蘇 莉 黃誠剛 楊 明 楊 旺 陳慕華

武漢科技大學(xué)附屬孝感醫(yī)院(孝感市中心醫(yī)院)核醫(yī)學(xué)科 (湖北 孝感 432100)

甲狀腺癌是我國總發(fā)病率排名第七的惡性腫瘤，在全球女性惡性腫瘤中排第四 位[1-2]，其中分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)占全部甲狀腺癌的90%以上，多數(shù)DTC患者采用積極的手術(shù)或選擇性131Ⅰ治療等，通常預(yù)后良好[3-4]。研究發(fā)現(xiàn)，10%左右的DTC患者綜合治療后復(fù)發(fā)，多數(shù)復(fù)發(fā)患者可能在發(fā)病早期或進(jìn)行131Ⅰ治療期間喪失攝碘能力，進(jìn)而經(jīng)病情逐漸發(fā)展成為碘難治性DTC(radioiodine refractory-DTC，RAIR-DTC)[5]。采用常規(guī)放化療治療RAIR-DTC，雖有助于控制腫瘤加重，但治療效果較為局限，且不良反應(yīng)大、治療費(fèi)用高，為這部分患者尋找有效的治療手段一直是該治療領(lǐng)域的重點(diǎn)研究內(nèi)容[6]。目前關(guān)于SPECT-CT導(dǎo)引進(jìn)行125Ⅰ粒子植入治療主要用于非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌等，相關(guān)報(bào)道較為多見，均證實(shí)其具有良好療效[7-8]。但其治療RAIR-DTC的報(bào)道較少，本研究對此進(jìn)行探討，并首次分析其對腫瘤血管、血清降鈣素(Ctn)、甲狀腺球蛋白(Tg)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)的影響，旨在為該疾病的治療提供一定參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年1月至2020年12月我院98例RAIRDTC患者的臨床資料，開展回顧性研究，根據(jù)治療方法的差異劃分成對照組和觀察組，每組49例。對比兩組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、病理類型、臨床分期、合并癥，均無顯著差異(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較[(±s), n(%)]

表1 兩組一般資料比較[(±s), n(%)]

項(xiàng)目 觀察組(n=49) 對照組(n=49) t/χ2/u P性別(女/男) 30/19 33/16 61.22 67.35年齡(歲) 35～76(52.38±8.66) 33～75(50.89±8.94) 0.838 0.404 BMI(kg/m2) 22.7～27.2(24.76±1.02) 22.4～27.5(25.01±1.23) 1.095 0.276病理類型[n(%)] 甲狀腺乳頭狀癌 41(83.67) 43(87.76) 0.333 0.564 甲狀腺濾泡狀癌 8(16.33) 6(12.24) 臨床分期[n(%)] Ⅰ期 13(26.53) 15(30.61) 0.621 0.534 Ⅱ期 20(40.82) 21(42.86) Ⅲ期 16(32.65) 13(26.53) 合并癥[n(%)] 高血壓 7(14.29) 5(10.20) 0.380 0.538 冠心病 8(16.33) 10(20.41) 0.272 0.602 高血脂 6(12.24) 7(14.29) 0.089 0.766

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合RAIR-DTC診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，并經(jīng)病理診斷確診；均行甲狀腺全切；卡氏功能狀態(tài)評分(karnofsky performance status，KPS)[10]≥70分；無嚴(yán)重消化系統(tǒng)疾??；自主行為能力良好；臨床資料完整，能滿足本研究需求。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤者；糖尿病、痛風(fēng)、代謝疾病者；嚴(yán)重心腦血管疾病患者；血液系統(tǒng)疾病患者；嚴(yán)重感染性疾病患者；不能耐受放化療或125Ⅰ粒子植入治療者；妊娠期或哺乳期女性。

1.2 方法對照組：采用常規(guī)放化療治療，靜脈滴注500mg/m2氟尿嘧啶，1次/d，連續(xù)給藥5d；靜脈滴注30mg/m2順鉑，1次/d，連續(xù)給藥4d；20d為1個(gè)化療周期，共化療2個(gè)周期?；熎陂g同步放療，放療前行CT模擬定位，對病變部位及周圍組織常規(guī)行5mm層厚連續(xù)掃描，常規(guī)行放射治療。

