李溪玥 徐 峰 梁少姍 梁丹丹 雷群娟 朱小東 李麗娟 劉 豐 曾彩虹

系膜區(qū)位于腎小球毛細(xì)血管袢之間,由系膜細(xì)胞和系膜基質(zhì)組成,是毛細(xì)血管袢的支撐結(jié)構(gòu)。系膜溶解是一類特殊病變類型,指系膜基質(zhì)和系膜細(xì)胞部分或完全溶解,光鏡下表現(xiàn)為腎小球系膜區(qū)密度減低、淡染[1]。系膜溶解按損傷機(jī)制分為三型:Ⅰ型原發(fā)于系膜損傷,表現(xiàn)為腎小球毛細(xì)血管袢擴(kuò)張或微囊樣改變,后期可類似增殖性腎小球腎炎;Ⅱ型繼發(fā)于內(nèi)皮細(xì)胞損傷,表現(xiàn)為內(nèi)皮下區(qū)域顯著增寬;Ⅲ型由相對(duì)輕微但持續(xù)或反復(fù)的系膜或內(nèi)皮損傷引起,表現(xiàn)為系膜層狀結(jié)節(jié)[2]。

導(dǎo)致系膜溶解的疾病眾多,如中毒性腎病、循環(huán)障礙、血栓性微血管病(TMA)、器官移植、放射損傷、糖尿病腎病等,損傷機(jī)制各有不同。目前系膜溶解病變的疾病譜分布及發(fā)生率情況并不清楚,不同病因?qū)е碌南的と芙獾呐R床病理特點(diǎn)有何不同也尚未可知。本研究擬對(duì)腎活檢中合并系膜溶解的病例進(jìn)行回顧分析,選取以系膜溶解為主要表現(xiàn)的腎小球疾病,比較其臨床病理特點(diǎn)及預(yù)后并探討可能機(jī)制。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象2005年1月至2020年12月在國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心經(jīng)自體腎活檢明確有系膜溶解病變的患者。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)光鏡下見(jiàn)系膜溶解;(2)光鏡觀察腎小球數(shù)≥8個(gè);(3)腎活檢時(shí)年齡≥14歲。糖尿病腎病患者的系膜溶解和結(jié)節(jié)常合并存在,狼瘡性腎炎的系膜溶解常伴彌漫增殖性病變,較難區(qū)分,故本研究排除糖尿病腎病和狼瘡性腎炎病例。選取其中系膜溶解發(fā)生率高的腎小球疾病進(jìn)一步比較其臨床病理特點(diǎn)及預(yù)后。本研究經(jīng)過(guò)東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(批準(zhǔn)文號(hào)2022NZKYKS-002-01)。

臨床指標(biāo)腎臟病病程:發(fā)現(xiàn)腎損傷至腎活檢的時(shí)間。高血壓:收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg或服用降壓藥。鏡下血尿:尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)>12個(gè)/μL。尿蛋白完全緩解(CR):24 h尿蛋白定量陰性。部分緩解(PR):24 h尿蛋白定量較基線值下降>50%且<3.5 g/d。隨訪終點(diǎn):估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)<15 mL/(min·1.73 m2)或進(jìn)入透析。隨訪時(shí)間截止至2021-12-30或發(fā)生終點(diǎn)事件。

病理指標(biāo)按系膜溶解累及腎小球血管袢面積的百分比，將系膜溶解嚴(yán)重程度分為局灶性(<50%)、彌漫性(≥50%)。急性期:毛細(xì)血管袢氣球樣變/瘤樣擴(kuò)張;慢性期:系膜基質(zhì)增多不伴毛細(xì)血管袢氣球樣變/瘤樣擴(kuò)張;急慢性合并期:系膜基質(zhì)增多伴毛細(xì)血管袢氣球樣變/瘤樣擴(kuò)張。腎小球內(nèi)皮下寬度:從內(nèi)皮細(xì)胞邊界到腎小球基膜中間致密層內(nèi)皮側(cè)的垂直距離(每例至少3張照片,每張照片測(cè)量10處取平均值)。足突廣泛融合:足突融合比例≥50%;腎小管間質(zhì)急性和慢性病變按累及皮質(zhì)間質(zhì)面積的百分比分為1分(10%～25%)、2分(26%～50%)、3分(>50%)[3]。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用《SPSS 25.0》軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用方差分析,事后兩兩比較采用LSD多種比較法;非正態(tài)分布的連續(xù)變量以中位數(shù)(四分位間距)表示,組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn),事后兩兩比較采用Bonferroni法;分類變量以百分率表示,組間比較采用Fisher精確檢驗(yàn),事后兩兩比較采用Bonferroni法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

