楊葵華，何冀川，魏 娜

(綿陽師范學(xué)院化學(xué)與化學(xué)工程學(xué)院，四川綿陽 621000)

0 引言

氮雜環(huán)類化合物以獨特的生物活性、低毒性和高內(nèi)吸性聞名，是醫(yī)藥、農(nóng)藥和含能材料等許多領(lǐng)域中不容缺少的有機中間體和化工原料[1].獨特小分子藥物中約59%都含有氮雜環(huán)化合物，氮雜環(huán)化合物在多肽中的應(yīng)用也極為廣泛.目前，將一些構(gòu)型受限的氨基酸用到多肽的設(shè)計與合成中，已經(jīng)取得了較大成功[2-3].含氮化合物也較易作為結(jié)構(gòu)的修飾物，很方便地引入各種基團，使它具有不同的性能[4].

(1R，5S，6r)-6-甲?；?3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯是一種含氮雜環(huán)化合物，是用于合成多種生物活性藥物的醫(yī)藥中間體之一.目前關(guān)于本文所述中間體的合成和用途還缺少綜合性的報道，其在新藥開發(fā)中的相關(guān)應(yīng)用尚在研究和試驗期間.

1 實驗原理

合成路線一原理：醋酸銠催化N-Boc-3-吡咯啉與重氮乙酸乙酯發(fā)生環(huán)丙烷化反應(yīng)[5]合成氮雜雙環(huán)，經(jīng)硼氫化鋰還原為醇，再由DMP(Dess-Martin高碘烷)氧化成醛[6].

合成路線二原理：氯乙酸乙酯和富馬酸二乙酯加成反應(yīng)后[7]，在芐基三乙基氯化銨的催化下[8]拔掉氯乙酸乙酯中靠近氯原子的碳上的一個氫原子，形成碳負離子，再由富馬酸二乙酯進攻碳負離子制備1,2,3-三甲酸乙酯環(huán)丙烷.在堿性條件下酯基水解，然后用鹽酸酸化成三元酸，將三元酸與醋酸酐反應(yīng)，再與芐胺閉環(huán)后酯化，用紅鋁將酯選擇性還原為相應(yīng)醇[9]，用濕鈀碳加氫脫芐基[10]后與二碳酸二叔丁進行氨基保護反應(yīng)[11]，再用DMP氧化為目標醛.

2 實驗部分

2.1 儀器與試劑

所用儀器有：NMR Magnet System恒溫磁力攪拌器，暗箱式紫外分析儀，溫度控制儀，快速制備色譜儀，電子分析天平，薄層層析硅膠板，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，布魯克AVANCE NEO核磁共振(NMR)波譜儀.

所用試劑均為分析純：N-Boc-3-吡咯啉，硼氫化鋰，雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉70%甲苯溶液，四水合L(+)-酒石酸鉀鈉，芐基三乙基氯化銨，富馬酸，二乙酯，重氮乙酸乙酯，氯乙酸乙酯，戴斯馬丁試劑，二碳酸二叔丁酯，二聚醋酸銠，三乙胺芐胺，10%濕Pd/C，無水碳酸鉀，氫氧化鈉碳酸氫鈉，濃硫酸，乙酸酐，鹽酸，乙酸，丙酮，無水甲基叔丁基醚，無水二氧六環(huán)，無水三氯甲烷，無水四氫呋喃，無水二氯甲烷，無水石油醚，乙酸乙酯，無水甲苯，無水甲醇，無水乙醇，無水DMF.

2.2 合成線路一

2.2.1 (1R,5S,6R)-3-叔丁氧羰基-6-甲酸乙酯-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷的合成

稱量17.00 gN-Boc-3-吡咯啉和0.532 8 g醋酸銠于500 mL茄形瓶中，加入85.0 mL1,2-二氯乙烷溶解.稱量18.00 g重氮乙酸乙酯于燒杯中，加入85.0 mL1,2-二氯乙烷溶解，轉(zhuǎn)入250 mL恒壓滴液漏斗中，在80 ℃于氮氣保護下均勻滴加茄形瓶中，耗時約72 h.點硅膠板監(jiān)測[12]，展開劑為石油醚與乙酸乙酯，體積比為5∶1，碘熏產(chǎn)物均無紫外.硅膠板結(jié)果顯示N-Boc-3-吡咯啉完全反應(yīng)且有三個極性更大的產(chǎn)物生成，其中極性最小的產(chǎn)物有紫外.過濾除去醋酸銠，旋轉(zhuǎn)蒸干，得30.00 g粗產(chǎn)品(Rf=0.3).