觀察組：采用SPECT-CT導(dǎo)引125Ⅰ粒子植入治療，選用北京飛天兆業(yè)科技有限責(zé)任公司放射植入治療三維計(jì)劃系統(tǒng)(treatment planning system，TPS)，125Ⅰ粒子(1.48×107～2.96×107Bq/顆)及植入槍購自北京原子高科股份有限公司，治療前采用美國GE公司生產(chǎn)的Discover NM/CT 670 Pro SPECT/CT所配置的16排螺旋CT掃描系統(tǒng)，對患者自頸第1椎體水平向下至主動脈弓上方水平進(jìn)行常規(guī)掃描，同期進(jìn)行全身131Ⅰ顯像，完善血常規(guī)、生化、甲狀腺功能、血清甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)等檢查，常規(guī)禁飲食，閱片后傳輸至TPS，精確勾畫腫瘤體積，計(jì)算計(jì)劃靶體積、125Ⅰ粒子量、分布等，繪制出劑量-體積直方圖，SPECT-CT導(dǎo)引下將125Ⅰ粒子植入，植入后CT圖像傳輸至TPS并驗(yàn)證，若植入不均勻、小于處方劑量的20%，則需進(jìn)行補(bǔ)種。

1.3 觀察指標(biāo)(1)兩組療效，治療后6個(gè)月評估，參照WHO療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[11]評估，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展4個(gè)等級，緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%。

(2)兩組治療前、治療后3個(gè)月、6個(gè)月血清腫瘤標(biāo)志物，包括癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、Ctn、Tg、TgAb，采集各時(shí)間段空腹靜脈血6mL，以3500r/min離心處理5min，取血清于-70℃保存，取血清標(biāo)本，采用羅氏電化學(xué)發(fā)光分析儀cobas e601檢測血清CEA、Tg、TgAb水平，試劑盒購自湖北嘉信隆科技有限公司提供的Roche Diagnosties GmbH產(chǎn)品；采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清Ctn水平，儀器是深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程股份有限公司生產(chǎn)的Maglumi 4000PLus，試劑盒也由該公司提供。 檢測操作均由專業(yè)人員嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

(3)兩組治療前、治療后3個(gè)月、6個(gè)月血清腫瘤血管指標(biāo)，包括低氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor 1α，HIF-1α)、血管生成素-2(Angiopoietin-2，Ang-2)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular epithelial growth factor，VEGF)、血管性假血友病因子(von willebrand factor，vWF)，取各時(shí)間段血清標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清HIF-1α、Ang-2、VEGF水平，試劑盒均購自北京百奧萊博科技有限公司。

(4)兩組治療前、治療后3個(gè)月、6個(gè)月疼痛程度，采用視覺模擬評分法(visual analogue scales，VAS)[12]評估疼痛程度，分值范圍0～10分，0分為無痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛。

(5)兩組治療前、治療后3個(gè)月、6個(gè)月微小RNA(microRNA，miR)-335、miR-130b、巨噬細(xì)胞衍生趨化因子(macrophagederived chemokine，MDC)，取血清標(biāo)本，采用實(shí)時(shí)逆轉(zhuǎn)錄定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測血清miR-335、miR-130b水平，miRNA提取試劑盒購自上海之江生物科技股份有限公司，miRNA檢測試劑盒購自美國Applied Biosystem公司，根據(jù)公式2-Δct計(jì)算miR-335、miR-130b相對表達(dá)量。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清MDC水平，試劑盒購自滁州仕諾達(dá)生物科技有限公司。

(6)不良反應(yīng)發(fā)生率，包括放射性皮損損傷、淋巴結(jié)局部腫脹加重、胃腸道反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)處理采用SPSS 22.0軟件，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)描述，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采取Bartlett方差齊性檢驗(yàn)與Kolmogorov-Smirnov正態(tài)性檢驗(yàn)，均確認(rèn)具備方差齊性且近似服從正態(tài)分布，以(±s)描述，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 療效治療后6個(gè)月觀察組緩解率、疾病控制率均較對照組高(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組療效比較[n(%)]

2.2 腫瘤標(biāo)志物兩組治療后3個(gè)月、6個(gè)月，血清CEA、Ctn、Tg、TgAb水平均低于治療前，且觀察組低于對照組(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組腫瘤標(biāo)志物比較(±s)

表3 兩組腫瘤標(biāo)志物比較(±s)

