取平均值。

1.4.3 ADL 評(píng)定量表共計(jì)10 個(gè)評(píng)分項(xiàng)目，包括：大便、小便、修飾、用廁、吃飯、轉(zhuǎn)移床椅、活動(dòng)、穿衣、上下樓梯及洗澡，單項(xiàng)目評(píng)分：0分、5分、10分、15分，量表總分為100分，得分越高表示患者日常生活自理能力越強(qiáng)。

1.4.4 不良反應(yīng) 治療期間觀察各組患者有無(wú)不良反應(yīng)，比如頭暈、頭痛、便秘、嗜睡等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，三組變量比較滿足方差齊性用單因素方差分析，組間兩兩比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；不符合非正態(tài)分布資料以M(P25，P75)表示，三組變量比較用Kruskal Wallis檢驗(yàn)，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用Wilcoxon檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率[n(%)]表示，數(shù)據(jù)分析用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者治療前后ADL、MMSE、MoCA、P300比較 三組患者治療前ADL、MMSE、MoCA、P300潛伏期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。三組 治 療 后ADL、MMSE、MoCA 均 較 治 療 前 提 高，P300潛伏期較治療前縮短，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 三組患者治療前后ADL、MMSE、MoCA、P300比較[M(P25，P75)，(±s)]

表2 三組患者治療前后ADL、MMSE、MoCA、P300比較[M(P25，P75)，(±s)]

注：ADL＝日?；顒?dòng)能力評(píng)分量表，MMSE＝簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量，MoCA＝表蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表，P300＝事件相關(guān)電位，下同；與治療前比較，aP＜0.05。

組別 例數(shù) ADL(分) MMSE(分)治療前 治療后 治療前 治療后rTMS組 36 25.50(21.50，28.00) 36.53±2.95a 12.00(11.00，13.75) 19.94±3.44a美金剛組 36 23.50(22.25，26.00) 36.50(32.00，38.75)a 12.00(10.25，15.00) 20.00(16.50，21.00)a聯(lián)合組 36 23.50(22.25，26.00) 46.00(42.00，48.00)a 12.03±2.75 23.00(21.00，26.00)a統(tǒng)計(jì)值 1.852 57.025 0.417 24.691 P值 0.396 ＜0.001 0.812 ＜0.001組別 例數(shù) MoCA(分) P300(ms)治療前 治療后 治療前 治療后rTMS組 36 8.56±2.74 13.17±2.76a 468.02±27.23a 422.97±27.61a美金剛組 36 8.42±2.63 16.22±3.74a 468.69±26.09a 387.72±38.18a聯(lián)合組 36 8.00(6.00，9.00) 20.00(19.00，22.00)a 473.99±24.81a 346.03±23.58a統(tǒng)計(jì)值 1.845 56.418 0.567 57.720 P值 0.397 ＜0.001 0.569 ＜0.001

2.2 三組患者治療前后ADL、MMSE、MoCA、P300差值比較 rTMS組與美金剛組ADL差值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，然而MMSE差值、MoCA差值、P300潛伏期差值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，聯(lián)合組與rTMS組、美金剛組比較，ADL差值、MMSE差值、MoCA差值均明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，P300潛伏期差值明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 三組患者治療前后ADL、MMSE、MoCA、P300差值比較[(±s)，M(P25，P75)]

表3 三組患者治療前后ADL、MMSE、MoCA、P300差值比較[(±s)，M(P25，P75)]

注：與rTMS組比較，aP＜0.05；與美金剛組比較，bP＜0.05。

組別 例數(shù) ADL差值(分) MMSE差值(分) MoCA差值(分) P300差值(ms)rTMS組 36 11.44±4.54 7.64±2.22 4.61±1.79 45.05±19.53美金剛組 36 11.00(10.00，14.00) 6.00(5.00，8.00)a 7.00(5.00，10.75)a 79.47(107.72，50.25)a聯(lián)合組 36 20.78±4.78ab 11.00(9.25，12.73)ab 12.78±2.00ab 127.96±19.86ab H值 51.613 46.187 63.024 94.316 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 三組患者治療中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較所有患者治療過(guò)程中均未發(fā)現(xiàn)明顯不適和異常情況，rTMS組3例出現(xiàn)頭暈，1例出現(xiàn)頭痛，休息后緩解，未影響治療；美金剛組1例出現(xiàn)頭暈，1例出現(xiàn)頭痛，2例出現(xiàn)便秘，均休息或?qū)ΠY治療后緩解；聯(lián)合組2例出現(xiàn)頭暈，頭痛、嗜睡、便秘均出現(xiàn)1例，均休息或?qū)ΠY治療后緩解，未影響治療；三組不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表4。

