宋 琪，劉麗麗，張清山，賀文茜△

(青島大學(xué)附屬青島市中心醫(yī)院 a.腫瘤內(nèi)一科；b.病理科，山東 青島266042)

患者，女，41歲，因“左上腹痛伴腹脹、惡心、嘔吐1月”于2019年12月23日就診。2019年12月當(dāng)?shù)蒯t(yī)院腹部CT示胃竇壁增厚伴胃腔狹窄，肝內(nèi)多發(fā)占位，腹網(wǎng)膜增厚，大量腹盆腔積液，雙側(cè)附件區(qū)片團(tuán)狀增大。行腹腔置管引流，腹水蠟塊病理找到惡性腫瘤細(xì)胞，予順鉑腹腔灌注治療，效果欠佳?；颊吒姑浖又兀荒苓M(jìn)食。2020年1月于我科就診，行肝穿刺活檢病理示不除外血管源性腫瘤，行脂質(zhì)體紫杉醇+表柔比星+特瑞普利單抗方案，并恩度腹腔灌注，1周期后腹脹癥狀好轉(zhuǎn)，2周期后療效評(píng)價(jià)疾病穩(wěn)定，共完成6周期。2020年6月1日復(fù)查CT示胃竇占位、肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移(肝臟多發(fā)稍低密度結(jié)節(jié)，最大者截面約53 mm×46 mm，邊緣模糊，肝內(nèi)膽管未見(jiàn)明顯擴(kuò)張，胃竇壁不規(guī)則增厚，見(jiàn)圖1a)、盆腔囊實(shí)性占位均較前增大(盆腔示囊實(shí)性團(tuán)塊，邊界不清，與子宮、直腸分界不清，見(jiàn)圖1b)。病情進(jìn)展，予行肝轉(zhuǎn)移灶二次穿刺活檢，病理示(肝臟穿刺活檢)小細(xì)胞惡性腫瘤，結(jié)合免疫組化及EWSR1(22q12)基因重排檢測(cè)(FISH )結(jié)果符合骨外尤文肉瘤/原始神經(jīng)外胚層腫瘤。免疫組化結(jié)果：CAM5.2(個(gè)別+)、Syn(部分+)、CD56(-)、Ki67(陽(yáng)性率約60%)、CK(-)、S-100(-)、CD117(+)、Desmin(-)、Vimentin(部分+)、CD99(+)、Fli-1(+)、EMA(-)、CD34(脈管+)。(FISH)EWSR1(22q12)基因重排檢測(cè)陽(yáng)性。診斷為骨外尤文肉瘤IV期。2020年6月予依托泊苷+異環(huán)磷酰胺+特瑞普利單抗+貝伐珠單抗治療2周期，序貫腹腔病灶姑息調(diào)強(qiáng)放療18次，DT 36GY。2周期后腹腔積液增多，再次引流腹腔積液并貝伐珠單抗灌注治療。后因病情加重，不能耐受抗腫瘤治療，予最佳支持治療，于2020年10月臨床死亡，總生存期11個(gè)月。

圖1 患者腹部CT平掃圖像 a：肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移灶；b：盆腔囊實(shí)性占位

討論骨外尤文肉瘤是一種起源于軟組織的小細(xì)胞高度惡性腫瘤，由Tefft等于1969年首次報(bào)道[1]。骨外尤文肉瘤發(fā)生率極低，約為0.6/10萬(wàn)，是尤文氏肉瘤的一種特殊少見(jiàn)病例，1995年至今國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)共報(bào)道骨外尤文肉瘤病例41例，除2010年中山大學(xué)腫瘤防治中心報(bào)道18例為國(guó)內(nèi)最大病例數(shù)以外[2]，其他文獻(xiàn)多為個(gè)案。

根據(jù)2020年第5版WHO骨和軟組織腫瘤分類，骨尤文肉瘤、原始神經(jīng)外胚層腫瘤、骨外尤文肉瘤、Askin瘤(胸壁)統(tǒng)稱為尤文氏肉瘤家族，其中骨外尤文肉瘤罕見(jiàn)，發(fā)生率低于所有肉瘤的1%[3]，僅占尤文氏肉瘤家族的15%～20%[4]，發(fā)病年齡呈雙峰分布[5]。