注：a表示與同組治療前相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。下同。

時(shí)間 組別 例數(shù) CEA(ng/mL) Ctn(ng/L) Tg(μg/L) TgAb(IU/mL)治療前 觀察組 49 7.31±1.24 108.11±26.97 56.88±16.34 126.98±25.54 對照組 49 7.28±1.19 106.35±29.15 57.15±15.71 127.15±28.33 t 0.122 0.310 0.083 0.031 P 0.903 0.757 0.934 0.975治療后3個(gè)月 觀察組 49 3.25±0.82a 64.88±10.32a 40.55±8.19a 64.59±10.23a 對照組 49 5.16±0.95a 81.18±12.69a 48.55±7.27a 96.14±11.05a t 10.654 6.976 5.114 14.666 P ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001治療后6個(gè)月 觀察組 49 2.03±0.61a 32.29±8.11a 24.33±9.24a 35.86±9.77a 對照組 49 5.89±0.57a 85.97±9.47a 51.09±8.66a 99.82±12.44a t 32.365 30.138 14.792 28.305 P ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 腫瘤血管指標(biāo)兩組治療后3個(gè)月、6個(gè)月，血清HIF-1α、Ang-2、VEGF、vWF水平均低于治療前，且觀察組低于對照組(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組腫瘤血管指標(biāo)比較(±s)

表4 兩組腫瘤血管指標(biāo)比較(±s)

時(shí)間 組別 例數(shù) HIF-1α(pg/mL) Ang-2(ng/mL) VEGF(ng/mL) vWF(ng/mL)治療前 觀察組 49 168.44±32.59 4.69±1.05 8.35±1.29 3.98±0.69 對照組 49 170.35±30.18 4.72±1.11 8.40±1.16 4.02±0.75 t 0.301 0.137 0.202 0.275 P 0.764 0.891 0.841 0.784治療后3個(gè)月 觀察組 49 122.15±16.73a 2.01±0.29a 4.04±0.98a 1.67±0.32a 對照組 49 149.91±13.06a 2.85±0.36a 6.51±1.03a 2.97±0.44a t 9.156 12.720 12.161 16.726 P ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001治療后6個(gè)月 觀察組 49 98.64±14.48a 1.04±0.35a 2.11±0.59a 1.10±0.24a 對照組 49 153.52±12.41a 2.91±0.42a 6.65±0.81a 3.16±0.31a t 20.199 23.943 31.714 36.781 P ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.4 疼痛程度兩組治療后3個(gè)月、6個(gè)月，VAS評分均低于治療前，且觀察組低于對照組(P＜0.05)，見圖1。

圖1 兩組VAS評分比較

2.5 miR-335、miR-130b、MDC兩組治療后3個(gè)月、6個(gè)月血清miR-335、MDC水平均低于治療前，且觀察組低于對照組(P＜0.05)；兩組血清miR-130b水平均高于治療前，且觀察組高于對照組(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組miR-335、miR-130b、MDC比較(±s)

表5 兩組miR-335、miR-130b、MDC比較(±s)

時(shí)間 組別 例數(shù) miR-335 miR-130b MDC(ng/L)治療前 觀察組 49 2.15±0.34 0.52±0.17 486.67±49.78 對照組 49 2.20±0.31 0.50±0.19 490.33±50.12 t 0.761 0.549 0.363 P 0.449 0.584 0.708治療后3個(gè)月 觀察組 49 0.87±0.21a 1.06±0.31a 352.14±16.24a 對照組 49 1.32±0.25a 0.61±0.27a 411.68±19.80a t 9.648 7.62 16.275 P ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001治療后6個(gè)月 觀察組 49 0.51±0.24a 1.19±0.28a 278.41±12.35a 對照組 49 1.40±0.27a 0.59±0.25a 418.69±15.69a t 17.246 11.189 49.178 P ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.6 不良反應(yīng)觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率較對照組低(P＜0.05)，見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討 論

DTC一般預(yù)后較好，5年生存率在98%左右，10年生存率為85%，若發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5年生存率將降至50%以下，尤其是RAIR-DTC，具有病情進(jìn)展快、死亡率高的特點(diǎn)，5年生存率更低，10年生存率不到10%[13-14]。如何積極有效治療RAIRDTC，延暖疾病進(jìn)展、減低資料痛苦和負(fù)擔(dān)，已成為臨床重點(diǎn)研究的課題。