圖1 (1R,5S,6R)-3-叔丁氧羰基-6-甲酸乙酯-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷1H核磁共振氫譜圖Fig.1 1H NMR spectrum of (1R, 5S, 6R) - 3-tert-butoxycarbonyl-6-carboxylic acid ethyl ester-3-azabicyclo [3.1.0] hexane

將上述30.00 g粗產(chǎn)品加適量乙酸乙酯溶解后，再加入約60 g硅膠裝柱待用.分別用100 mL乙酸乙酯、150 mL石油醚潤洗過柱機，將220 g標準硅膠柱用石油醚潤濕至體系無氣泡，上樣.乙酸乙酯從0%緩慢升至8%，全收集.將柱色譜中有紫外吸收的峰完全流出以后所收集的各試管溶液每隔五支點樣，碘熏，將碘熏能觀察到的點再點樣，與N-Boc-3-吡咯啉比對，選中目標點(Rf=0.3)，將目標點前后四管點樣碘熏觀察，收集有目標點的所有樣液，旋轉(zhuǎn)蒸干，得5.010 0 g無色透明油狀物.核磁共振氫譜[13]見圖1，1HNMR(400 MHz,CDCl3)∶δ4.12(q,J=7.2 Hz,2H),3.58-3.69(m,2H),3.40(m,2H),2.05(m,2H),1.46(t,J=3.2 Hz,1H),1.42(s,9H),1.25(t,J=7.2 Hz,3H).

2.2.2 (1R,5S,6R)-3-叔丁氧羰基-6-甲醇-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷的合成

稱量0.700 0 g 2.2.1第一步產(chǎn)物于50 mL茄形瓶中，加入15 mL無水THF溶解，將溫度降到0 ℃后緩慢滴加

0.196 0 gLiBH4.全部溶解后升溫至50 ℃，緩慢滴加2 mL無水甲醇，50 ℃條件下反應(yīng)0.5 h.點硅膠板監(jiān)測，展開劑為石油醚與乙酸乙酯，體積之比為3∶1，碘熏.硅膠板顯示原料少許沒反應(yīng)完，能觀察到一個比反應(yīng)物極性更大的主點(Rf=0.1).

將反應(yīng)液緩慢滴加進10.0 mLH2O中，再加入適量水至體系無氣泡產(chǎn)生，有白色固體產(chǎn)生，溶液變渾濁.將混合液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將有機相旋干，向殘留水相中滴加6 mL 的1 mol·L-1鹽酸溶液至白色固體全部溶解，加入80.0 mLH2O，用20 mL乙酸乙酯萃取四次.將有機相用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥靜置，將有機相用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干，得0.360 0 g粗產(chǎn)品.

圖2 (1R,5S,6R)-3-叔丁氧羰基-6-甲醇-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷1H核磁共振氫譜圖Fig.2 1H NMR spectrum of (1R, 5S, 6R) - 3-tert-butoxycarbonyl-6-methanol-3-azabicyclo [3.1.0] hexane

將4 g標準硅膠柱用石油醚潤濕至體系無氣泡，將0.360 0 g粗產(chǎn)品加適量乙酸乙酯溶解，加入約1 g硅膠粉拌樣裝柱，然后用乙酸乙酯濃度從0%緩慢升至30%，全收集.得到兩個產(chǎn)品，分開收集用旋轉(zhuǎn)蒸干，極性更大的產(chǎn)物LCMS顯示：在波長為220 nm，保留時間為0.686 min時產(chǎn)生峰，并且該峰的m/z值正好為目標產(chǎn)物脫掉叔丁基的數(shù)值，純度達到100%.即極性更大的為目標產(chǎn)物(Rf=0.1)，得0.240 3 g，理論產(chǎn)量584.75 mg，產(chǎn)率為41.10%.核磁共振氫譜見圖2，1HNMR(400 MHz,CDCl3)∶δ3.61-3.54(m,3H),3.52-3.50(m,1H),3.47-3.33(m,2H),1.47-1.41(m,11H),0.94(m,1H).