骨外尤文肉瘤的診斷依賴于病理學(xué)，明確診斷需要結(jié)合形態(tài)學(xué)特征、免疫組織化學(xué)表型及FISH、二代測(cè)序等分子檢測(cè)結(jié)果，二代測(cè)序的推廣應(yīng)用為骨外尤文肉瘤提供更為精準(zhǔn)的診斷[1,6]：①骨外尤文肉瘤病理形態(tài)表現(xiàn)為小圓細(xì)胞肉瘤，但骨外尤文肉瘤光鏡下大多數(shù)菊形團(tuán)壞死結(jié)構(gòu)，僅少部分病例可見(jiàn)[7]。②隨著分子檢測(cè)技術(shù)的應(yīng)用，熒光原位雜交(FISH)、二代測(cè)序等分子檢測(cè)方法?？奢o助診斷，骨外尤文肉瘤分子遺傳學(xué)顯示以22q12染色體上EWS基因(EWSR1)與ETS基因家族的幾種基因(FLI1、ERG、ETV1、ETV4、FEV)融合為特征。EWSR1與11號(hào)染色體上的FLI1融合，以及相應(yīng)的t(11；22)(q24；q12)染色體易位導(dǎo)致的EWSR1-FLI1融合基因轉(zhuǎn)錄，最為常見(jiàn)占85%～90%，并將其作為診斷尤文氏肉瘤的特異性指標(biāo)[8, 9]。可與尤文樣肉瘤(如BCOR易位肉瘤、CIC易位肉瘤)、促纖維增生性小圓細(xì)胞腫瘤等鑒別診斷。③免疫組化可見(jiàn)CD99、Vimentin、Fli-1、NKX2.2陽(yáng)性，可表達(dá)CD56、Syn、NSE，部分病例表達(dá)S-100，灶性表達(dá)CK、EMA、Desmin。其中CD99在骨外尤文肉瘤中強(qiáng)敏感性表達(dá)，幾乎為100%，可做為陰性排除[10]，與惡性淋巴瘤、小細(xì)胞癌以及其他鏡下表現(xiàn)為小圓細(xì)胞腫瘤相鑒別。存在基因融合的尤文肉瘤中可見(jiàn)Fli-1細(xì)胞核免疫陽(yáng)性；NKX2.2在90～95%的ES細(xì)胞核表達(dá)，特異性89%[11]。

目前骨外尤文肉瘤治療提倡結(jié)合手術(shù)和放化療的綜合治療，可有效提高患者5年生存率[12]。但骨外尤文肉瘤不良預(yù)后與許多因素有關(guān)，確診時(shí)就已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，預(yù)后極差，建議持續(xù)化療、姑息手術(shù)或姑息放療[13]。

骨外尤文肉瘤對(duì)化療敏感，聯(lián)合化療方案包括異環(huán)磷酰胺和/或環(huán)磷酰胺、依托泊苷、阿霉素、長(zhǎng)春新堿等，目前多柔比星和異環(huán)磷酰胺是應(yīng)用最廣的兩種化療藥物。但因惡性程度高，目前治療手段效果有限，近年免疫檢查點(diǎn)抑制劑、靶向藥物的應(yīng)用也在積極探索中，并顯示出臨床療效。前期SARC028研究[14]結(jié)果顯示，帕博利珠單抗在晚期軟組織肉瘤中有較好療效[15]。近期我國(guó)張星等[16]開展的一項(xiàng)探究PD-1單抗特瑞普利單抗聯(lián)合組蛋白去乙?；敢种苿┲委熾y治及晚期肉瘤的單臂、開放II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，初步取得了較好的客觀緩解率和生存率，部分患者緩解時(shí)間較長(zhǎng)，為晚期肉瘤患者提供了新的治療思路。特瑞普利單抗用于治療晚期肉瘤也已獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)授予的孤兒藥資格認(rèn)定。多種靶向藥物在肉瘤治療領(lǐng)域也取得突破，包括神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)酪氨酸受體激酶抑制劑、抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑、Zeste同源增強(qiáng)子2抑制劑、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體抑制劑等[17]。

本例患者病期晚，發(fā)病即合并多發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，病情進(jìn)展快，一般狀況差，外院化療藥物灌注治療效果欠佳，亟需控制病情，緩解癥狀，一線應(yīng)用含阿霉素類雙藥方案化療，并聯(lián)合特瑞普利單抗、恩度治療，患者癥狀明顯緩解，體力狀況評(píng)分改善，無(wú)進(jìn)展生存期5個(gè)月，且安全性良好。二線治療含異環(huán)磷酰胺雙藥方案，結(jié)合EICESS-92研究[18]結(jié)果，加入依托泊苷的含異環(huán)磷酰胺方案，患者在接受額外的依托泊苷治療后能夠取得更好的生存率，選擇加入依托泊苷，并繼續(xù)聯(lián)合免疫、靶向治療。

通過(guò)本病例的治療，我們體會(huì)到骨外尤文肉瘤是一種罕見(jiàn)病，惡性程度高，早期診斷存在困難，應(yīng)盡可能通過(guò)手術(shù)或穿刺等方式獲取病理組織，并結(jié)合形態(tài)學(xué)特征、免疫組織化學(xué)表型及FISH、二代測(cè)序等分子檢測(cè)結(jié)果明確診斷，手術(shù)聯(lián)合放化療仍是目前骨外尤文肉瘤的主要治療手段，而晚期轉(zhuǎn)移患者獲益有限，通過(guò)聯(lián)合ICIs、分子靶向藥物等治療有望進(jìn)一步提高療效、延長(zhǎng)患者生存，但仍需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)進(jìn)行分析和研究。