不同腎臟疾病系膜溶解的發(fā)生情況共納入自體腎活檢50 488例,385例(0.76%)合并系膜溶解，局灶性336例(87.27%)、彌漫性49例(12.73%);急性期34例(8.83%),慢性期182例(47.27%),急慢性合并169例(43.90%)。

43 688例原發(fā)性腎小球疾病中合并系膜溶解的有259例(0.59%),其中以局灶為主的252例(97.30%),慢性期131例(50.6%)和急慢性合并期100例(38.6%),急性期28例(10.8%)膜增生性腎小球腎炎(MPGN)、IgM腎病、腎小球輕微病變和膜性腎病(MN)發(fā)生率較高(表1)。

表1 43 688例原發(fā)性腎小球疾病中系膜溶解疾病譜

6 800例繼發(fā)性腎小球疾病中合并系膜溶解的有126例(1.85%),彌漫42例(33.33%),慢性期51例(40.5%)，急慢性合并期69例(54.8%)急性期6例(4.8%),POEMS綜合癥、Castleman病、Evans綜合征、抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(aVEGF)藥物相關(guān)腎損害和造血干細(xì)胞移植(HSCT)相關(guān)腎損害發(fā)生率較高(表2)。

表2 繼發(fā)性腎小球疾病中系膜溶解疾病譜

臨床特點(diǎn)表2顯示POEMS、aVEGF和HSCT以系膜溶解為主要表現(xiàn)。三組的臨床特點(diǎn)見(jiàn)表3。aVEGF組腎活檢時(shí)年齡較大,HSCT組較小。aVEGF組和POEMS組水腫比例高于HSCT組,aVEGF組尿蛋白定量水平及低白蛋白血癥發(fā)生率高于其余兩組。aVEGF組和HSCT組更多的患者出現(xiàn)高膽固醇血癥和尿RBP升高。POEMS組血清VEGF水平顯著高于其余兩組。

表3 系膜溶解發(fā)生率高的三組疾病臨床特點(diǎn)比較

aVEGF組中3例使用貝伐珠單抗,3例使用酪氨酸激酶抑制劑(舒尼替尼1例,索拉非尼1例,安羅替尼1例),1例聯(lián)合貝伐珠單抗和安羅替尼;HSCT組15例為同種異基因,2例為自體,7例合并移植物抗宿主病(GVHD)。

病理特點(diǎn)aVEGF組主要表現(xiàn)為毛細(xì)血管袢氣球樣變、內(nèi)皮下滲出和玻璃樣病變,IgA、IgM腎小球沉積比例較高,可見(jiàn)腎小球內(nèi)皮下滲出和電子致密物分布(表4，圖1A～C)。POEMS組多為彌漫均勻性系膜溶解(圖1D～F),急性腎小管間質(zhì)損傷較重。HSCT組毛細(xì)血管袢氣球樣變和融合擴(kuò)張比例較高,平均腎小球內(nèi)皮下寬度最大(圖1G～I(xiàn))。HSCT組1例合并IgA腎病,1例合并MN(血清抗磷脂酶A2受體抗體陰性)。