2.2.3 (1R,5S,6r)-6-甲酰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的合成

在20 ℃條件下，將0.240 3 g上步產(chǎn)品溶于裝有12.0 mLCH2Cl2的50 mL茄型瓶中，加入0.715 9 g戴斯馬丁試劑，恒溫反應(yīng)2 h.點硅膠板監(jiān)測，硅膠板顯示原料反應(yīng)完全，能觀察到一個比反應(yīng)物極性更小的主點(Rf=0.5).

圖3 (1R,5S,6r)-6-甲酰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯1H核磁共振氫譜圖Fig.3 1H NMR spectrum of (1R, 5S, 6R)-6-formyl-3-azabicyclo[3.1.0] hexane-3-carboxylic acid tert butyl ester

將反應(yīng)液過濾，乙酸乙酯沖洗，濾液旋轉(zhuǎn)蒸干得0.220 0 g粗產(chǎn)品，將粗產(chǎn)品用1,2-二氯乙烷溶解，硅膠粉拌樣上樣.乙酸乙酯濃度從0%緩慢升至30%，全收集.將目標點收集旋轉(zhuǎn)蒸干，得0.111 0 g無色油狀產(chǎn)品，靜置一夜后變?yōu)榘咨腆w，理論產(chǎn)量286.67 mg，產(chǎn)率為38.70%.LCMS顯示：在波長為220 nm，保留時間為0.715 min時產(chǎn)生峰，峰值為目標產(chǎn)物脫掉叔丁基的值，純度為100%.核磁共振氫譜見圖3，1HNMR(400 MHz,CDCl3)∶δ9.43(d,J=4 Hz,1H),3.72(d,J=11 Hz,1H),3.64(d,J=11 Hz,1H),3.47-3.45(m,2H),2.23-2.18(m,2H),1.82(q,J=4 Hz,1H),1.44(s,9H).

2.3 合成線路二

2.3.1 1,2,3-三甲酸乙酯環(huán)丙烷的合成

稱量88.30 g無水碳酸鉀，0.661 5 g芐基三乙基氯化銨，量取250 mL無水DMF于1 L三口燒瓶中，加熱至40 ℃.稱量50.00 g富馬酸二乙酯，48.04 g氯乙酸乙酯，50 mL無水DMF做溶劑裝于250 mL恒壓滴液漏斗，逐滴加入約8 h，在40 ℃條件下反應(yīng)15 h，體系由無色變?yōu)闇\黃再變?yōu)樯铧S.

將反應(yīng)液倒入2.5 L燒杯中，加入約1 L水攪拌，每次用500 mL無水甲基叔丁基醚萃取三次.將有機相用水洗兩次，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥，靜置旋轉(zhuǎn)蒸干，得74.90 g黃色油狀物粗產(chǎn)品.將74.90 g粗產(chǎn)品減壓蒸餾純化，收集120～130 ℃蒸餾出來的組分，得57.97 g無色油狀液體，產(chǎn)率為77.29%.產(chǎn)物核磁共振氫譜見圖4，1HNMR(400 MHz,CDCl3)∶δ4.23-4.11(m,6H),2.76(t,J=5.4 Hz,1H),2.54(d,J=5.4 Hz,2H),1.29(dt,J=14.3,7.5 Hz,9H).