新近研究指出，病灶內(nèi)植入125Ⅰ粒子屬于近距離放射療法，125Ⅰ粒子被均勻植入病灶后能持續(xù)性發(fā)射χ射線、γ射線，從而持續(xù)性對腫瘤細(xì)胞的增殖進(jìn)行抑制，達(dá)到消除、控制腫瘤的目的[15-16]。125I粒子植入適用性廣泛，幾乎不受病灶部位及大小的限制，已普遍用于治療臨床無法手術(shù)切除的各種器官惡性腫瘤[17-19]。陳磊等[20]研究指出，125Ⅰ粒子植入在各期肝癌治療中均具有良好療效。Hasimu等[21]將125Ⅰ粒子植入應(yīng)用于惡性膽道梗阻患者，也取得了良好治療效果，可延長患者生存率。但125Ⅰ粒子植入在RAIR-DTC治療方面的有效性及安全性尚缺乏臨床數(shù)據(jù)支持。本研究采用SPECT-CT導(dǎo)引125Ⅰ粒子植入治療RAIR-DTC患者，發(fā)現(xiàn)其緩解率、疾病控制率均明顯高于常規(guī)放化療，且患者血清腫瘤標(biāo)志物CEA、Ctn、Tg、TgAb水平均得到進(jìn)一步下調(diào)，提示SPECT-CT導(dǎo)引125Ⅰ粒子植入在RAIR-DTC治療中具有較高有效性。125Ⅰ粒子的精準(zhǔn)植入是保證其靶向性和適形度的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，質(zhì)量保證的重要條件為確定靶區(qū)與制定治療計(jì)劃[22]。常規(guī)CT掃描有助于克服125I粒子植入過程中面臨的重疊影像問題，但其存在掃描范圍局限性大，無法掌握掃描區(qū)域外粒子偏離情況，難以對粒子分布情況進(jìn)行準(zhǔn)確評估，且難以鑒別分布在靶器官內(nèi)與125Ⅰ粒子密度相近的物體，例如體內(nèi)結(jié)石、金屬內(nèi)置物等。本研究通過SPECT-CT導(dǎo)引進(jìn)行125Ⅰ粒子植入，與常規(guī)CT相比，SPECTCT可通過1次掃描獲得SPECT、CT圖像，首先通過全身掃描確定粒子所在部位，隨后通過局部SPECT-CT掃描明確粒子解剖部位，SPECT可顯像125Ⅰ粒子發(fā)射出的射線，能顯示出粒子具體分布位置，采用局部顯像有助于減少CT掃描的范圍，采用圖像融合得出125Ⅰ粒子在腫瘤內(nèi)的具體分布情況，且檢測過程中無需外加射線，可減少射線對患者的損傷[23]。

文獻(xiàn)報(bào)道指出，甲狀腺腫瘤血管生成良好，是腫瘤生長、浸潤、轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，VEGF表達(dá)增加驅(qū)動腫瘤血管形成，是增加腫瘤內(nèi)血流供應(yīng)、促進(jìn)癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的重要因子[24]。HIF-1α可刺激血管內(nèi)皮生長因子分泌、釋放，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及血管生成，且能增加微血管通透性，為腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、浸潤等[25]。Ang-2同樣具有促進(jìn)新生血管生成的作用，可刺激腫瘤組織浸潤性生長[26]。vWF是一種血管活性分子，可通過介導(dǎo)血管內(nèi)皮下膠原和血小板黏附作用促進(jìn)腫瘤血管生成，其水平升高是甲狀腺癌預(yù)后差的因素之一[27]。本研究發(fā)現(xiàn)，SPECT-CT導(dǎo)引125Ⅰ粒子植入治療能進(jìn)一步下調(diào)RAIR-DTC患者血清HIF-1α、Ang-2、VEGF、vWF水平，提示其能更有效抑制腫瘤內(nèi)血管生成，從而抑制腫瘤的惡性生物學(xué)行為，改善治療效果。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)SPECT-CT導(dǎo)引125Ⅰ粒子植入能進(jìn)一步改善患者血清miR-335、MDC、miR-130b水平，其中miR-335表達(dá)與DTC患者的復(fù)發(fā)密切相關(guān)，具有預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)的作用[28]。MDC是一種能夠誘導(dǎo)細(xì)胞定向運(yùn)動的低相對分子質(zhì)量蛋白質(zhì)，具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移的作用[29]。miR-130b在RAIR-DTC患者體內(nèi)表達(dá)明顯降低，可能是一種抑癌基因，與甲狀腺腫瘤發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)[30]。由此可見SPECT-CT導(dǎo)引125Ⅰ粒子植入治療可通過調(diào)節(jié)患者miR-335、MDC、miR-130b表達(dá)水平這一作用機(jī)制抑制腫瘤進(jìn)展。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，采用SPECT-CT導(dǎo)引125Ⅰ粒子植入治療RAIR-DTC的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于常規(guī)放化療，且能進(jìn)一步減輕患者疼痛程度，提示其安全性、可行性更高，更適用于RAIR-DTC的治療。 綜上可知，SPECT-CT導(dǎo)引125Ⅰ粒子植入在RAIR-DTC治療方面具有較高有效性及安全性，能有效下調(diào)患者血清腫瘤標(biāo)志物血清濃度，抑制腫瘤新生血管，有效控制疾病進(jìn)展，具有較高臨床應(yīng)用價(jià)值。但受樣本量較少的局限，本研究結(jié)果可能存在一定偏倚，今后仍需納入更多樣本，以進(jìn)一步提高研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。