表4 系膜溶解發(fā)生率高的三組疾病病理特點(diǎn)比較

圖1 三組系膜溶解患者腎活檢病理aVEGF:抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子;HSCT:造血干細(xì)胞移植;A～C aVEGF組:A、B可見(jiàn)節(jié)段系膜溶解,外周袢氣球樣變(*)和玻璃樣變(↑),C可見(jiàn)腎小球袢腔內(nèi)滲出樣變(↑);D～F POEMS組:D、E可見(jiàn)彌漫性系膜溶解,系膜區(qū)結(jié)構(gòu)疏松,部分區(qū)域見(jiàn)基質(zhì)增多,F可見(jiàn)系膜區(qū)結(jié)構(gòu)疏松,見(jiàn)紅細(xì)胞分布;G～I(xiàn) HSCT組:G、H可見(jiàn)腎小球毛細(xì)血管袢融合擴(kuò)張(▲),I可見(jiàn)內(nèi)皮下疏松、區(qū)域增寬(?)。(A、D、G:PAS,×400;B、E、H:PASM-Masson,×400;C、F、I:EM)

治療與預(yù)后aVEGF組6例停用aVEGF藥物,1例未停藥。3例給予激素聯(lián)合降壓保腎治療,4例僅降壓保腎治療。中位隨訪時(shí)間13.9月(4.3～32.7月),1例尿蛋白達(dá)CR,2例達(dá)PR;1例由于基線血清肌酐(SCr)高進(jìn)展至終末期腎病(ESRD),余無(wú)SCr倍增。

POEMS組14例患者均給予化療,中位隨訪時(shí)間37.8月(13.2～47.5月),12例中7例尿蛋白達(dá)CR,2例達(dá)PR; 9例患者SCr下降,5例SCr升高(無(wú)倍增),無(wú)患者進(jìn)入ESRD。

HSCT組13例患者給予激素和(或)免疫抑制劑治療,4例給予支持治療。中位隨訪時(shí)間20.2月(7.9～66.9月),14中3例達(dá)CR,2例達(dá)PR;9例SCr下降,8例SCr升高,其中1例SCr倍增;無(wú)患者進(jìn)入ESRD。

討 論

本文首次報(bào)道了我國(guó)自體腎活檢中系膜溶解發(fā)生情況,發(fā)現(xiàn)多種腎小球疾病可合并系膜溶解,但系膜溶解的發(fā)生率較低,且以局灶為主,多為慢性期改變。原發(fā)性腎小球疾病中增殖性病變?nèi)鏜PGN、毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎(EnPGN)和腎病綜合征表現(xiàn)的腎小球疾病如微小病變、IgM腎病、MN和局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)系膜溶解的發(fā)生率相對(duì)較高。有研究發(fā)現(xiàn)腎病綜合征患者足細(xì)胞裂孔隔膜選擇性降低,導(dǎo)致VEGF從足細(xì)胞向毛細(xì)血管腔的擴(kuò)散減少[4],可能與發(fā)生系膜溶解有關(guān)。

繼發(fā)性腎小球疾病系膜溶解發(fā)生率較原發(fā)性高,且彌漫病變較多,其中aVEGF、POEMS和HSCT以系膜溶解為主要表現(xiàn),與腫瘤或腫瘤治療有關(guān),但導(dǎo)致系膜溶解的原因和機(jī)制不盡相同,對(duì)這類疾病的比較有助于進(jìn)一步了解系膜溶解病變的意義。

aVEGF組中大量蛋白尿及低蛋白血癥比例較高。aVEGF藥物導(dǎo)致蛋白尿的機(jī)制可能與多種途徑有關(guān),aVEGF藥物抑制足細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的VEGF-VEGFR信號(hào)通路導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和足細(xì)胞受損,nephrin表達(dá)下調(diào)[5-6];此外也有人認(rèn)為高血壓加重了aVEGF患者的蛋白尿[7]。