圖4 1,2,3-三甲酸乙酯環(huán)丙烷1H核磁共振氫譜圖Fig.4 1H NMR spectrum of 1,2,3-ethyl tricarboxylate cyclopropane

2.3.2 1,2,3-三甲酸環(huán)丙烷的合成

將30.0 mL無水乙醇和61.7 mL10 mol·L-1的NaOH溶液于100 mL茄型瓶中混合，加熱至50 ℃，將57.97 g產(chǎn)物逐漸滴加入，保持溫度低于回流溫度.滴加完成后升溫至90 ℃，回流2 h后體系成漿狀，再用12 moL·L-1的鹽酸將溶液pH調(diào)至1，冷卻至室溫旋轉(zhuǎn)蒸干，得80.00 g粗產(chǎn)品.將80.00 g粗產(chǎn)品加480.0 mL丙酮溶解，升溫至60 ℃回流打漿2 h，趁熱過濾，旋轉(zhuǎn)蒸干得10.90 g產(chǎn)品，理論產(chǎn)量39.07 g，產(chǎn)率為27.90%.核磁共振氫譜：1HNMR(400 MHz,DMSO)∶δ12.77(s,3H),2.41-2.29(m,3H).

2.3.3 (1R,5S,6S)-2,4-二氧代-6-甲酸-3-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷的合成

將第二步的10.90 g三元酸產(chǎn)品加入23.7 mL醋酸和8 mL醋酸酐溶解，升溫至120 ℃，回流攪拌2 h.旋轉(zhuǎn)蒸干醋酸和醋酸酐，加少量甲苯將體系旋至無水狀態(tài)，再加少量甲苯在0 ℃下打漿30 min，過濾，用甲苯洗滌濾餅.濾餅旋轉(zhuǎn)蒸干得8.84 g產(chǎn)品，產(chǎn)率90.39%.核磁共振氫譜見圖5，1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)∶δ13.4(s,1H),3.24(d,J=3.2 Hz,2H),3.07(d,J=3.2 Hz,1H).

圖5 (1R,5S,6S)-2,4-二氧代-6-甲酸-3-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷1H核磁共振氫譜圖Fig.5 1H NMR spectrum of (1R, 5S, 6S) - 2,4-dioxo-6-carboxylic acid-3-oxabicyclo [3.1.0] hexane

2.3.4 (1R,5S,6R)-3-芐基-6-甲酸-2,4-二氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷的合成

將8.84 g第三步產(chǎn)品溶于48.0 mL丙酮中，加入8 mL三乙胺和7 mL芐胺，室溫反應(yīng)3 h后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)干，再加入2.79 g醋酸鈉和25.5 mL醋酸酐，120 ℃條件下回流1 h，冷至室溫后旋轉(zhuǎn)蒸干，加入適量水將反應(yīng)體系淬滅，用1 moL·L-1鹽酸將體系pH調(diào)至2，有棕褐色固體析出，將固體旋干，得6.90 g粗產(chǎn)品.磁共振氫譜見圖6，1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)∶δ13.17(s,1H),7.07-7.42(m,5H),4.38(s,2H),2.95(s,2H),2.64(s,1H).

圖6 (1R,5S,6R)-3-芐基-6-甲酸-2,4-二氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷1H核磁共振氫譜圖Fig.6 1H NMR spectrum of (1R, 5S, 6R)-3-benzyl-6-carboxylic acid-2,4-dioxo-3-azabicyclo [3.1.0] hexane

2.3.5 (1R,5S,6R)-3-芐基-6-甲酸乙酯-2,4-二氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷的合成

將6.90 g第四步粗產(chǎn)品與68.0 mL乙醇混合，升溫至60 ℃后滴加600 μL濃硫酸，并于60 ℃反應(yīng)6 h.將反應(yīng)液降至0 ℃有棕褐色固體析出，過濾，得7.00 g粗產(chǎn)品.LCMS顯示：在波長為220 nm，保留時間為0.774 min時出現(xiàn)主峰，峰值為目標產(chǎn)物與乙醇的總和峰值，純度為79.72%.還有4.64%為原料未反應(yīng)完全，以及少許其他雜質(zhì).