表4 三組患者治療中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討論

腦卒中已成為我國(guó)居民第一位死亡原因，成年人致殘的首位原因，嚴(yán)重影響人們?nèi)粘Ｉ?，并給患者家庭和社會(huì)造成巨大負(fù)擔(dān)[5]。60%以上的腦卒中患者遺留各種神經(jīng)功能障礙，30%左右患者經(jīng)歷腦卒中后認(rèn)知功能障礙，主要表現(xiàn)為記憶力下降、理解判斷力下降、執(zhí)行能力及定向力降低等，對(duì)患者康復(fù)療效及生活工作有著重大影響[6]，因此血管性認(rèn)知功能障礙成為當(dāng)下國(guó)內(nèi)外腦卒中研究的熱點(diǎn)和臨床干預(yù)的重點(diǎn)。目前藥物治療效果有限，對(duì)認(rèn)知功能損害進(jìn)展為癡呆患者的治療效果不佳。因此Kbe T等[7]提出對(duì)存在認(rèn)知障礙的患者采取綜合干預(yù)治療，其研究發(fā)現(xiàn)對(duì)多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域進(jìn)行綜合干預(yù)比對(duì)單一認(rèn)知領(lǐng)域?qū)嵤└深A(yù)有更好的療效。目前常用的綜合干預(yù)方案主要有藥物聯(lián)合認(rèn)知功能訓(xùn)練[8]、健康教育、依從性管理、藥物結(jié)合rTMS 治療，或者結(jié)合中藥中醫(yī)針灸治療等，干預(yù)手段多種多樣，如何優(yōu)化組合，讓患者治療效果達(dá)到最大化，值得進(jìn)一步研究與探討。

rTMS是一項(xiàng)新的神經(jīng)調(diào)控治療技術(shù)，應(yīng)用脈沖磁場(chǎng)作用于大腦皮層從而調(diào)節(jié)大腦功能，因其無(wú)痛、無(wú)創(chuàng)、安全、副作用小等優(yōu)勢(shì)，廣泛應(yīng)用于臨床[9-11]。研究表明rTMS能夠改善運(yùn)動(dòng)、言語(yǔ)、認(rèn)知、吞咽功能障礙等多種神經(jīng)功能障礙[10-12]。前額葉背外側(cè)皮質(zhì)、顳頂交界區(qū)在認(rèn)知中起著重要作用，多數(shù)研究選擇上述皮層作為干預(yù)靶點(diǎn)，并取得良好效果[10-11]，這與本研究結(jié)果是一致的。本研究通過(guò)rTMS對(duì)患側(cè)前額葉背外側(cè)腦皮層進(jìn)行高頻刺激，患者ADL、MMSE、MoCA均較治療前提高、P300潛伏期較治療前下降。目前認(rèn)為rTMS促進(jìn)認(rèn)知功能重塑的機(jī)制可能包括：①對(duì)特定的腦網(wǎng)絡(luò)區(qū)域進(jìn)行刺激，改變?cè)摼W(wǎng)絡(luò)中不利于恢復(fù)的活動(dòng)形式，促進(jìn)突觸的可塑性及失活功能的恢復(fù)。②反復(fù)、連續(xù)、大量的磁刺激脈沖，通過(guò)產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)或長(zhǎng)時(shí)程抑制作用調(diào)節(jié)γ-氨基丁酸(GABA)受體的活性和突觸傳遞，局灶性調(diào)控靶皮質(zhì)區(qū)，彌散性調(diào)控與靶皮質(zhì)區(qū)有功能連接的其他腦區(qū)。③提高腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)在皮質(zhì)的表達(dá)，促進(jìn)損傷神經(jīng)元的再生，重塑神經(jīng)元功能。④磁脈沖節(jié)律性刺激能夠重建新的皮質(zhì)振蕩模式，對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生正面效果。大量研究表明，高頻(≥5 Hz)rTMS產(chǎn)生興奮作用，通過(guò)改變刺激區(qū)域突觸相關(guān)基因的表達(dá)、神經(jīng)遞質(zhì)及受體功能，進(jìn)而誘導(dǎo)突觸可塑性、促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)，改善認(rèn)知功能[13-16]，與本研究選取10 Hz脈沖刺激改善認(rèn)知是一致的。

本研究發(fā)現(xiàn)服用美金剛后患者ADL、MMSE、MoCA均較治療前提高、P300潛伏期較治療前縮短。研究表明[17]美金剛屬于新型的具有親和力和非競(jìng)爭(zhēng)性的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，提高多巴胺受體活性，阻斷谷氨酸興奮毒性，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)。美金剛不僅可以阻止過(guò)量的谷氨酸傳遞，保護(hù)神經(jīng)元；而且可以有效減少缺血缺氧腦組織所繼發(fā)的不良反應(yīng)，因此其可以改善患者的學(xué)習(xí)記憶能力和個(gè)人行為能力，進(jìn)一步改善血管性認(rèn)知功能障礙的不同癥狀[18-19]。研究發(fā)現(xiàn)[20]美金剛的不良反應(yīng)總發(fā)生率與安慰劑保持相同的水平，我們研究與此是一致的。

本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組經(jīng)美金剛和rTMS治療后患者ADL、MMSE、MoCA均較治療前明顯提高、P300潛伏期較治療前明顯縮短。研究表明rTMS可以調(diào)節(jié)GABA受體的活性和突觸傳遞，調(diào)控局灶性靶皮質(zhì)區(qū)及有功能連接的其他腦區(qū)，美金剛是NMDA受體拮抗劑，因此二者聯(lián)合應(yīng)用可能產(chǎn)生協(xié)同作用，明顯改善認(rèn)知功能。

綜上所述，rTMS聯(lián)合美金剛治療血管性認(rèn)知功能障礙，安全有效，顯著提高了患者認(rèn)知功能，從而提高患者康復(fù)效果，減少致殘性，提高患者生活工作質(zhì)量，減少家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)。