POEMS組患者中大量蛋白尿患者比例不高,但高血壓和水腫發(fā)生率高,半數(shù)患者血SCr水平升高。Nakamoto等[8]總結(jié)了52例POEMS綜合征腎損害,以少量蛋白尿多見(jiàn),少數(shù)蛋白尿>1 g/d,半數(shù)患者存在氮質(zhì)血癥和SCr水平升高。POEMS組血清VEGF水平明顯升高,骨髓漿細(xì)胞是其主要來(lái)源。VEGF可增加微血管通透性,導(dǎo)致水腫。但高VEGF在腎小球損傷中的作用并不明確,Sun等[9]發(fā)現(xiàn)Castleman病相關(guān)和妊娠相關(guān)TMA的患者雖然VEGF高,但腎小球足細(xì)胞VEGF的表達(dá)明顯降低,究竟是通過(guò)抑制足細(xì)胞VEGF表達(dá)還是直接導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞損傷并不清楚。使用aVEGF藥物貝伐珠單抗降低血清VEGF水平后并不能有效緩解病情[10-11]。

HSCT組水腫發(fā)生率較低,4例GVHD患者合并中大量尿蛋白。文獻(xiàn)報(bào)道HSCT后TMA患者SCr水平升高,大量蛋白尿少見(jiàn)[12]。HSCT組系膜溶解的病因復(fù)雜多樣,如移植前預(yù)處理如全身照射、化療、鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑、病毒感染、GVHD等。TMA在HSCT患者中普遍存在[13], HSCT相關(guān)TMA可伴或不伴溶血性貧血、血小板低的臨床表現(xiàn)[13-14]。本研究HSCT組無(wú)典型的TMA臨床表現(xiàn),可能與就診的時(shí)期有關(guān),急性GVHD較少[15]。

本研究三組疾病均和內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān),但形態(tài)學(xué)各有特點(diǎn)。aVEGF組患者腎小球毛細(xì)血管袢氣球樣變和滲出、玻璃樣變明顯,節(jié)段硬化比例高。Pfister等[16]總結(jié)了15例患者的病理特點(diǎn),認(rèn)為毛細(xì)血管袢氣球樣變和玻璃樣變是aVEGF腎損害的典型特點(diǎn)。免疫組化染色提示此類玻璃樣變物質(zhì)并非微血栓成分[17]。多數(shù)患者腎小球系膜區(qū)和內(nèi)皮下見(jiàn)電子致密物沉積,部分和滲出樣病變有關(guān),但也有免疫復(fù)合物相關(guān)腎小球腎炎的報(bào)道[18]。HSCT組腎小球毛細(xì)血管袢融合擴(kuò)張更加顯著,同時(shí)平均內(nèi)皮下增寬寬度最大;與aVEGF組不同的是,毛細(xì)血管袢滲出和玻璃樣病變并不明顯。POEMS組患者系膜溶解范圍廣泛,且系膜修復(fù)更加常見(jiàn),有時(shí)呈MPGN樣病變。

三組患者腎臟預(yù)后總體較好,僅個(gè)別患者SCr倍增或進(jìn)入ESRD。既往研究表明aVEGF腎損害停藥或減藥后蛋白尿可得到有效緩解[19],一項(xiàng)對(duì)1 459例接受貝伐珠單抗治療后出現(xiàn)腎病綜合癥患者的薈萃分析顯示僅2例在停藥后仍有持續(xù)大量蛋白尿[20]。Izzedine等[21]對(duì)100例aVEGF藥物相關(guān)腎損害患者中位隨訪12月后發(fā)現(xiàn)無(wú)1例進(jìn)入透析階段,但也有個(gè)案報(bào)道1例患者停用貝伐珠單抗后隨訪5月未能擺脫透析[22]。 而Nakamoto等對(duì)POEMS綜合征患者中位隨訪51.2月后發(fā)現(xiàn)存活患者中有20%需要透析治療[8]。Ando等[23]回顧了158例接受HSCT治療后存活的患者,僅7例(4.4%)進(jìn)展為ESRD。

總之,發(fā)生系膜溶解的疾病譜較為廣泛,但總體發(fā)生率較低,多表現(xiàn)為局灶系膜溶解。以系膜溶解為腎損害表現(xiàn)的三組疾病臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性,組織形態(tài)學(xué)上也具有各自特征表現(xiàn),可以作為鑒別不同原因系膜溶解的參考。