將80 g標準硅膠柱用石油醚潤濕至體系無氣泡，將7.00 g粗產(chǎn)品乙酸乙酯溶解，加入約20 g硅膠裝柱，然后將乙酸乙酯濃度從0%緩慢升至30%沖洗，全收集.目標點用旋轉(zhuǎn)蒸干,得5.00 g白色產(chǎn)品，產(chǎn)率為65.02%.核磁共振氫譜：1HNMR(400 MHz,CDCl3)∶δ 7.40-7.23(m,5H),4.51(s,2H),4.18(q,J=7.1 Hz,2H),2.87(d,J=2.7 Hz,2H),2.28(t,J=2.7 Hz,1H),1.27(t,J=7.1 Hz,3H).

2.3.6 (1R,5S,6R)-3-芐基-6-甲醇-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷的合成

將5.00 g產(chǎn)物溶于35.0 mL無水DMF中，加入30.5 mL雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉70%甲苯溶液，20 ℃條件下反應(yīng)16 h.點硅膠板監(jiān)測，用石油醚:乙酸乙酯體積比為5∶1展開，茚三酮烘烤.硅膠板顯示原料反應(yīng)完全，能觀察到兩個比反應(yīng)物極性更大的主點(Rf=0.4).

向反應(yīng)液中緩慢滴加過量30%酒石酸鉀鈉，74.4 mL酒石酸鉀鈉溶液，將混合物攪拌30 min，靜置分離兩相.用20 mL乙酸乙酯將水相萃取三次.將有機相用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥靜置，旋轉(zhuǎn)蒸干，得3.87 g棕色油狀粗產(chǎn)品.核磁共振氫譜見圖7，1HNMR(400 MHz,CDCl3)∶δ 7.50-7.09(m,5H),3.52(s,2H),3.38(d,J=7.3 Hz,2H),2.96(d,J=8.8 Hz,2H),2.54(s,1H),2.35(d,J=8.6 Hz,2H),1.60-1.50(m,1H),1.22(s,2H).LCMS顯示：在波長為220 nm的整個分離時間內(nèi)，不斷出峰，且峰值所對應(yīng)產(chǎn)物無法判斷，只有在保留時間為0.660 min時出現(xiàn)明顯的目標產(chǎn)物與水的總和值的峰，純度為4.32%.

圖7 (1R,5S,6R)-3-芐基-6-甲醇-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷1H核磁共振氫譜圖Fig.7 1H NMR spectrum of (1R, 5S, 6R)-3-benzyl-6-methanol-3-azabicyclo [3.1.0] hexan

2.3.7 (1R,5S,6R)-6-甲醇-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷的合成

將3.87 g第六步產(chǎn)物溶于80.0 mL無水甲醇中，在氮氣保護下加入0.387 0 g10%濕鈀碳，向體系通入氫氣置換氮氣，使整個體系于氫氣狀態(tài)下反應(yīng)16 h.點硅膠板監(jiān)測，展開劑為石油醚∶乙酸乙酯，體積比為4∶1，茚三酮烘烤.硅膠板顯示原料反應(yīng)完全，有新點產(chǎn)生.

反應(yīng)液用硅藻土過濾掉鈀碳，將濾液旋轉(zhuǎn)蒸干，得1.610 0 g白色固體，理論產(chǎn)量3.03 g，產(chǎn)率為53.13%.核磁共振氫譜：1HNMR(400 MHz,CDCl3)∶δ 3.52-3.50(d,J=7 Hz,2H),2.99(d,J=11 Hz,2H),2.91-2.86(bd,J=12 Hz,2H),1.35(m,2H),0.89(m,1H)，有少量雜質(zhì).

2.3.8 (1R,5S,6R)-3-叔丁氧羰基-6-甲醇-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷的合成

將1.610 0 g第七步產(chǎn)物溶于15 mL無水二氧六環(huán)和15 mL飽和碳酸氫鈉溶液中，加入7 mL二碳酸二叔丁酯溶液，20 ℃條件下反應(yīng)16 h.將反應(yīng)液點硅膠板監(jiān)測，展開劑為石油醚為乙酸乙酯，體積比為1∶1，茚三酮烘烤.硅膠板顯示有一個新主點產(chǎn)生(Rf=0.3).

向反應(yīng)液中加150 mL水，用40 mL乙酸乙酯萃取四次.將有機相用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸干得6.50 g粗產(chǎn)品.將40 g標準硅膠柱用石油醚潤濕至體系無氣泡，將6.50 g粗產(chǎn)品加適量1,2-二氯乙烷溶解加入約2 g硅膠裝柱上樣，然后用乙酸乙酯濃度從0%緩慢升至50%沖洗，全收集.將主點旋轉(zhuǎn)蒸干，得2.070 0 g產(chǎn)品，產(chǎn)率為68.32%.核磁共振氫譜見圖8，1HNMR(400 MHz,CDCl3)∶δ 3.61-3.54(m,3H),3.52-3.50(m,1H),3.47-3.33(m,2H),1.47-1.41(m,11H),0.94(m,1H).LCMS顯示：在波長為220 nm，保留時間為0.675 min和0.808 min時產(chǎn)生主峰，并且峰值正好為目標產(chǎn)物脫掉叔丁基的值，純度達到97.20%.

圖8 (1R,5S,6R)-3-叔丁氧羰基-6-甲醇-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷1H核磁共振氫譜圖Fig.8 1H NMR spectrum of (1R, 5S, 6R)-3-tert-butoxycarbonyl-6-methanol-3-azabicyclo [3.1.0] hexane

2.3.9 (1R,5S,6r)-6-甲酰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的合成

將2.070 0 g第八步產(chǎn)品溶于90.0 mL二氯甲烷于250 mL三口燒瓶中，在20 ℃加入6.17 g戴斯馬丁試劑，反應(yīng)2 h.點硅膠板監(jiān)測，展開劑為石油醚與乙酸乙酯，體積比為3∶1，碘熏.硅膠板顯示反應(yīng)完全，能觀察到一個比反應(yīng)物極性更小的主點產(chǎn)生(Rf=0.5).

將12 g標準硅膠柱用石油醚潤濕至體系無氣泡，將乙酸乙酯沖洗過的濾液旋轉(zhuǎn)蒸干得粗產(chǎn)品，將粗產(chǎn)品用1,2-二氯乙烷溶解硅膠粉拌樣上樣，然后用乙酸乙酯濃度從0%緩慢升至30%沖洗全收集，用50 mL茄形瓶在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上旋干，得1.360 0 g無色油狀產(chǎn)品，產(chǎn)率為52.71%.核磁共振氫譜見圖9，1HNMR(400 MHz,CDCl3)∶δ 9.43(d,J=4 Hz, 1H),3.72(d,J=11 Hz,1H),3.64(d,J=11 Hz,1H),3.47-3.45(m,2H),2.23-2.18(m,2H),1.82(q,J=4 Hz,1H),1.44(s,9H).

圖9 (1R,5S,6r)-6-甲?；?3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯1H核磁共振氫譜圖Fig.9 1H NMR spectrum of (1R, 5S, 6R)-6-formyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid tert butyl ester

3 結(jié)果與討論

合成結(jié)果對比見表1.路線一步驟簡單但存在較多不足，重氮乙酸乙酯是一種不穩(wěn)定的物質(zhì)，加熱易引起分解和爆炸，制約了工業(yè)化生產(chǎn)；其次還原過程中用了較危險且具有腐蝕性，遇水反應(yīng)迅速易制爆的硼氫化鋰試劑；最后合成過程中使用了較昂貴的醋酸銠試劑，一克即需五百余元，并且反應(yīng)時間久，產(chǎn)率低，大大增加生產(chǎn)成本.路線二雖然步驟較多，反應(yīng)較繁瑣，合成時間也比較長，但富馬酸二乙酯和氯乙酸乙酯價格便宜，而且總收率較高.

綜上，通過比較原料成本，危險性，步驟，總耗時與總收率可得：路線一不適合用于工業(yè)生產(chǎn)，路線二是更加經(jīng)濟可行的路線，符合大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)要求.